CN110105255A

CN110105255A - 一种温和的二芳基硫醚的合成方法

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Publication number: CN110105255A
Application number: CN201910323703.0A
Authority: CN
Inventors: 刘晋彪; 黄棵棵; 刘昆明; 廖富民; 李金辉
Original assignee: Jiangxi University of Science and Technology
Current assignee: Jiangxi University of Science and Technology
Priority date: 2019-04-22
Filing date: 2019-04-22
Publication date: 2019-08-09
Anticipated expiration: 2039-04-22
Also published as: CN110105255B

Abstract

本发明提供一种温和的二芳基硫醚的合成方法，方法步骤为：磺酰氯作为反应底物，经三苯基膦还原，生成二硫醚中间体；然后二硫醚中间体在铜和邻菲罗啉配体复合物的催化下，在碳酸钾为碱的条件下，与硼酸发生偶联反应，反应时间为2–4小时，以较高收率制得硫醚类衍生物。在本发明中，能通过铜催化、三苯基膦还原，以磺酰氯和硼酸为原料简单高效地合成硫醚类衍生物，产物硫原子来源于磺酰氯。原料磺酰氯相比硫酚而言，无难闻臭味，绿色，并且原料易得。芳基硼酸性质稳定，操作方便，来源易得，价格低廉。同时，反应操作简便，产物收率高，避免了空气污染、高温及反应时间过长等缺点。

Description

一种温和的二芳基硫醚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种含硫化合物的合成方法，特别地涉及一种温和的二芳基硫醚的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

C–S键存在于许多具有潜在生物活性的天然产物和合成化合物中，具有非常重要的药理活性，如抗癌，抗肿瘤，抗HIV，抗病毒和抗精神类疾病，如以下文献所述：(a)Cianchi,F.；Cortesini,C.；Magnelli,L.；Fanti,E.；Papucci, L.；Schiavone,N.；Messerini,L.；Vannacci,A.；Capaccioli,S.；Perna, F.Mol.Cancer Ther.2006,5,2716；(b)Natarajan,A.；Guo,Y.；Harbinski, F.；Fan,Y.-H.；Chen,H.；Luus,L.；Diercks,J.；Aktas,H.；Chorev,M.； Halperin,J.A.J.Med.Chem.2004,47,4979.(c)Banerjee,M.；Poddar,

A.；Mitra,G.；Surolia,A.；Owa,T.；Bhattacharyya,B.J.Med.Chem.2005, 48,547.并且，含硫化合物也是被用于合成各种功能有机材料的重要的有机中间体，如以下文献描述：(a)Bai,F.；Zhang,S.；Wei,L.；Liu,Y.Asian J. Org.Chem.2018,7,371；(b)Mori,T.；Nishimura,T.；Yamamoto,T.；Doi, I.；Miyazaki,E.；Osaka,I.；Takimiya,K.J.Am.Chem.Soc.2013,135, 13900.(c)Ding,S.；Jia,G.；Sun,J.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53, 1877.

对于烷基硫醚的合成，一般通过硫醇与卤代烃的亲核取代反应可获得；而二芳基硫醚类的合成则大多通过过渡金属钯或铜催化，硫酚与芳基卤发生交叉偶联反应制备。然而，硫醇和硫酚大多有毒，并且气味极臭，易挥发，不利于实践生产。近些年也出现了一些更加绿色、经济易得的硫源，如硫脲，二硫醚，磺酰肼，亚磺酸，亚磺酸盐为硫源，而以磺酰氯为硫源的文献虽然也见报道，但是绝大部分都是以C–H键重新构建为C–S键，需要较高的的温度和反应时间，底物也大多被限制为富电性的芳杂环。因此，探寻一种反应条件温和，底物适应性广，且环境友好型的二芳基硫醚合成方法具有较高的理论和实际应用价值。

发明内容

本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种简单高效制备二芳基硫醚化类合物的新方法，该反应通过交叉偶联的方式，可以高效地实现反应的转化。本发明以磺酰氯作为反应底物，经三苯基膦还原，生成二硫醚中间体；然后二硫醚中间体在铜和邻菲罗啉配体复合物的催化下，在碳酸钾为碱的条件下，与硼酸发生偶联反应，反应时间控制在2–4小时。以较高收率制得硫醚类衍生物。

本发明的反应方程式如下：

本发明中，R为取代苯基、萘基等基团，R’为烷基、甲氧基等供电子基团及三氟甲基、甲氧羰基等吸电子基团或为H原子。

具体而言，所述合成方法包括以下步骤：

a.空气氛围中，将0.5mmol的磺酰氯与0.75mmol的芳基硼酸混合后，并加入5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉配体，1.0mmol的三苯基膦及1.5mmol 的碳酸钾，将上述所述混合液放置到溶剂中，控制反应温度在25–50℃下，通过磁力搅拌2-4h；

b.在还原剂、催化剂、碱的作用下溶液发生反应，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后，降至室温，待反应后加入适量水做猝灭反应处理，再加入适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的硫醚类化合物。

进一步地，所述混合溶剂配比为：THF:DMSO＝2:1；V/V。

进一步地，所述磺酰氯为4-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、 4-甲氧基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、萘磺酰氯中的任意一种。

进一步地，所述芳基硼酸为4-甲氧基苯硼酸、苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、 4-甲基苯硼酸、2-甲氧基苯硼酸、2-甲基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、4-三氟甲基苯硼酸、4-氯苯硼酸中的任意一种。

进一步地，所述步骤中的溶剂为四氢呋喃与二甲基亚砜的混合溶剂。

进一步地，所述合成方法在碱作用下进行，所述步骤中的碱为碳酸钾。

进一步地，所述合成方法在催化剂作用下进行，所述步骤中的催化剂为卤化亚铜或醋酸铜。

进一步地，所述合成方法在还原剂作用下进行，所述步骤中的还原剂为三苯基膦。

进一步地，所述步骤中的反应温度控制在30–40℃。

进一步地，所述反应温度为40℃。

本发明旨在提供一种以磺酰氯衍生物为原料，在四氢呋喃/二甲基亚砜 (2:1,v/v)混合溶剂中，以碘化亚铜催化，邻菲罗啉作为配体，三苯基膦作为还原剂，碳酸钾作碱的条件下与相应的芳基硼酸发生分子间的偶联，反应温度控制在30-40℃，最佳为40℃；所述反应时间最佳为3.5h。反应时间在3.5h可以使反应物最大程度的转化，反应时间大于3.5h时产率不再增加。

在本发明中，能通过铜催化、三苯基膦还原，以磺酰氯和硼酸为原料简单高效地合成硫醚类衍生物，产物硫原子来源于磺酰氯。原料磺酰氯相比硫酚而言，无难闻臭味，绿色，并且原料易得。芳基硼酸性质稳定，操作方便，来源易得，价格低廉。同时，反应操作简便，产物收率高，避免了空气污染、高温及反应时间过长等缺点。

本发明的有益效果为：

1)本发明的一种温和的制备硫醚类衍生物的方法避免了高温环境和长时间的反应条件，提高了反应过程的安全性；

2)本发明使用磺酰氯为硫源，避免了有毒难闻硫酚的使用，原料简单易得，适用于大量的合成硫醚类衍生物；

3)本发明方法反应高效，条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高；

4)本发明的方法制得的产物分子中具有C–S键，而C–S键广泛存在多种具有生物活性的天然产物以及药物分子中，因此所得的产物具有可观的应用前景。

本发明的附加价值和优点将在下面的描述中给出，部分价值与优点将通过描述以突出显示。

附图说明

图1为本发明中化合物1a的氢谱；

图2为本发明中化合物1a的碳谱。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明。以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。

实施例1

空气氛围中，将0.5mmol的苯磺酰氯，0.75mmol的对甲氧基苯硼酸，5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉，1.0mmol的三苯基膦，1.5mmol的碳酸钾，于40℃下，混合溶剂(THF:DMSO＝2:1；V/V)中磁力搅拌3.5h，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理加入适量水猝灭反应，再加入适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂经柱层析分离的纯净的苯基(4-甲氧基苯基)硫醚1a。分离产率：90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝6.7Hz,2H),7.31–7.06(m, 5H),6.90(d,J＝6.7Hz,2H),3.82(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 159.80,138.60,135.40,128.91,128.12,125.72,124.20,114.96,55.36.

实施例2

空气氛围中，将0.5mmol的对三氟甲基磺酰氯，0.75mmol的对甲氧基苯硼酸，5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉，1.0mmol的三苯基膦，1.5mmol的碳酸钾，于25℃下，混合溶剂(THF:DMSO＝2:1；V/V)中磁力搅拌3.5h，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理加入适量水猝灭反应，再加入适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂经柱层析分离的纯净的(4-三氟甲基苯基)(4-甲氧基苯基)硫醚1b。分离产率：78％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52–7.37(m,4H),7.13(d,J＝7.7Hz, 2H),6.96(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),3.85(d,J＝1.9Hz,3H)；¹³C NMR (101MHz,CDCl₃)δ160.60,144.85,136.74,126.31,125.63,125.59(q, J＝16.0Hz)，121.53,115.35,55.40.

实施例2主要考察了含强吸电子基(三氟甲基基)底物的适用性。实施例结果表明吸电子底物同样适用于此反应得到硫醚衍生物1b。

实施例3

空气氛围中，将0.5mmol的对甲氧基苯磺酰氯，0.75mmol的对甲氧基苯硼酸，5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉，1.0mmol的三苯基膦，1.5mmol的碳酸钾，于35℃下，混合溶剂(THF:DMSO＝2:1；V/V)中磁力搅拌3.5h，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理加入适量水猝灭反应，再加入适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂经柱层析分离的纯净的二(4-甲氧基苯基)硫醚1c。分离产率：86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27(d,J＝8.2Hz,4H),6.83(d,J＝8.1 Hz,4H),3.78(d,J＝1.0Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.92,132.71, 127.71,127.37,114.72,55.34.

实施例3主要考察了供电子基(甲氧基)在此反应中的兼容性。实施例结果表明甲氧基取代的磺酰氯可以产生相应的硫醚衍生物1c。

实施例4

空气氛围中，将0.5mmol的对甲氧基苯磺酰氯，0.75mmol的2-甲氧基苯硼酸，5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉，1.0mmol的三苯基膦，1.5mmol的碳酸钾，于50℃下，混合溶剂(THF:DMSO＝2:1；V/V)中磁力搅拌3h，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理加入适量水猝灭反应，再加入适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂经柱层析分离的纯净的(2-甲氧基苯基) (4-甲氧基苯基)硫醚1d。分离产率：59％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(t,J＝7.6 Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.89–6.68(m,3H),3.90(s,3H), 3.83(s,3H).

实施例4主要考察了含位阻底物在此反应中的兼容性。实施例结果表明2- 甲氧基苯硼酸可以适用于此反应，得到了硫醚衍生物1d。

实施例5

空气氛围中，将0.5mmol的对氯苯磺酰氯，0.75mmol的4-甲氧基苯硼酸， 5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉，1.0mmol的三苯基膦，1.5mmol的碳酸钾，于 30℃下，混合溶剂(THF:DMSO＝2:1；V/V)中磁力搅拌3h，反应过程中用TLC 监测至完全反应。后处理加入适量水猝灭反应，再加入适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂经柱层析分离的纯净的(4-甲氧基苯基)(4-氯苯基)硫醚1e。分离产率：84％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4 Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s, 3H).

实施例5旨在说明含卤素原子在此反应中兼容性，此实验表明：卤素原子可以在此反应中兼容，得到(4-甲氧基苯基)(4-氯苯基)硫醚1e。卤素原子可以进一步转化成其他官能团，进一步地说明此方法的底物适用性广。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，以式(I)所示的磺酰氯与式(II)所示的芳基硼酸为反应原料，在还原剂、催化剂、碱的作用下，在反应溶剂中反应得到如式(III)所示的芳基硫醚类化合物，所述反应过程如反应下：

其中R为取代苯基、萘基基团，R’为烷基、甲氧基供电子基团及三氟甲基、甲氧羰基吸电子基团或为H原子；

所述合成方法包括以下步骤：

a.空气氛围中，将0.5mmol的磺酰氯与0.75mmol的芳基硼酸混合后，并加入5mol％的碘化亚铜和邻菲罗啉配体，1.0mmol的三苯基膦及1.5mmol的碳酸钾，将上述所述混合液放置到混合溶剂中，控制反应温度在25–50℃下，通过磁力搅拌2-4h；

2.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂配比为：THF:DMSO＝(2:1；V/V)。

3.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述磺酰氯为4-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、萘磺酰氯中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述芳基硼酸为4-甲氧基苯硼酸、苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、4-甲基苯硼酸、2-甲氧基苯硼酸、2-甲基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、4-三氟甲基苯硼酸、4-氯苯硼酸中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述步骤中的溶剂为四氢呋喃与二甲基亚砜的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述合成方法在碱作用下进行，所述步骤中的碱为碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述合成方法在催化剂作用下进行，所述步骤中的催化剂为卤化亚铜或醋酸铜。

8.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述合成方法在还原剂作用下进行，所述步骤中的还原剂为三苯基膦。

9.根据权利要求1所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述步骤中的反应温度控制在30–40℃。

10.根据权利要求9所述的一种温和的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于，所述反应温度为40℃。