CN110114060A - 具有杀菌作用的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制剂,涉及医学领域,即新的药物组合物具有杀菌、特别是,抗菌和抗病毒的作用。本发明的一种制剂,含丽蝇抗病毒肽同类药肽H2N‑His‑Gly‑Val‑Ser‑Gly‑His‑Gly‑Gln‑His‑Gly‑Val‑His‑Gly‑COOH–和肽HN2‑(CH2)10‑CO‑Ile‑Leu‑Pro‑D‑Phe‑Lys‑D‑Phe‑Pro‑D‑Phe‑D‑Phe‑Pro‑D‑Phe‑Arg‑Arg‑NH2质量比为1:2至2:1和辅料。综上试验,该制剂具有抗菌和抗病毒的综合作用,制剂(注射、凝胶、软膏、喷剂等)可用于治疗疱疹病毒感染、阴道疱疹感染、HPV病毒感染、细菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域,特别是具有杀菌、抗菌和抗病毒作用的新的药物组合物。
背景技术
据世卫组织统计,世界上约80%的人口感染了不同类型的单纯疱疹病毒(HSV)。HSV引起的最严重和最有社会意义的疾病之一是生殖器疱疹病变,主要由HSV2型病毒引起。根据2015年的资料统计,年龄在15岁至50岁感染HSV-2型病毒的患者人数为4亿1千万。疱疹性病变不仅降低了患者的生活质量,而且显著破坏上皮细胞的屏障功能,并与其他的发病因素一起,增加了感染艾滋病的风险(Freeman E.E.et al.,AIDS.2006,Jan 2;20(1):73-83;Freedman E.,Mindel A.,J.HIV Ther.,2004,Feb;9(1):4-8).研究发现,自然杀伤细胞(NK细胞)在抑制HSV活性的过程中起着非常重要的作用,如果在感染区域其功能或排列顺序受到损害,将导致增加HSV活性,及疾病复发次数(Orange J.S.,Microbes Infect.,2002,4:1545–1558;Murugin V.et al.,Clin.Vaccine Immunol.,2011,Sep;18(9):1410–1415).除了NK细胞外,抗HSV的一个重要力量是T淋巴细胞,尤其是细胞毒性CD8+ T细胞。体内模型试验显示,缺乏CD8+T细胞,将大大加剧感染进程(Chayavichitsilp P.et al.,Pediatr.Rev.,2009,30:119–130).在CD8+ T细胞功能受损严重的患者身上可观察到疱疹性病变和复发频率的明显增加(Whitley R.J.,Roizman B.,Lancet,2001,357:1513–1518).
目前还没有能够完全消除患者体内单纯疱疹病毒的药物。该病毒潜伏在神经节区域,每年复发六次以上,复发时,进入上皮细胞,在那里它进入一个复制阶段,通常以水泡皮疹和溃疡的形式出现(ЛетяеваО.И.идр.,РМЖ.2015.№28.С.1701-1704).
因此,经常观察到带状疱疹和细菌感染组合症状。由此看来,寻找治疗这种疾病的新方法已成为非常紧迫的问题。这与各种临床表现以及病毒对现有药物的耐药性增强所紧密相连。最常用的治疗HSV的药物是扰乱病毒的DNA复制的合成无环核苷,如阿昔洛韦(Elion,G.B.et.al.,PNAS,1977,74:5716–5720).这种疗法的主要缺点是在发作期时间以外治疗时效率很低。(СеменоваТ.Б.,РМЖ.2002.№20.С.924-930).目前,已使用天然肽化合物-丽蝇抗病毒肽治疗HSV,其中就包括药剂allokin-alpha(http://go.mail.ru/),它是与本发明最相似的同类药。allokin-alpha是一种具有丽蝇抗病毒肽1型生物活性肽结构的合成寡肽。它目前是俄罗斯丽蝇抗病毒肽中唯一经注册用于临床的药物。(RU 2172322,2001;注册证书№002829/01 22.09.2003).它的分子量是1265,3是一种线性肽,含有13个氨基酸残基的序列:NH2-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-COOH
药物的治疗活性,已在体内模型试验中查明。针对最危险的疱疹症状-二型单纯疱疹病毒(HSV-2)的抗病毒作用做了试验。在雄性兔HSV-2表面感染引起的生殖器疱疹的模型上进行了试验,结果表明,注入丽蝇抗病毒肽后,可显著降低原发性生殖器疱疹的发作时间,减少机体中病毒的数量。在海猪HSV-2表面感染引起的生殖器疱疹的模型上也获得了类似的数据。疾病的平均持续时间显著减少,从病灶中分离病毒的频率降低。这种药物的缺点是注射给药方式,不能对病毒和微生物直接作用,应对组合感染时,效率不高。
发明内容
本发明的目的是发明一种更有效的治疗单纯疱疹病毒的药物,包括治疗细菌感染型HSV。
结果是发明人开发了:
一种使用丽蝇抗病毒肽:
-H2N-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-COOH (1)
和合成肽:
-HN2-(CH2)10-CO-Ile-Leu-Pro-D-Phe-Lys-D-Phe-Pro-D-Phe-D-Phe-Pro-D-Phe-Arg-Arg-NH2 (2)
(1)和(2)的混合制剂,混合比例为1:2-2:1,再加上其它辅助材料。
试验证明,当上述肽的质量比为1:1时,效果最佳。
通过将原料混合在一起制备的该组合物的特征是合成肽(2)的抗菌广谱性与抗病毒肽(1),具有免疫调节活性,刺激NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞作用的有效结合。根据标准化的技术工艺制备局部用制剂的剂型,使用有机或无机的肽盐作为药物的活性成分,不会产生有害的局部和全身副作用。作为辅助物质-相应的添加剂,可提供一定的结构粘度,具有假塑性、塑性和触变性特点,同时优化活性成分的生物利用度。在聚合物载体上用肽链连续生长技术获得多肽,利用高效液相色谱(HPLC)和质谱联用技术测定产物的真实性和纯度。在上述肽的基础上制备具有杀菌活性的局部用凝胶。凝胶的成分(%比重)如下:抗菌肽–0,02-0,2;添加剂(赋形剂)-99,98-99,8.作为凝胶辅料可使用聚羧乙烯、尿囊素、苯氧基乙醇、乙烯己基甘油、氢氧化钠、透明质酸钠、薰衣草或蓖麻油、乙醇、甘油、蒸馏、羧甲基纤维素钠、柠檬酸、α草生育酚乙酸酯、苯甲酸、调味剂等。最后合成了外用和局部使用均匀透明无外来粒子的凝胶。实验显示,本专利申报的药物是最有前途的局部治疗皮肤和粘膜细菌感染,真菌感染疾病,单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒感染,特别是女性生殖器官感染及并发症等疾病。
具体实施方式
下面举例说明本发明批量生产的可行性。
实施例1.合成丽蝇抗病毒肽:
-HN2-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-COOH (1)
作为一个临时保护基,使用了叔丁基氧羰基。作为永久保护组使用了组氨酸和丝氨酸苄醚二硝基苯基。在容量0.8毫摩尔/克的苯甲酰氨基甲基聚合物上进行合成。如表1程序所示,肽链从C端点逐步增加。
表1一个氨基酸残基的附着程序
如果茚三酮检测呈阳性,从第三步重复循环步骤。
在合成肽基聚合物后,用二氯甲烷50%三氟乙酸5毫升处理,再用5毫升二氯甲烷洗涤,从容器中取出。每次用5毫升异丙醇冲洗三次,再用无水乙醚每次5毫升洗三次。干燥得到的肽基聚合物,在真空干燥器里在五氧化二磷上至恒重,用5%的2-巯基乙醇在二甲基甲酰胺处理,并进行了最后的释放同时按表2所示的程序用液体氟化氢裂解聚合物。
表2从聚合物基质中释放和裂解肽的程序
得到的粗产品经C18柱19x300毫米novapack反相色谱纯化,梯度5-50%乙腈0.1%三氟乙酸,选择含有目标物的馏分。主要物质-肽的含量NH2-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-COOH-根据光密度数据,至少为99%。肽的氨基酸组分及分子量与理论相符。
实施例2.
合成合成肽:
HN2-(CH2)10-CO-Ile-Leu-Pro-D-Phe-Lys-D-Phe-Pro-D-Phe-D-Phe-Pro-D-Phe-Arg-Arg-NH2 (2)
肽(2)的合成、释放和清洗方法与肽1的方法相同。为保护硝基精氨酸Nω功能使用了赖氨酸的ε-氨基组,氯甲酸酯组。为了合成肽在反应釜里装入10毫升二甲基甲酰胺添加0.2克N-叔丁基羟基-nω硝基精氨酸甲基嘌呤。精氨酸衍生物的含量为1毫摩尔/克聚合物。
在多肽链结合完成后,释放保护肽聚合物,同时用液体氟化氢裂解聚合物与肽。在提纯时使用乙腈的梯度10-90%在0.1%三氟乙酸中。基本物质-肽的含量HN2-(CH2)10-CO-Ile-Leu-Pro-D-Phe-Lys-D-Phe-Pro-D-Phe-D-Phe-Pro-D-Phe-Arg-Arg-NH2-根据光密度数据,至少为99%。肽的氨基酸组分和分子量与理论相符。
实施例3.预防和治疗皮肤和粘膜疾病用凝胶的制备。
制备凝胶使用化学反应器和搅拌器。按凝胶配方向搅拌机里放入(聚羧乙烯(1.5-2.0%)蒸馏水、NaOH溶液(1.5-2.0%)),持续搅拌30分钟。然后用柠檬酸调至pH6,搅拌,分次注入含有防腐剂的肽水溶液,作为防腐剂使用对羟基苯甲酸甲酯(0.01-0.2质量%)和对羟基苯甲酸丙酯(0002-0,01质量%)。产生混合物后,再加入甘油1.5-2.5质量%。再搅拌10分钟,测量pH值。然后将凝胶放置陈化一天,然后重新混合,再均匀分包在容器(管)中。由此获得了均匀透明无外来粒子局部外用的凝胶。凝胶组分(质量%)如下:肽–0,02-0,2;辅料-99,98-99,8。含肽凝胶制剂的特性见表3。
表3含肽凝胶制品的组分
实施例4.凝胶对细菌的杀菌活性
为测定抗菌活性在琼脂糖凝胶(AG)中使用径向扩散法。形成AG底层(10毫米磷酸钠,0.3毫克的大豆粉水解液,每毫升1%琼脂糖),在平均对数生长期中分散到大约4х106CFU(菌落形成单位)中。制备了一系列具有已知肽浓度的凝胶样品,使有肽的凝胶在0.01%乙酸和0.1%人血清白蛋白中悬浮。10μL测试样品粘在AG底层。涂肽3个小时后,再涂AG上层(10毫升水解大豆琼脂,60克/L)。经过一个晚上的孵化测量透光区域准确度为0.1毫米。样品活性表现的相对单位1мм=10U。MИК被确定作为在系列稀释含肽凝胶获得区域直径值的回归线x轴线段值。制备的凝胶抗菌活性试验换算肽2浓度的结果如表4所示。样品凝胶1不具备微生物菌株的杀菌活性。
表4凝胶对细菌的杀菌活性
实施例5.凝胶制剂在体内试验中对人单纯疱疹病毒2型的抗病毒作用
实验分为8组进行,每组15个样品:
1-6组感染单纯疱疹病毒2型,使用i--vi凝胶制剂(实验组1-6);
7组-用阿昔洛韦(对照药)感染单纯疱疹病毒2型;
8组-感染单纯疱疹病毒2型,不使用药物(对照病毒)。
试验中使用了单纯疱疹病毒2型菌株G(ATCC VR-734,美国)。在细胞T-98G(人脑成胶质细胞瘤)培养的病毒并适应小鼠肌体两个连续脑内继代移植。为了制备最终的感染性动物物质,用第二代继代移植感染脑组织匀浆,4天后,处死小鼠,取出脑组织,匀浆,用Vero细胞感染,孵育48小时在37℃5%CO2。作为感染物质使用的培养液,先前测定了病毒的感染滴定度。作为对照药使用了无环鸟苷(5%软膏形式,Glaxo Welcome)。对小鼠阴道上皮的损伤使用了划痕器的阴道涂片。然后,动物感染病毒剂量为106 TCID50 30μL.将凝胶注射1和2组的小鼠们,按试验计划容积为0.05毫升:感染后1,2,3,4和5天,每天注射一次。观察动物18天,记录每日鼠死亡率。关于结束死亡率的依据是组中缺乏带疱疹性阴道炎症状(白带)及其并发症(后肢轻瘫)的小鼠。在各组死亡率基础上计算死亡率(对照组动物死亡时间与感染动物总数的比值),保护指数(对照组和实验组死亡率百分比与对照组死亡率的百分比)和动物的平均预期寿命(SPM)。评价含肽凝胶的保护活性,是通过与未接受治疗的对照组相比,降低小鼠死亡率和增加其寿命来评价的。
凝胶保护活性的数据见表5。
凝胶对疱疹病毒2型引起致死性疱疹病毒对小鼠阴道感染的保护作用(n=15)
表5
试验结果表明,本申报制剂具有综合的抗菌和抗病毒作用,有望用于治疗阴道疱疹感染,包括细菌感染。
Claims (3)
1.具有杀菌作用的制剂,含肽H2N-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-COOH和辅料,其特征在于,它还含第二种肽:
-HN2-(CH2)10-CO-Ile-Leu-Pro-D-Phe-Lys-D-Phe-Pro-D-Phe-D-Phe-Pro-D-Phe-Arg-Arg-NH2,此外,肽之间的质量%比例从1:2到2:1。
2.根据权利要求1所述的具有杀菌作用的制剂,其特征在于,包含质量比为1:1的多肽混合物。
3.根据权利要求1所述的具有杀菌作用的制剂,其特征在于,混合物中的肽含量为0.2至0.02%质量。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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