CN110151774A - 一种雪菊中黄酮化合物及其药物组合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用 - Google Patents

一种雪菊中黄酮化合物及其药物组合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雪菊中黄酮化合物及其药物组合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。本发明提供了一种黄酮化合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。该黄酮类化合物能够明显改善胰腺腺泡细胞坏死，并保护两种急性胰腺炎的局部及系统症状。本发明将填补雪菊及其中分离得到的黄酮化合物在胰腺炎保护方面的药用价值，并为临床提供新的诊疗方式和应用前景，为临床上筛选和/或制备治疗急性胰腺炎的药物提供了一种新的选择。

Description

一种雪菊中黄酮化合物及其药物组合物在制备治疗急性胰腺 炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种雪菊中黄酮化合物及其药物组合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。
背景技术
急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症之一，其病因及发病机制复杂，死亡率居高不下，达30％～60％，且易发生各种严重合并症。目前，急性胰腺炎被定义为一种以急性炎症和胰腺实质坏死为特征的炎症性疾病，按照其严重程度分为轻度急性胰腺炎、中度重症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎。急性胰腺炎的致病因素复杂，包括常见的胆道疾病，过量酒精摄取、高血脂、药物及手术创伤引起。急性胰腺炎的发病机制至今尚未阐明，早期的胰酶自身消化学说、腺泡细胞凋亡、氧化应激、炎症、钙超载及菌群学说等都从不同角度阐明了由不同因素导致急性胰腺炎发生、发展的关键机制。
目前关于急性胰腺炎的西医疗法主要包括肠道歇息、静脉输液、电解质和代谢异常的纠正，严重者给予早期肠内营养治疗及密切监测维持足够的器官灌注。一般根据病情会使用一些辅助治疗的药物包括蛋白酶抑制剂、H2受体拮抗剂等抑制胰液分泌，但不能从根本上改善患者的病情，因此针对胰腺炎目前尚缺乏有效的治疗药物。
天然药物一直以来都是药物研发的宝库。雪菊，学名为两色金鸡菊，主要分布于中国的新疆高海拔地区。当地居民一直将其泡茶使用，可缓解多种疾病症状。在中国和葡萄牙，传统医学主要将其用于治疗胰腺功能紊乱相关的疾病如糖尿病。根据近年来的研究报道，雪菊中最主要的一类化合物为黄酮类化合物，其次为聚乙烯炔类化合物。黄酮类化合物具有明显的抗氧化作用，并在胰岛素抵抗、肝脏损伤和高脂血症等方面具有良好的保护效果。但是国内外并没有对雪菊提取物或其中分离的黄酮类化合物治疗胰腺炎作用的相关报道。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种雪菊中黄酮化合物及其药物组合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。
本发明提供了一种黄酮化合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。
进一步地，前述黄酮化合物是从雪菊中提取得到的黄酮化合物。
进一步地，前述黄酮化合物的结构式如式Ⅰ所示：
进一步地，前述黄酮化合物是通过以下方法提取得到的：
(1)将雪菊加入乙醇中，回流提取得提取液，浓缩得浸膏；
(2)将步骤(1)所得浸膏利用聚酰胺色谱柱进行柱层析，依次以水、35％乙醇为流动相进行洗脱，收集流动相为35％乙醇的洗脱液，浓缩得组分XP2；
(3)取组分XP2，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇为流动相，收集tR为3～12min的部分，得洗脱液，浓缩得组分XP2-3；
(4)取组分XP2-3，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇：水＝1：1为洗脱剂，收集tR为4min的部分，得含有组分b洗脱液；
(5)取含有组分b的洗脱液，经制备液相色谱，以10％乙腈为流动相，得到tR为20min 洗脱液，浓缩得黄酮化合物。
进一步地，步骤(1)中，所述乙醇的体积分数为95％；所述雪菊与乙醇的质量体积比为 1：5g/mL；所述回流提取的温度为80℃；所述回流提取的次数为3次，每次3h；
进一步地，步骤(2)中，所述柱层析前样品的拌样是将浸膏与聚酰胺按照1：1的质量比进行拌样；所述洗脱液为4～5个保留体积。
本发明提供了一种用于治疗急性胰腺炎的药物组合物，它是以黄酮化合物为活性成分，加上药学/保健品上可接受的辅料制备而成制剂。
进一步地，所述黄酮化合物是从雪菊中提取得到的黄酮化合物。
进一步地，所述黄酮化合物的结构式如式Ⅰ所示：
进一步地，所述制剂为口服制剂或注射剂；优选地，所述口服制剂为口服液、冲剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、丹剂或汤剂。
进一步地，所述黄酮化合物的提取方法包括以下步骤：
(1)将雪菊加入乙醇中，回流提取得提取液，浓缩得浸膏；
(2)将步骤(1)所得浸膏利用聚酰胺色谱柱进行柱层析，依次以水、35％乙醇为流动相进行洗脱，收集流动相为35％乙醇的洗脱液，浓缩得组分XP2；
(3)取组分XP2，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇为流动相，收集tR为3～12min的部分，得洗脱液，浓缩得组分XP2-3；
(4)取组分XP2-3，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇：水＝1：1为洗脱剂，收集tR为4min的部分，得含有组分b洗脱液；
(5)取含有组分b的洗脱液，经制备液相色谱，以10％乙腈为流动相，得到tR为20min 洗脱液，浓缩得黄酮化合物；
优选地，
步骤(1)中，所述乙醇的体积分数为95％；所述雪菊与乙醇的质量体积比为1：5g/mL；所述回流提取的温度为80℃；所述回流提取的次数为3次，每次3h；
步骤(2)中，所述柱层析前样品的拌样是将浸膏与聚酰胺按照1：1的质量比进行拌样；所述洗脱液为4～5个保留体积。
本发明提供了一种黄酮化合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。该黄酮类化合物能够明显改善胰腺腺泡细胞坏死，并保护两种急性胰腺炎的局部及系统症状。本发明将填补雪菊及其中分离得到的黄酮化合物在胰腺炎保护方面的药用价值，并为临床提供新的诊疗方式和应用前景，为临床上筛选和/或制备治疗急性胰腺炎的药物提供了一种新的选择。
本发明所述乙醇百分数都是指乙醇在水中的体积分数，例如，“35％乙醇”是指体积分数为35％的乙醇；同样的，“65％乙醇”是指体积分数为65％的乙醇，不再一一列举。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是本发明雪菊中黄酮化合物1的分离流程图。
图2是化合物1的1H NMR图。
图3是化合物1的13C NMR图。
图4是化合物1的HRESIMS图。
图5是本发明中黄酮体外能够减少硫磺胆酸钠(NaT)引起的胰腺腺泡细胞的坏死(Necrosis)。
图6是本发明中黄酮能够减少雨蛙素(Cer)诱导急性胰腺炎的局部和系统症状。
图7是本发明中黄酮能够减少硫磺胆酸钠诱导急性胰腺炎的局部和系统症状。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
雪菊：采自新疆地区，经成都中医药大学王光志鉴定；
聚酰胺色谱柱：30-60目，江苏长丰化工有限公司；
Sephadex LH-20柱色谱：GE公司，规格Sephadex LH-20；
制备液相色谱：岛津LC-6AD配有SPD-20A检测器；
ODS-A反相色谱柱(250mm，20mm，5μm，YMC公司)，检测波长210nm和254nm。
实施例1雪菊中黄酮化合物的制备及鉴定
1、称量干燥雪菊5kg，加入25L的95％乙醇，80℃下，回流提取3次，每次3h，提取液减压浓缩，得到580g浸膏。
2、将步骤1所得的580g浸膏与580g聚酰胺进行拌样，经聚酰胺色谱柱进行柱层析，依次以水、35％乙醇和65％乙醇为流动相进行洗脱，如表1所示，取35％乙醇洗脱所得到的洗脱液XP2，浓缩，得到35％乙醇提取部分(60.5g,XP2)。
表1聚酰胺色谱柱的洗脱条件(洗脱液为4-5个保留体积)
洗脱剂 洗脱体积 洗脱液
水 20L XP1
35％乙醇 20L XP2
65％乙醇 20L XP3
3、取步骤2得到的35％乙醇提取部分(60.5g,XP2)，经过Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇为流动相洗脱，得到4个部分(XP2-1～XP2-4)。利用HPLC-UV，收集tR为3～12min 主要含有黄酮化合物的洗脱液，浓缩得组分XP2-3。
4、取步骤3所得组分XP2-3，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇：水＝1：1进行洗脱，得到6个部分(a-f)。收集tR主要为4±0.5min的组分b。
5、组分b再经制备液相色谱，以10％乙腈为流动相进行分离，收集tR主要为20±2min 洗脱液，浓缩得到化合物1。(分离流程图见附图1)
对得到的化合物进行表征，得到其1H NMR(图1)、13C NMR(图2)和HRESIMS(图 3)的数据，即：
1H NMR(600MHz，DMSO)：6.90(1H，d，J＝1.8Hz),6.77(1H，dd,J＝8.0,1.8 Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.17(1H，d，J＝1.8Hz),6.14(1H，d，J＝1.8Hz)， 5.41(1H，m)，4.58(1H，m)，3.67(1H，m)。
13C NMR(150MHz，DMSO)：60.6，69.5，71.8，73.1，76.4，77.1，83.4，95.5， 96.8，99.7，102.1，115.2，115.5，119.6，127.9，145.1，145.9，162.5，162.8，165.5， 198.7。
HRESI(-)：465.1039)。
结合1H NMR和13C NMR及文献比对，确定化合物1为：(2R,3R)-二氢槲皮素7-O-β-D-吡喃葡萄糖，结构式为：
实施例2黄酮化合物体外对硫磺胆酸钠诱导的胰腺腺泡细胞坏死的保护作用
雄性Balb/c(20-25g)小鼠脱臼处死后，取胰腺组织，用HEPES溶液清洗两遍，用注射器将胶原酶沿胰导管注入胰腺组织中。将胰腺组织放入共1mL的胶原酶中，37℃水浴放置18-20min，将胰腺吸出后放入4mL HEPES溶液中，吹打，吸出过滤后，再依次吹打，用100μM过滤器进行过滤，700rpm离心2min，将上层液体完全倒干净，加入4-6ml HEPES 溶液进行重悬，混匀后即得实验细胞。将细胞平均分为空白组、模型组和不同剂量给药组，每组1mL。
药物直接用生理盐水配置，临用前用新鲜配置的HEPES稀释为待用溶液，测试药物终浓度分别为0.25mM、0.5mM和1mM。用5mM硫磺胆酸钠和药物于常温处理40min后，700rpm离心2min，重悬于0.5mL HEPES溶液，加入终浓度为0.25μM PI和50μg/mL Hoechest33342，于荧光显微镜下拍照。将染上Hoechest和PI的细胞分别计数，实验结果记为PI数量/Hoechest数量(100％)，以此表示坏死比率。具体见图5，图5即为本发明中黄酮体外能够减少硫磺胆酸钠(NaT)引起的胰腺腺泡细胞的坏死(Necrosis)。(A)化合物1在0.25、0.5和1mM浓度下对胰腺腺泡细胞坏死的保护作用；(B)空白组、模型组和治疗组细胞染色Hoechst33342(蓝色)/PI(红色)的代表性图片。
见附图5-A显示黄酮化合物1对腺泡细胞坏死的保护作用，图中显示空白组的PI摄取率大约为20％，而模型组明显升高，使用不同浓度的化合物1进行干预后PI摄取率降至50％以下，且与模型组存在显著性差异，其中0.5mM浓度效果最好；附图5-B为显微镜下代表性的图片，图中显示经NaT处理后的模型组细胞坏死(红色染色)明显增多，而经化合物1 处理后坏死有明显减少。
实施例3黄酮化合物对雨蛙素诱导的急性胰腺炎小鼠模型局部及系统症状的改善。
1)模型的建立
雄性Blab/C小鼠随机分组，实验开始前禁食12h。腹腔注射50μg/kg雨蛙素，连续注射7次，每次间隔1h。
2)动物分组及处理
30只雄性Blab/C小鼠随机分为五组(N＝6)：正常对照组、急性胰腺炎组、化合物1低中高三个剂量组(12.5、25和50mg/kg)。
正常对照组：腹腔注射与雨蛙素溶液相同剂量的生理盐水，连续注射7次，每次间隔1h。第一次注射雨蛙素记为0h，0、4和8h注射与受试药物相同量的溶剂。
急性胰腺炎组：腹腔注射雨蛙素，连续注射7次，每次间隔1h。第一次注射雨蛙素记为 0h，0、4和8h注射与受试药物相同量的溶剂。
药物组：腹腔注射雨蛙素，连续注射9次，每次间隔1h。
3)样本采集及测定
于造模12h后：
(1)取血，于3500rpm离心15min，取上清，冻存于-80℃冰箱，用于测定胰淀粉酶、胰脂肪酶和IL-6；
(2)将胰腺组织分为两部分，将头部放入包埋盒内，动态浸泡于PBS配置的10％中性福尔马林溶液中，包埋后作HE染色和相关研究；将另一部分胰腺组织取出后用生理盐水进行漂洗，滤纸吸干后冻存于-80℃冰箱中，分为两部分，分别测量胰蛋白酶活性和髓过氧化物酶活性；
(3)将肺组织分为两部分，一部分放入包埋盒内，置入用PBS配置的10％中性福尔马林溶液中，包埋后作HE染色；将另一部分肺组织取出后用生理盐水进行漂洗，滤纸吸干后冻存于-80℃冰箱中，用于测量髓过氧化物酶活性。
图6是本发明中黄酮能够减少雨蛙素(Cer)诱导急性胰腺炎的局部和系统症状。图中： (A)黄酮减少胰腺组织病理损伤：(i)空白组、模型组和黄酮(12.5、25和50mg/kg)治疗组代表性的H&E染色图片(ii,iii,iv和v)病理总评分、水肿、炎症和坏死的评分；(B)血浆淀粉酶(amylase)水平；(C)血浆脂肪酶(lipase)水平；(D)胰蛋白酶(Trypsin) 水平；(E)胰腺(pancreas)髓过氧化物(MPO)水平；(F)肺(Lung)髓过氧化物水平；(G)IL-6水平。
见附图6-A显示病理图片及病理评分。从图6-A中可以看出，小鼠经雨蛙素造模后胰腺出现了严重的水肿、炎性浸润和坏死，而不同浓度的化合物1能不同程度减轻各项病理评分；从图6-B和6-C中看出造成胰腺炎模型的小鼠胰淀粉酶和脂肪酶明显升高，而低浓度和中浓度的化合物1能够明显降低这两项指标；胰蛋白酶活性在正常胰腺组织中是受到抑制的，胰蛋白酶原转变成胰蛋白后会对腺泡细胞造成损伤，因此从图6-D中可以看出，化合物1在三种不同浓度下都能抑制胰蛋白酶活性；MPO与组织中的中性粒细胞含量相关，从图6-E和F 看出低剂量化合物1能够显著抑制MPO的含量；IL-6是与炎症相关的因子，从图6-G中可以看出化合物1的中低剂量能显著减少全身IL-6。因此，化合物1对雨蛙素诱导的急性胰腺炎模型的系统和局部症状均有改善。
实施例4黄酮化合物对硫磺胆酸钠诱导的急性胰腺炎大鼠模型局部及系统症状的改善
1)模型的建立
SD雄性实验前禁食12h，不禁水，在无菌环境下进行手术。3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，于剑突下两手指宽度处剖腹，看到肝脏后开始往下切口，将生理盐水浸湿的棉签伸入腹腔，于肝脏背部寻找十二指肠，将其翻出后，置于无菌纱布上，寻找胰胆管和十二指肠乳头，以对准乳头方向用1mL注射器针头在十二指肠上穿一个孔，将24G留置针软管沿着乳头插入胰胆管中，用动脉血管夹将肝脏下方总胆管闭合，以0.1mL/100g剂量和0.1mL/1min 速度注射牛黄胆酸钠，注射完毕后继续闭合胆总管，3min后慢慢将软管取出，将血管动脉夹取下，还纳十二指肠，双层缝合腹腔。
2)分组及给药
30只雄性SD大鼠随机分为三组(N＝6)：正常对照组、重症急性胰腺炎组和给药组(8.7 mg/kg对应小鼠的12.5mg/kg)。
正常对照组：操作同SAP组，胰胆管内注射0.1mL/100g生理盐水，造模结束的时间记为0h，0min、4h和8h注射与受试药物相同量的溶剂；
重症急性胰腺炎组：按照前述方法制备，0min、4h和8h注射与受试药物相同量的溶剂；
药物组：模型按照前述方法制备，药物直接溶解于生理盐水，0min、4h和8h腹腔注射8.7mg/kg受试药物。
3)样本采集及测定
于手术24h后收样：
(1)腹腔注射3％戊巴比妥钠溶液将大鼠麻醉，打开胸腔，5mL注射器心脏取血，血液于3500rpm离心15min，取上清，用于测定胰淀粉酶、胰脂肪酶和IL-6水平；
(2)将胰腺组织分为两部分(注意：取样时一定要选胰腺头部)，一部分放入包埋盒内，置入用PBS配置的10％中性福尔马林溶液中，包埋后作HE染色和相关研究；将另一部分胰腺组织取出后用生理盐水进行漂洗，滤纸吸干后冻存于-80℃冰箱中，分为两部分，分别用于测量胰蛋白酶活性、髓过氧化物酶活性；
(3)将肺组织分为两部分，一部分放入包埋盒内，置入用PBS配置的10％中性福尔马林溶液中，包埋后作HE染色；将另一部分肺组织取出后用生理盐水进行漂洗，滤纸吸干后冻存于-80℃冰箱中，用于测量髓过氧化物酶活性。
图7是本发明中黄酮能够减少硫磺胆酸钠诱导急性胰腺炎的局部和系统症状。图中：(A) 黄酮减少胰腺组织病理损伤：(i)空白组、模型组和黄酮(8.7mg/kg)治疗组代表性的H&E 染色图片；(ii,iii,iv和v)病理总评分、水肿、炎症和坏死的评分；(B)血浆淀粉酶(amylase) 水平；(C)血浆脂肪酶(lipase)水平；(D)胰腺(pancreas)髓过氧化物(MPO)水平； (E)肺(Lung)髓过氧化物水平；(F)IL-6水平。
从图7-A中可以看出，大鼠经硫磺胆酸钠造模后胰腺出现了严重的水肿、炎性浸润和坏死，而化合物1能减轻各项病理评分；从图7-B和7-C中看出造成胰腺炎模型的大鼠胰淀粉酶和脂肪酶明显升高，而化合物1能够明显降低这两项指标；从图7-D和E看出化合物1能够显著抑制胰腺和肺组织MPO的含量；从图7-F可以看出化合物1能够降低全身系统IL-6。因此，化合物1对硫磺胆酸钠造模后的大鼠急性胰腺炎局部和系统症状都有明显改善。
通过体内外实验发现，本发明中提供的黄酮类化合物能够明显改善胰腺腺泡细胞坏死，并保护雨蛙素或硫磺胆酸钠诱导的急性胰腺炎的局部及系统症状。本发明将填补雪菊及其中分离得到的黄酮化合物在胰腺炎保护方面的药用价值，并为临床提供新的诊疗方式和应用前景，为临床上筛选和/或制备治疗急性胰腺炎的药物提供了一种新的选择。

Claims (10)

1.一种黄酮化合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述黄酮化合物是从雪菊中提取得到的黄酮化合物。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述黄酮化合物的结构式如式Ⅰ所示：
4.根据权利要求1～3任意一项所述的应用，其特征在于：所述黄酮化合物是通过以下方法提取得到的：
(1)将雪菊加入乙醇中，回流提取得提取液，浓缩得浸膏；
(2)将步骤(1)所得浸膏利用聚酰胺色谱柱进行柱层析，依次以水、35％乙醇为流动相进行洗脱，收集流动相为35％乙醇的洗脱液，浓缩得组分XP2；
(3)取组分XP2，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇为流动相，收集tR为3～12min的部分，得洗脱液，浓缩得组分XP2-3；
(4)取组分XP2-3，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇：水＝1：1为洗脱剂，收集tR为4min的部分，得含有组分b洗脱液；
(5)取含有组分b的洗脱液，经制备液相色谱，以10％乙腈为流动相，得到tR为20min洗脱液，浓缩得黄酮化合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：步骤(1)中，所述乙醇的体积分数为95％；所述雪菊与乙醇的质量体积比为1：5g/mL；所述回流提取的温度为80℃；所述回流提取的次数为3次，每次3h；步骤(2)中，所述柱层析前样品的拌样是将浸膏与聚酰胺按照1：1的质量比进行拌样；所述洗脱液为4～5个保留体积。
6.一种用于治疗急性胰腺炎的药物组合物，其特征在于：它是以黄酮化合物为活性成分，加上药学/保健品上可接受的辅料制备而成制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述黄酮化合物是从雪菊中提取得到的黄酮化合物。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述黄酮化合物的结构式如式Ⅰ所示：
9.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂或注射剂；优选地，所述口服制剂为口服液、冲剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、丹剂或汤剂。
10.根据权利要求6～9任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述黄酮化合物的提取方法包括以下步骤：
(1)将雪菊加入乙醇中，回流提取得提取液，浓缩得浸膏；
(2)将步骤(1)所得浸膏利用聚酰胺色谱柱进行柱层析，依次以水、35％乙醇为流动相进行洗脱，收集流动相为35％乙醇的洗脱液，浓缩得组分XP2；
(3)取组分XP2，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇为流动相，收集tR为3～12min的部分，得洗脱液，浓缩得组分XP2-3；
(4)取组分XP2-3，经Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇：水＝1：1为洗脱剂，收集tR为4min的部分，得含有组分b洗脱液；
(5)取含有组分b的洗脱液，经制备液相色谱，以10％乙腈为流动相，得到tR为20min洗脱液，浓缩得黄酮化合物；
优选地，
步骤(1)中，所述乙醇的体积分数为95％；所述雪菊与乙醇的质量体积比为1：5g/mL；所述回流提取的温度为80℃；所述回流提取的次数为3次，每次3h；
步骤(2)中，所述柱层析前样品的拌样是将浸膏与聚酰胺按照1：1的质量比进行拌样；所述洗脱液为4～5个保留体积。
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