CN1101674C - 冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂的制备及这种新类胡萝卜素制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂，用下列方法制备：a)用或不用乳化剂和/或食用油、在挥发性可与水混溶的有机溶剂中、在提高的温度下制备类胡萝卜素的分子级分散溶液，在其中加入保护性胶体的水溶液，由此，亲水溶剂成分被转移进入含水相中，类胡萝卜素的疏水相作为毫微级分散相生成，b)在40℃-90℃加热生成的水溶胶和c)从被加热的水溶胶中除去溶剂和水并将其转化成水可分散性的干粉末。

Description

冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂 的制备及这种新类胡萝卜素制剂的应用
本发明涉及用于制备冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂的方法，包括：
a)用或不用乳化剂和/或食用油、在挥发性的可与水混溶的有机溶剂中、在提高的温度下制备类胡萝卜素的分子级分散溶液，在其中加入保护性胶体的水溶液，由此，亲水溶剂成分被转移进入含水相中，类胡萝卜素的疏水相作为毫微级分散相生成，
b)在40℃-90℃加热生成的水溶胶和
c)从被加热的水溶胶中除去溶剂和水并将其转化成水可分散性的干燥粉末。
本发明还涉及含有类胡萝卜素的和可用这种方法获得的并且根据制备方案的不同具有不同的颜色效果的新的冷水可分散的干燥粉末。
类胡萝卜素形成一族从黄到红色调的有色色素，其在自然界广泛分布并使许多食物具有有色的特征。可提及的这类物质的主要代表物质为β-胡萝卜素、β-阿朴(apo)-8’-胡萝卜醛、班蝥黄质(canthaxanthin)和柠黄质(citranaxanthin)。这些可工业合成的物质，代表了重要的成色物质，例如作为人造色素的代用品用于人或动物食品工业及药品工业，例如因为它们的维生素A原活性，它们也是有益的。另外，不断有证据表明例如β-胡萝卜素是有效的癌症预防剂。
所有的类胡萝卜素都是水不溶性的，同时类似地发现在脂肪和油中的溶解性同样也很低。这种有限的溶解性及对氧化的极为敏感性妨碍了在人或动物食物的着色中直接应用合成得到比较粗粒的产品，因为对该类物质的粗粒结晶形式的吸收很差，因此只能提供很差的着色结果。这些不利于类胡萝卜素实际应用的因素在水介质中特别突出，因为它们根本不溶于水。
已描述了多种用于提高得色量和提高吸收率或生物利用率的方法，所有这些方法都以将这些活性物质的晶体尺寸减小到小于10μm的颗粒尺寸范围为目标。
为此目的，许多方法——特别是在Chimia 21，(1967)329，WO 91/06292和WO 94/19411描述的方法——使用胶体磨将β-胡萝卜素研磨成2-10μm尺寸的颗粒。
也有一些联合的乳化/喷雾干燥方法，例如在DE-A-1211911或EP-A-0410236中描述的。
根据EP-B-0065193，在50℃-200℃，通过在大气压或超大气压下，在少于10秒钟内，将类胡萝卜素溶于挥发性的、与水可混溶的有机溶剂制备细颗粒粉末形态的类胡萝卜素产品。在0℃-50℃通过立即与一种保护胶体的水溶液迅速混合，将类胡萝卜素从生成的分子级分散溶液沉淀出来。这样生成橙-黄色调的胶体分散的β-胡萝卜素水溶胶。随后将这种分散液喷雾干燥生成高流动性的干粉末，其在水中形成透明的黄-橙分散液。
如图1A所示，上述的方法生成毫微级颗粒活性物质分散液，其特征用其吸收光谱描绘是很明显的，其产生黄-橙胡萝卜色调，并且全反式异构体含量一般为76％。
对最终产品最大的要求是类胡萝卜素在水介质中的使用。这些活性物质以尽可能细的颗粒给药对于所要求的着色和吸收性能是绝对必要的。具有良好的生物利用率和着色性能的巨大差异的类胡萝卜素是很有意义的。
本发明的目的是提供一种用于制备细分散粉末形式的类胡萝卜素的方法。另外还提供粉末形式的类胡萝卜素制剂，可控制特别的着色效果并可达到高的生物利用率。
我们已发现该目的可通过制备冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂的方法达到，该方法包括：
a)用或不用乳化剂和/或食用油、在挥发性可与水混溶的有机溶剂中、在提高的温度下制备类胡萝卜素的分子级分散溶液，在其中加入保护性胶体的水溶液，由此，亲水溶剂成分被转移进入含水相中，类胡萝卜素的疏水相作为毫微级分散相生成，
b)在40℃-90℃加热生成的水溶胶和
c)从被加热的水溶胶中除去溶剂和水并将其转化成水可分散性的干粉末。
可用这种方法得到的含类胡萝卜素的冷水可分散性干粉末对人和/或动物食物的着色和作为药用制剂形式特别有用。
图1A、B、C分别是根据现有技术和本发明方法的不同方案制成的分散液的吸收光谱；
图2A和2B分别是晶体β-胡萝卜素和根据本发明方法制备的干粉末的X射线衍射图；
图3是本发明方法的流程图；
在根据本发明的方法中，原则上步骤a)可首先按EP-A-0065193所述进行，用或不用乳化剂和/或食用油、在提高的温度下、在大气压或超大气压下、在挥发性可与水混溶的有机溶剂中溶解类胡萝卜素，例如在约50℃-240℃、特别是100℃-200℃、优选140℃-180℃。
由于暴露在高温下可降低所需的高全反式异构体含量，类胡萝卜素的溶解要特别快地进行，例如在数秒钟内，如0.1-10秒，特别优选少于1秒。超大气压可有益于分子级分散溶液的迅速制备，例如在20-80巴，优选在30-60巴。
随后，立即将任选冷却的保护胶体水溶液加入到生成的分子级分散溶液中，用这种方法混合物自身的温度被调到约35℃-80℃。在此期间，亲水溶剂成分被转递到含水相中，类胡萝卜素的疏水相作为毫微级分散相生成。
现已惊奇地发现，如图1B所示，从40℃到90℃、优选50℃到70℃加热类胡萝卜素水溶胶可将吸收移向短波长，从而使得到的色调与起始分散液的颜色相比显得尤其更黄。期间顺式异构化作用继续进行，从而，例如在于60℃加热18小时后，全反式构形的含量降到60％。因此，要限制加热步骤的时间使至少存在50％的全反式构形。加热时间通常为约5-24小时，优选12-18小时。
根据本发明还已发现，如图1C所示，通过在上述加热之前将活性物质的分散液冷却到约0-30℃、优选10℃-20℃、特别是到15℃，可显著提高反式异构化作用的程度。该冷却使用热交换器进行是有益的。冷却持续的时间由其负载量和流速决定。原则上，冷却约1分钟至约5分钟就足够了，特别是对于连续操作。当该分散液随后被加热到例如约60℃时，出乎意料地发现了反向异构化作用，这种反向异构化作用甚至超过了异构化作用的最初程度，达到81％全反异构物。顺式异构物的含量于是只有19％。这与吸收光谱向长波区的明显的移动相关联。于是能得到与起始分散液的颜色相比显得尤其更橙的色调。
因为在类胡萝卜素干粉中的全反式异构体含量越高，生物利用率也越高[Jensen等人，Nutr.Rep.Int.35，(1987)413；Gaziano等人，Am.J.Clin.Nutr.，61，(1995)1242]，因此这种活性物质制剂的得色量也越高。
根据本发明的两种变化的方法使沉淀的活性物质颗粒产生不同的形态学性质。例如，在40℃-90℃、特别是在50℃-70℃加热后沉淀的活性物质颗粒基本上是球状的，一般直径为200nm。
在这种变化的方法中，水溶胶在加热前被冷却到0℃-30℃至少1分钟，球状颗粒转化成伸长的长球状颗粒(“咖啡豆结构”)，并且在这种情况下，一般长度为200-300nm，厚度为100-150nm。
根据本发明变化的方法制备的干粉末惊奇地在X-射线衍射图中表现出如图2B所示的的现象。以20％浓度的β-胡萝卜素配方为例，很明显活性物质颗粒基本上是X-射线无定形的，即晶体成分只有约10％。观察到的X-射线反射图进一步显示了一种与晶体β-胡萝卜素的晶体结构不同的结构，其X-射线衍射图示于图2A中。根据本发明制备的活性物质颗粒的X-射线光谱的分析表明这种光谱肯定是由单位晶胞有2个以上分子的结构产生的。相反，β-胡萝卜素已知的晶体结构单位晶胞有2个分子。
同样，在干粉末中活性物质的无定形程度越高，提供的生物吸收率和得色量也越高。
可用于本发明的类胡萝卜素是可用作成色剂的这类混合物的已知的、可得到的、天然或合成的代表物，例如β-胡萝卜素、番茄红素、胭脂树橙、玉米黄质、隐黄质、柠黄质、叶黄素、斑蝥黄质、虾青素、β-阿朴-4’-胡萝卜醛、β-阿朴-8’-胡萝卜醛、β-阿朴-12’-胡萝卜醛、β-阿朴-8’-胡萝卜酸和这族化合物的含羟基和羧基的代表物的酯，例如低级烷基酯，特别是甲酯和乙酯。
特别优选使用的是易于工业获得的代表物，诸如β-胡萝卜素、斑蝥黄质、虾青素、β-阿朴-8’-胡萝卜醛和β-阿朴-8’-胡萝卜酸酯。
特别适于进行根据本发明的方法的是只含有碳、氢和氧的、可与水混溶的、热稳定的、挥发性溶剂，诸如醇类、醚类、酯类、酮类和缩醛类。乙醇、正丙醇、异丙醇、1，2-丁二醇-1-甲基醚、1，2-丙二醇-1-正丙基醚或丙酮是优选使用的。使用那些至少与水混溶10％、沸点低于200℃和/或具有少于10个碳原子的溶剂一般是适合的。
使用的保护胶体的例子是明胶、鱼胶、淀粉、糊精、植物蛋白、果胶、阿拉伯树胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐或它们的混合物。但是，也可使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和藻酸盐。进一步的具体内容参考R.A.Morton，Fat Soluble Vitamins，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，Vol.9，Pergamon Press 1970，128-131页。为增加最终产品的机械稳定性，适于在胶体中加入增塑剂，诸如糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨醇、甘露醇或甘油。
选择的保护胶体和增塑剂对类胡萝卜素溶液的比例一般使最终产品含有0.5-20％wt、优选10％wt的类胡萝卜素、10-50％wt保护胶体、20-70％wt增塑剂，所有百分比基于粉末的干重，含或不含少量的稳定剂。
为提高活性物质抗氧化性降解的稳定性，加入稳定剂是有益的，诸如α-生育酚、叔丁基羟基甲苯、叔丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸或乙氧基喹(Ethoxyquine)。它们可加入到含水相或溶剂相中，但优选用或不用附加的乳化剂地与着色剂一起溶于溶剂相中。可使用的乳化剂的例子是棕榈酸抗坏血酯(ascorbyl palmitate)、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸脱水山梨醇酯、脂肪酸丙二醇酯或卵磷脂，浓度为类胡萝卜素的0-200％wt，优选10-150％wt，特别优选20-80％wt。
在一些情况下在溶剂相中另外溶解生理学可接受的油也是有益的，诸如芝麻油、玉米油、棉子油、豆油或花生油，以及中等链长的植物脂肪酸的酯，浓度为类胡萝卜素的0-500％wt，优选10-300％wt，特别优选20-100％wt，然后油与活性物质和所述添加剂一起在同水相混合时立即以极细的颗粒形式沉淀下来。
根据使用的保护胶体的性质和用量，得到深色粘稠的液体，在是可凝胶体的情况下，形成胶状的固体。可用常规方法根据沸点除去溶剂(步骤c)，例如用在大气压下或低于大气压下的蒸馏，或用一种与水不混溶的溶剂萃取。在这种情况下，已证明了使用共沸物不经除水直接用作溶剂是可能的和适合的，共沸物是通过使用异丙醇得到的。但是，溶剂的除去和水的除去最好通过喷雾干燥或喷雾造粒同时进行。
产物是干粉末，由于使用了水溶性胶体，这种干粉末可再溶于水形成颗粒尺寸小于1μm的活性物质的均匀分散体。用这种方法获得的活性物质水溶胶证明在光化学稳定性实验中特别稳定，尽管颗粒很细。
根据本发明的制剂由于其良好的冷水可分散性，特别适于作为食品、尤其是软饮料的着色剂。也可将它们加到其它食物中，例如烘烤混合物或布丁粉。这种干粉末还适合制备用于添加到带有维生素的人或动物的食物的产品，或用于制备药用产品。
根据本发明的方法可具体地用例如下面图3示意的设备进行：
该设备分为I至V部分。部分II是高温区段，而设备其它部分的温度低于90℃。
将加或不加0.1-40％wt的稳定剂的在所选溶剂中的类胡萝卜素悬浮液加入容器(1)，该悬浮液的浓度为2-40％(基于混合物)。容器(2)装有不含类胡萝卜素的溶剂。活性物质悬浮液和溶剂用泵(3)和(4)分别泵入混合器(7)，通过选择泵的特定供给速度可预先设定混合的比例，选择的比例使在混合容器中取决于溶剂和停留时间的生成的类胡萝卜素浓度最高为溶液重量的10％。混合器(7)的容积应使在选定的泵(3)和(4)的供给速度下在(7)中的停留时间少于1秒。
在进入混合器之前，用热交换器(6)将溶剂升高到要求的温度，同时通过用绝热的供料管(5)供料将活性物质悬浮液保持在80℃以下，在(7)中的湍流混合使活性物质在50-240℃、优选100-200℃、特别优选140-180℃温度范围内溶解，在短暂的、优选少于1秒的停留时间后，生成的溶液经进料管(8)进入第二混合器(11)，在该混合器中，与经泵(9)和进料管(10)加入的水或保护胶体水溶液混合，活性物质以胶体分散的形式沉淀。然后经管(12)并经过减压阀(13)排出的活性物质细的颗粒分散液进入储存容器(14)。为得到活性物质的最大浓度，分散液可经抽吸管线(15)循环。
将活性物质分散液在35-80℃、优选40-60℃、经泵(17)、管(16)和热交换器(18)从储存容器(14)送到容器(19)中。根据所要求的产品的质量，将活性物质分散液在热交换器(18)中或者保持在35-80℃、优选40-60℃，或者降低到0-30℃、优选约15℃至少1分钟，优选5分钟。
将分散液从容器(19)经供料管(20)并经泵(21)通过热交换器(22)送到容器(23)中。在热交换器(22)中加热，优选为50℃-70℃、特别优选约60℃。5-24小时、优选12-18小时的加热时间可通过抽吸管线(24)循环该分散液达到。
粉末形式的产品可用常规方法从分散液获得，例如在DE-A-2534091中公开的用喷雾干燥或喷雾冷却或用将颗粒包衣的方法，分离并在流化床中干燥。
用于根据本发明方法的工艺过程在下列实施例中具体说明。
实施例1：
β-胡萝卜素(合成的粗结晶产品)63g和植物油25g在25℃被悬浮在11gdl-α-生育酚和21g棕榈酸抗坏血酯在250g异丙醇中的溶液中，并且在175℃、在混合容器(7)中(图3)与560g异丙醇/水(88/12)混合，停留时间为0.4秒。生成的分子级分散溶液随后立即经供料管(8)供入混合器(11)，在该容器中，通过与5600g明胶水溶液混合，β-胡萝卜素在45℃以胶体分散形式沉淀，该明胶水溶液除170g明胶外还含有285g糖。用压力控制阀(13)调节压力，使整个过程在30巴进行，以防止在分散期间溶剂蒸发。
在收集器(14)中获得的胶体分散的β-胡萝卜素分散液不预先冷却，在热交换器(22)中加热到60℃并保持此温度18小时，生成有黄色色调的胶体分散的β-胡萝卜素分散液。
喷雾干燥该分散液生成一种自由流动的干粉末，可在水中形成清澈的黄色分散液。
实施例2：
如实施例1所述以胶体分散形式沉淀β-胡萝卜素。在收集器(14)获得的β-胡萝卜素分散液在热交换器(18)中被冷却到15℃(图3)，在15℃热稳定5分钟。该分散液然后在热交换器(22)中保持在60℃18小时，生成有橙色色调的胶体分散的β-胡萝卜素分散液。
喷雾干燥该分散液生成自由流动的干粉末，可在水中形成清澈的橙色分散液。

Claims (9)

1.用于制备冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂的方法，其包括：
a)用或不用乳化剂和/或食用油、在挥发性可与水混溶的有机溶剂中、在50℃-240℃的温度下制备类胡萝卜素的分子级分散溶液，在其中加入保护性胶体的水溶液，混合物的温度调节到约35℃-80℃，由此，亲水溶剂成分被转移进入含水相中，类胡萝卜素的疏水相作为毫微级分散相生成，
b)在40℃-90℃加热生成的水溶胶和
c)从被加热的水溶胶中除去溶剂和水并将其转化成水可分散性的干粉末。
2.按权利要求1所述的方法，其中在100℃-200℃制备类胡萝卜素的分子分散溶液，随后立即加入保护胶体的水溶液。
3.按权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)的加热之前，水溶胶冷却到0℃-30℃。
4.按权利要求1或2所述的方法，其中在步骤a)制备含有一种或多种类胡萝卜素和乳化剂的分子分散溶液，乳化剂的量为类胡萝卜素重量的0-200％。
5.按权利要求1或2所述的方法，其中在步骤a)制备含有一种或多种类胡萝卜素和食用油的分子级分散溶液，食用油的量为类胡萝卜素重量的0-500％。
6.一种冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂，可以用权利要求1至5中任一项的方法获得。
7.按权利要求6所述的一种冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂，其中它的X-射线无定形含量为70-100％，并且其中所余晶体成分有与纯类胡萝卜素的晶体结构不同的改型的晶体。
8.按权利要求6所述的一种冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂，其有至少50％的全反异构体成分。
9.按权利要求6-8中任一项所述冷水可分散性粉末形态的类胡萝卜素制剂作为用于药物或人或动物食物的添加剂的应用。
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