CN110099923A - 配对改善的t细胞受体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及修饰的T细胞受体(TCR)α或β链或包含这些链的异二聚体，其中在所述修饰的α或β链的可变结构域中，根据IMGT编号的第44位氨基酸被另一合适的氨基酸取代，以改善所需链的配对。
Description
技术领域
本发明涉及修饰的T细胞受体(TCR)α或β链或包含这些链的二聚体，其中在所修饰的α或β链的可变结构域中，根据IMGT编号的第44位氨基酸用另一种合适的氨基酸取代，以改善所需链的配对。
背景技术
适应性免疫系统由抗体、B细胞和CD4+和CD8+T细胞组成。这些能够对特定的免疫原性靶标产生高度特异性应答。T细胞受体(TCR)为二硫键连接的膜锚定异二聚体蛋白，其通常由高度可变的α和β链组成，其表达为复合体的一部分并且T细胞表面具有不变的CD3链分子。形成TCR异二聚体过程中的一个重要步骤叫做“配对”。表达配对受体的T细胞被称为α：β(或αβ)T细胞，尽管少数T细胞表达由可变γ和δ链形成的替代受体，称为γδT细胞。
TCR位于T细胞表面，并且作为抗原受体分子，负责识别抗原呈递细胞(APC)表面上的主要组织相容性复合体(MHC)分子提呈至T细胞的适当加工抗原，这可能导致T细胞的活化和对抗原的免疫应答。
TCR的每条链均由两个胞外结构域组成：可变(V)区和恒定(C)区，两者均属于形成反平行β-折叠片的免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域。恒定区靠近细胞膜，其次是跨膜区和短胞质尾，而可变区与抗原提呈细胞的肽/MHC复合体结合。
TCRα链和β链两者的可变结构域各自具有三个形成抗原结合位点的超可变或互补决定区(CDR)。β-链的可变区具有所谓的高变异性(HV4)的附加区域，其通常不与抗原接触，因此不被认为是CDR。重要的是，两条链的CDR1和2都是种系编码的，而CDR3α和β基本上是非模板编码的，但是通过体细胞重组产生(Davis&Bjorkman 1988)。在人类中，TCR分子的多样性通过由47个Vα和54个Vβ序列组成集合的αβ配对实现的，这些序列组合以实现CDR3长度和序列的最终多样性。
CDR3是负责识别所述加工抗原的主要CDR，尽管α链的CDR1也显示与抗原肽的N端部分相互作用(Cole et al.2009)，而β链的CDR1仅偶尔与肽的C端部分相互作用。
CDR2被认为主要识别MHC。β链的HV4区域被认为不参与抗原识别，但是已经显示与所谓的超抗原相互作用(Li et al.1998)。尽管CDR1和CDR2大多数与抗原肽MHC和CDR3结合是普遍的范式，但是一些研究通过显示所有CDR区可偶尔与抗原和MHC相互作用表明了TCR识别抗原的真实复杂性(Burrows et al.2010,Roomp et al.2011)。
过继转移方法的开发使用癌症治疗机制(Rosenberg et al.1988)，由此用编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)α和β链的基因转导的T细胞介导患者的抗肿瘤免疫力。近年来，该方法一直是人们关注的重点。作为一种策略，TCR基因治疗为患者提供了自体T细胞，从而这些T细胞通过转基因TCR链进行基因工程改造。这种技术为癌症和肿瘤治疗提供了可行的方法。为此，将检测/结合特异性抗原-MHC复合体的TCRα和β链克隆到从患者中采集的野生型T细胞中。然后在体外增殖转基因T细胞，并将增殖的细胞返回至患者体内，以带来针对肿瘤的免疫应答。
实际上，如此产生的转基因T细胞既表达具有野生型α和β链的野生型TCR，也表达具有对各重组抗原-MHC复合体特异的α和β链的转基因TCR。野生型α和β链以及转基因α和β链通常仍然能够彼此交叉配对(Shao et al.2010)。这种不希望的可能性被称为“TCR错配”，并且是TCR(基因)治疗领域公认的问题。
转基因TCRα或β链与内源性TCRβ或α链之间的错配和不正确配对导致转基因TCRαβ异二聚体的表面表达降低，这进而降低了修饰T细胞的功能性亲合力。此外，在一项临床前模型中，表达错配TCR和在高IL-2条件下扩增的T细胞被证明可诱导移植物抗宿主病(GvHD)(Bendle et al,2009)。
例如，Govers et al.(2010)一文中讨论了用于优化转基因TCRα和β配对以增强治疗性T细胞的功能性亲合力的一些策略。
其中避免错配的可能性如下：
1.鼠源化TCR：在这种方法中，人TCRα和β恒定链被相应的鼠结构域取代。尽管人和鼠TCR-C结构域显示出高度的同源性，但是小差异会影响TCR/CD3相互作用的稳定性，并因此影响TCR表面表达水平。
2.半胱氨酸修饰的TCR：该方法在结构上有利的位置引入半胱氨酸氨基酸，因此可形成另外的二硫键并促进两个TCR链之间的正确配对。例如，TCRα恒定链中T48C和TCRβ恒定链中S57C的定点突变形成由两个链间键连接的TCR异二聚体(即，引入的二硫键加内源性跨膜二硫键(α恒定结构域第95号位置和β恒定结构域第131号位置)。
3.结构域交换：恒定域在肿瘤特异性T细胞受体的α和β链之间交换，产生结构域交换的(ds)TCR。当正确配对时，这些dsTCR链保留募集CD3蛋白、在T细胞表面表达和在衔接靶抗原后介导功能性T细胞应答所必需的全部结构域。相比之下，含有一个dsTCR链和一个野生型TCR链的错配TCR缺乏CD3募集、输出和信号传导所必需的关键结构域，因此不能介导有害的自身免疫。
4.专有TCR异二聚体：在这种方法中，利用空间和静电力来促进TCRα和β转基因之间的正确配对，同时抑制外源性和内源性TCRα和β链之间的配对。一项实施例使用定点突变将S85R引入α恒定结构域，将R88G引入β恒定结构域，以便获得静电电荷的所需变化，从而产生相互的“孔中小块”配置，据称该配置极少扭曲二级和三级结构。
5.使用具有与CD3ζ分子融合的各TCR链的嵌合TCR-CD3ζ链。
6.使用单链TCR，其中使用柔性肽接头将确定的TCR的Vα与β链融合。
7.使用shRNA序列或锌指核酸酶以敲减内源性TCR的表达。
O'Shea等人(1993年)提出了另一种方法，设计了称为“velcro”的一对肽，由于在异二聚体状态下有利的静电相互作用而能够相互配对。作者证实，这两种肽主要以分离形式展开，但在混合时优先缔合以形成稳定的平行卷曲螺旋异二聚体。Chang等人(1994年)也采用了这种方法产生可溶性TCR，其中异二聚体复合体通过将肽分别融合至截短的α和β链而形成。
WO 2014/153470 A2公开了使用核酸酶(锌指核酸酶或TAL核酸酶)通过靶向破坏修饰TCR基因来修饰TCR基因的方法和组合物。
WO2014/083173涉及一种用于产生新的T细胞受体的方法，该受体在免疫疗法、特别是过继性T细胞转移中降低了产生不良事件的风险。
WO2016/071343A1涉及修饰的T细胞受体(TCR)及其在过继性细胞疗法(ACT)中的用途，特别是用于T淋巴细胞的转移。TCR在α和β链的跨膜区突变，并且突变有利于TCR链正确配对。
虽然前景良好，但几个障碍(包括外源性TCR的正确表达)阻碍了上述方法的临床效果。临床反应不足表明，有许多问题仍有待解决。由于T细胞功能亲合力主要由TCR亲和力和TCR分子表达数量决定，因此使用以下两种重要方法致力于改善TCR工程细胞的这些生物物理性质：(a)改善TCR亲和力和(b)增强TCR表达。为了提高TCR亲和力，已尝试选择高亲和力受体或通过点突变增强转移受体的亲和力。或者，设计各种方法来增加转导细胞表面上的TCR数量。这些包括工程化处理表达载体、使用密码子优化的TCR序列、消除糖基化位点以及改善引入TCR链的配对。
因此，仍然需要提供方法来有效地避免TCR错配。这些进一步的方法应该容易引入，并有效减少错配的TCR异二聚体的出现，同时增加正确配对的TCR异二聚体(即，分别被修饰的T细胞中的转基因α和β链对)的丰度。而且，需要对TCR链和宿主T细胞进行最小操作的方法也是可取的。
这些和其他目的通过根据本发明的方法和手段来解决。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了修饰的T细胞受体(TCR)α或β链或其片段或衍生物，其保持有与抗原-MHC复合体结合的能力，其中，在所述经修饰的α或β链的可变结构域，根据IMGT编号的第44位的Q或任何其他氨基酸用另一种合适的氨基酸取代。如下文所示，合适的氨基酸保持经修饰的TCRα和β链的配对特异性，同时降低与非所需α或β链，例如未修饰链，的配对。
因为位于FR2区域，已知第44位不直接与TCR结合位点的靶标接触。因此，推测第44位的取代对于特定目标表位识别并非至关重要和/或对其进行干扰。
本发明的氨基酸可选自用于活体的20个α-氨基酸(L-氨基酸)。“合适的”氨基酸应包括这些氨基酸(即，活体中使用的20个α-氨基酸，和L-氨基酸)以及“不寻常的”氨基酸(例如β-氨基酸或D-氨基酸)或修饰的氨基酸。优选为活体中使用的20个α-氨基酸。
TCRα链和β链中氨基酸残基根据IMGT标准编号，如Lefranc et al.(2001)一文所披露。IMGT标准是一个通用的规则体系，可将明确的数字分配给免疫球蛋白分子中的氨基酸残基，包括TCRα和β可变链。参见图1A至C以了解IMGT编号(粗体)与Kabat编号的比较。在图1B中，α链(TRAV)和β链(TRBV)中的Q44以灰色标记。根据IMGT标准进行的编号可能偏离TCR可变结构域给定氨基酸序列的初始编号，特别是由于CDR序列中存在空位，如图1A-C所示。
根据IMGT编号的Q44是框架2(FR2)区域中高度保守的残基，除了TRAV2、TRAV24、TRAV29/DV5和TRAV40外，几乎所有的TCRα链都共享该残基，并被所有TCRβ基因(除TRBV14外)共享(Lefranc et al,2001,Strong et al.,1999)。此外，Q44经常是由WYXQ组成的4AA基序的一部分，其中X是R、V、K或Q(Lefranc et al,2001)。
根据Knies等人(2016年)的描述，优化的单链TCR(scTCR)抑制残基TCR错配，以完成大量内源性TCRα/β阳性T细胞的安全过继免疫治疗。通过Vα-结构域和3-结构域scTCR中接近于Vβ的接头的3'-尾之间设计的新人工二硫键实现了预防残基错配。
Hoffmann等人(2015年)描述了结合和未结合TCR分子的结构特征的系统生物信息学分析，重点关注Vα/Vβ相对角度和灵活性。他们的结果证明了该角度对于信号传导的重要性，因为可以观察到几个不同的基于Vα/Vβ角的结构簇，并且对于未结合TCR，存在比结合TCR的更大角度灵活性。确定了一个独特的旋转中心，围绕此点的核心区域位于Vα和Vβ结构域之间的中心，非常靠近Vα和Vβ的第44位置。
本发明背景中的取代可以用蛋白质诱变的标准方法产生，例如：编码DNA或cDNA的定点诱变或随机诱变，或基因组编辑技术，如：CRISPR Cas、TALEN,ZFN、Argonaute(NgAgo)或CRISPR Cpf1。此外，这种取代可以通过简单地合成编码基因、cDNA或mRNA来进行。目前，服务提供商可提供给定序列的核酸的合成。
随机诱变或定点诱变产生位点特异性氨基酸取代的方法是本领域技术人员熟知的，例如，Labrou et al.(2010)和Trehan et al.(2016)中所公开的方法。
修饰给定氨基酸序列的基因组编辑方法是本领域技术人员熟知的(例如，CRISPRCas、TALEN、ZFN、Argonaute(NgAgo)或CRISPR Cpf)，例如，Maeder&Gersbach(2016)中所公开的方法。合成基因的方法是本领域技术人员熟知的，例如Hughes et al.(2011)中所公开的方法。这些参考文献的公开内容应视为通过整体引用并入本文。
如上所述，一些现有技术方法提出了通过引入鼠恒定链来修饰TCRα和/或β链。这种方法具有由于非人序列而导致免疫原性增加的风险，这通过本发明的方法和产品可避免。
此外，发明人表明第44位的取代可对与靶肽的结合(即，对靶抗原/MHC复合体的亲和力)具有较为温和的影响，这似乎是由于以下事实所致：在α和β可变结构域的三级结构中，Q44最远离由CDR形成的区域。
根据一实施方案，与各自的被识别和/或分离的未修饰受体相比，修饰的α链和β链在其恒定结构域和/或其跨膜结构域中无任何取代。由于恒定区包含TCRα和β链之间大的高度保守的界面，因此，与可变结构域中位置替代相比，在错配位行为、稳定性和免疫原性方面，甚至轻微修饰的影响也难以避免。
根据一实施方案，具有44位取代的α链优选与可变结构域第44位被合适的氨基酸取代的T细胞受体(TCR)β链配对。同样，在另一实施方案中，第44位取代的β链优选与可变结构域中44位置被合适的氨基酸取代的T细胞受体(TCR)α链配对。
因此，在经修饰以表达带有所要求保护的取代的第二异源或转基因TCR的T细胞中，转基因α链和内源β链之间的错配会减少或甚至可避免，反之亦然。
以这种方式，可以实现正确配对的转基因TCRα/β异二聚体的丰度增加，这改善了所修饰的T细胞的整体亲合力并且避免了不良反应，如：诱导移植物抗宿主病(Bendle etal,2009)。
根据所述重组T细胞受体(TCR)异二聚体的一实施方案，至少在α或β链中，可变结构域第44位处出现的氨基酸被选自氨基酸Q、R、D、E、K、L、W和V的氨基酸取代。
根据另一实施方案，α链具有可变结构域序列，其至少包含与SEQ ID NO 1或3共享(具有)至少95％序列同一性的序列的框架区，其中可变结构域第44位的Q或任何其他氨基酸被本文公开的另一种合适的氨基酸取代，或者β链具有可变结构域序列，其包含与SEQ IDNO 2或4共享(具有)至少95％序列同一性的序列的框架区，其中可变结构域第44位的Q或任何其他氨基酸被本文公开的另一种合适的氨基酸取代。
优选地，所述α或β链具有可变结构域序列，其至少包含分别与SEQ ID NO:1或3或SEQ ID NO:2或4共享(具有)至少96％、更优选97％、进一步更优选为至少98％、进一步更优选为至少99％、最优选为100％序列同一性的序列的框架区。
SEQ ID NO:1显示了TCR R7P1D5(也称为TRAV5，Lefranc et al.2001)的TCRα链可变结构域的氨基酸序列。SEQ ID NO:2显示了R7P1D5(也称为TRBV12-4，Lefranc etal.2001)的TCRβ链可变结构域的氨基酸序列。美国临时申请62/308,944中公开了R7P1D5，其内容以参考文献并入本文。例如，R7P1D5与结合于例如抗原提呈细胞的MHC的被称为“MAG-003”的肽结合。MAG-003包含以下通式I的氨基酸序列：
X1X2LEHVVRX3
其中，X1选自氨基酸K和Y，X2选自氨基酸V、L和A，X3选自V、L、A和I。
SEQ ID NO:3显示了TCRα链可变结构域TRAV 8-6的氨基酸序列(Lefranc etal.2001)。SEQ ID NO:4显示了TCRβ链可变结构域TRBV 6-5的氨基酸序列(Lefranc etal.2001)。
请注意，在图1和3中，序列以IMGT编号显示，这与序列表中各个序列的初始编号不同。图3中的波浪下划线表示在IMGT编号中考虑为空白，尽管它们没有被氨基酸残基占据。应当理解的是，Q44是指如图1和3所示的IMGT编号，而不是从所附的序列表中推导出的编号。
具有α和β链的R7P1D5(TRAV5和TRBV12-4)以及TRAV8-6和TRBV6-5仅是可用于本发明背景中的TCR可变结构域的四个实例。其他TRAV和TRBV亚组在IGMT网站上公开。请注意，TRAV和TRBV可通过，特别是适当的CDR序列调整，对不同的靶表位/MHC复合体具有特异性。
还要注意的是，显示的上述序列不带信号序列，并且有时序列数据库显示了略有偏差的序列。在Uniprot数据库中，例如，TRAV8-6缺少SEQ ID NO:3以及图1所示的N-端A，而TRBV6-5缺少SEQ ID NO:4以及图1所示的N-端N和A。
根据本发明重组T细胞受体(TCR)异二聚体的另一实施方案，TCR包括选自以下列表的优选取代对之一：
αQ44D/βQ44R；αQ44R/βQ44D；αQ44E/βQ44K；αQ44K/βQ44E；αQ44D/βQ44K；αQ44K/βQ44D；αQ44E/βQ44R；αQ44R/βQ44E；αQ44L/βQ44W；αQ44W/βQ44L；αQ44V/βQ44W；和αQ44W/βQ44V；
αW44D/βQ44R；αW44R/βQ44D；αW44E/βQ44K；αW44K/βQ44E；αW44D/βQ44K；αW44K/βQ44D；αW44E/βQ44R；αW44R/βQ44E；αW44L/βQ44W；αW44/βQ44L；αW44V/βQ44W；和αW44/βQ44V；
αH44D/βQ44R；αH44R/βQ44D；αH44E/βQ44K；αH44K/βQ44E；αH44D/βQ44K；αH44K/βQ44D；αH44E/βQ44R；αH44R/βQ44E；αH44L/βQ44W；αH44W/βQ44L；αH44V/βQ44W；和αH44W/βQ44V；
αK44D/βQ44R；αK44R/βQ44D；αK44E/βQ44K；αK44/βQ44E；αK44D/βQ44K；αK44/βQ44D；αK44E/βQ44R；αK44R/βQ44E；αK44L/βQ44W；αK44W/βQ44L；αK44V/βQ44W；和αK44W/βQ44V；
αE44D/βQ44R；αE44R/βQ44D；αE44/βQ44K；αE44K/βQ44E；αE44D/βQ44K；αE44K/βQ44D；αE44/βQ44R；αE44R/βQ44E；αE44L/βQ44W；αE44W/βQ44L；αE44V/βQ44W；和αE44W/βQ44V；
αQ44D/βR44；αQ44R/βR44D；αQ44E/βR44K；αQ44K/βR44E；αQ44D/βR44K；αQ44K/βR44D；αQ44E/βR44；αQ44R/βR44E；αQ44L/βR44W；αQ44W/βR44L；αQ44V/βR44W；和αQ44W/βR44V；
αW44D/βR44；αW44R/βR44D；αW44E/βR44K；αW44K/βR44E；αW44D/βR44K；αW44K/βR44D；αW44E/βR44；αW44R/βR44E；αW44L/βR44W；αW44/βR44L；αW44V/βR44W；和αW44/βR44V；
αH44D/βR44；αH44R/βR44D；αH44E/βR44K；αH44K/βR44E；αH44D/βR44K；αH44K/βR44D；αH44E/βR44；αH44R/βR44E；αH44L/βR44W；αH44W/βR44L；αH44V/βR44W；和αH44W/βR44V；
αK44D/βR44；αK44R/βR44D；αK44E/βR44K；αK44/βR44E；αK44D/βR44K；αK44/βR44D；αK44E/βR44；αK44R/βR44E；αK44L/βR44W；αK44W/βR44L；αK44V/βR44W；和αK44W/βR44V；
αE44D/βR44；αE44R/βR44D；αE44/βR44K；αE44K/βR44E；αE44D/βR44K；αE44K/βR44D；αE44R/βR44E；αE44L/βR44W；αE44W/βR44L；αE44V/βR44W；和αE44W/βR44V。
在上面的内容中，例如“αQ44R/βQ44D”是指：在α链的可变域中，Q44被R取代，而在β链的可变域中，Q44被D取代。
根据重组T细胞受体(TCR)异二聚体的优选实施方案，
a)与可变结构域第44位具有Q或任何其他合适氨基酸的未修饰β链相比，修饰的α链优选与修饰的β链配对，和/或
b)与可变结构域第44位具有Q或任何其他合适氨基酸的未修饰α链相比，修饰的β链优选与修饰的α链配对。
根据本发明的另一方面，提出了编码上述修饰T细胞受体(TCR)α或β链和/或上述重组T细胞受体(TCR)异二聚体的核酸分子。在一实施方案中，核酸分子还包含以下至少一种可操作地连接至所述一种或多种编码核酸分子的启动子，和/或与所述一种或多种编码核酸分子可操作连接的信号序列。
信号序列编码信号肽，该信号肽将α或β链引导至T细胞的细胞表面，其中通过其跨膜结构域锚定，α和β链显示于细胞外表面上。本领域公开了不同α和β链可变结构域亚型的信号序列。
根据本发明的另一方面，提供了包含至少一种上述核酸分子的质粒或载体。
在一实施方案中，所述载体优选为病毒载体，优选为逆转录病毒载体或慢病毒载体。例如，Pogulis and Pease(1998)或Zong et al.(2010)中公开了用病毒载体将α或βT细胞受体(TCR)基因转导到T细胞中的方法。Verhoeyen et al.(2009)中公开了使用慢病毒载体将基因转移到人T细胞中。
在另一实施方案中，所述载体包含转座子，如piggyback or sleeping beauty转座子，后者又能够将相应的核酸转移到T细胞中。例如，Hughes et al.(2008)公开了使用转座子进行基因工程化T细胞的方法。
在另一实施方案中，可以例如通过引入一个或多个编码α和β链的RNA(例如通过电穿孔)来瞬时转染T细胞。例如，Kim and Eberwine(2010)中公开了这样的方法。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备修饰的T细胞的方法，所述方法包括以下步骤：
从受试者中获得T细胞，并用根据本发明的一种或多种核酸分子或根据本发明的质粒或载体转导或转染所述T细胞。
在一优选的实施方案中，所述T细胞从HLA等位基因阴性供体中获得。例如，如果修饰的T细胞意在检测由HLA-A*02血清型APC提呈的抗原，则被修饰的来源优选从HLA-A*02血清型阴性供体中获得。以这种方式，内源性TCR与靶抗原/MHC复合体的交叉反应性降低，甚至可避免。
优选地，以这种方式获得的修饰T细胞适用于所述受试者的自体T细胞治疗。
根据本发明的另一方面，提出了一种修饰的T细胞，其带有一组编码重组T细胞受体(TCR)异二聚体的α和β链的核酸。
在一实施方案中，所述细胞通过根据以上描述的方法制备。
根据本发明的另一方面，提出了上述的修饰T细胞的用途，用于治疗患有、存在风险和/或被诊断为肿瘤性、炎性、感染性或自身免疫性疾病的患者，所述用途包含向有需要的患者提供或给予包含所述修饰T细胞的制剂。
或者，提出了一种使用上述修饰的T细胞来治疗患有、存在风险和/或被诊断为肿瘤性、炎性、感染性或自身免疫性疾病的患者的方法，所述方法包含向有需要的患者提供或给予包含所述修饰T细胞的制剂。
就此而言，重要的是理解，各个修饰的TCR或各个修饰的T细胞的特异性依赖于α和β链可变结构域中的CDR序列，以便检测由抗原提呈细胞的MHC提呈的抗原。
如et al.(2014)所述，通过T细胞相关噬菌体展示可获得特异性抗原-MHC复合体的T细胞受体。在这种方法中，可以在形成噬菌体展示基础的文库的所有成员中完成α链和β链的可变结构域中的Q44取代，或者可以在之后引入，即一旦发现检测到特异性抗原-MHC复合体的特异性TCR后引入。
根据本发明的其他方面，提出了根据以上描述的用途、方法、T细胞或T细胞受体(TCR)异二聚体，其中被T细胞受体检测到的由MHC复合体提呈的抗原选自癌症特异性肿瘤相关抗原(TAA)肽表位。这些肽是本领域已知的，并且包含例如在实施例中使用的肽MAG-003。这些肽可以在文献中找到，例如表位数据库(http://www.iedb.org/)或优选公开于WO2016/177784；WO 2016/170139；WO 2016/156230；WO 2016/156202；WO 2016/146751；WO2016/102272；WO 2016/107740；WO 2015/193359；WO 2015/169945；WO 2015/063302；WO2015/018805；WO 2012/069462；WO 2012/079878；WO 2012/038463；WO 2011/151403；WO2011/128448；WO 2011/113882；WO 2011/113872；WO 2011/113819；WO 2011/073215；WO2010/037514；WO 2009/138236；WO 2007/028574；WO 2007/028573；WO 2006/114307；WO2005/116051；WO 2005/076009；WO 2004/085461；WO 03/100432；WO 03/102023；WO 2009/015843；WO 2009/015842；WO 2009/015841；WO 2016/202963；WO 2016/207164；WO 2017/001491；WO 2017/005733；WO 2017/021527；WO 2017/036936；WO 2017/060169；WO 2017/060201；WO 2017/097602；WO 2017/097699；WO 2017/108345；或WO 2017/009400中的任一项(关于公开的肽均通过引用并入本文)。
虽然本发明已经在附图和前面的描述中进行了详细的说明和描述，但是这样的说明和描述被认为是说明性的或示例性的而不是限制性的；本发明不限于所公开的实施方案。本领域技术人员在实践所要求保护的本发明时，和/或通过研究附图、公开内容和所附权利要求书，可以理解和实现所公开实施方案的其他变型。
应进一步理解的是，本发明不限于所描述的装置或组合物的特定组成部分或结构特征，或所描述方法的工艺步骤，因为这些装置和方法可能变化。还应该理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案之目的，而不是为了限制。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施这一事实并不表示不能使用这些措施的组合。权利要求中的任何参考符号不应被解释为限制其范围。必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则，说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一种”和“该”包括单数和/或复数的指示物。此外，在权利要求中，“包含”一词并不排除其他元素或步骤。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施这一事实并不表示不能使用这些措施的组合。此外要理解的是，在给定由数值限定的参数范围的情况下，范围被视为包括这些限制值。
应当进一步理解的是，本公开的实施方案不意味着可被理解为彼此不相关的单个实施方案。用一个实施方案讨论的特点也结合本文所示的其他实施方案来公开。如果在一种情况下，某个特定特点未用某个实施方案而是用另一个实施方案公开，则本领域技术人员将会理解，这并不一定意味着所述特点不会用所述其他实施方案公开。本领域技术人员将会理解，公开所述特征用于其他实施方案也是本申请要点，但是仅仅为了阐明之目的，使说明书保持在可管理的范围内，这尚未完成。
本文公开的所有氨基酸序列都从N端至C端显示；本文公开的所有核酸序列都显示为5'→3'。为了本发明之目的，所有参考文献均以完整引用的形式并入本文。这特别涉及公开了标准或常规方法的现有技术文件。在这种情况下，通过引用并入主要是为了提供足够的信息披露，同时避免冗长的重复。
附图说明
图1A至C示出TCRα链和β链可变结构域中氨基酸残基的编号。图采用自并修改自Lefranc et al.(2003)。显示出实例TRAV8-6(基因ID：28680)(α链)和TRBV6-5(基因ID：28602)(β链)的序列。与Kabat编号相比，α链和β链中氨基酸残基根据IMGT标准编号(粗体)。在图1B中，α链(TRAV)和β链(TRBV)中的Q44用灰底标记。根据IMGT编号的Q44是在框架2(FR2)区域中高度保守的残基，并且被所有TCR基因(Strong et al.,1999)中约80％共享，包括1G4(pdb ID:2BNR(Chen et al.,2005))；TRAV8-6(基因ID：28680)(α链)和TRBV6-5(基因ID：28602)(β链)和R7P1D5(包括TRAV5和TRBV12-4，Lefranc et al.2001)。Q44经常是包含WYXQ的4AA基序的一部分，其中X为任何氨基酸，例如R、V或K。W41在TCRα和β链中甚至更保守(>95％)(Strong et al.,1999)。
图2A示出来自TCR 1G4的可变结构域的αQ44/βQ44结构基序(pdb ID:2BNR(Chenet al.,2005))。图2B显示了基于1G4TCR的晶体结构的计算机模拟双重突变体。从野生型αQ44/βQ44对中，发明人手工选择并基因改造了保持高水平分子接触(极性或非极性)同时破坏空间和/或电荷对称性的电位对。突变体是用UCSF Chimera创建的(Pettersen et al.,2004)。在整个图中，TCRα和β链分别以深蓝色和青色色带表示。相关侧链以洋红色突出显示，并显示所有重原子。
图3示出TCR变体R7P1D5α和β链(TRAV5和TRBV12-4)的序列，并检测到与MHC结合的MAG-003肽；还显示了TRAV8-6(α链可变结构域)；和TRBV6-5(β链可变结构域)。灰底标记了CDR1、CDR2和CDR3的大致位置，框架区域为FR1、FR2和FR3。可以看出Q44位于FR2。注意到，Q44在其他TCR变体中也是保守的，就像在TRAV8-6和TRBV6-5中一样。如在后者中，Q44在包含WYXQ的4AA基序的R7P1D5部分中。基于靶向作用的各个抗原，CDR序列当然可不同。
图4A和图4B示出所选择的计算机模拟工程化突变体的计算机化突变能。在TRAV/TRBV界面处选择双突变以产生形状和/或电荷互补性。图4A显示了带电荷的氨基酸(D、E、K、R)的选择，而图4B显示了中性氨基酸(W、V、L)的选择。对于每个建议的互补突变对，本发明人检验了双重突变体(绿色)以及每个单独的单一突变体(橙色)以模拟工程化链与野生型链的配对。突变能高于0.5kcal/mol被认为是不稳定的，突变能低于-0.5kcal/mol被认为是稳定的，突变能介于-0.5和0.5kcal/mol之间被认为是中性的(在红线-软件默认参数之间)。使用Discovery Studio(Dassault Systèmes,BIOVIA,2017)和Spassov and Yan(2013)描述的突变能算法在1G4TCR的可变结构域(Chen et al.,2005)上进行突变。
图5示出用TCR R7P1D5wt和突变体的α和β链RNA电穿孔的CD8+T细胞的MAG-003(示例性肽)：HLA-A*02四聚体或NYESO1-001(对照肽)：HLA-A*02四聚体染色。R7P1D5检测到与MHC结合的MAG-003肽，但检测不到NYESO1肽。空白对照电穿孔的CD8+T细胞(无TCR)作为对照。供体(左图：供体A，右图：供体B)。
图6示出在用TCR R7P1D5wt和突变体的α和β链RNA电穿孔的CD8+T细胞的在HLA-A*02背景中MAG-003作为示例性肽的IFN释放。与未修饰的R7P1D5wt相比，所有突变体(αQ44R/βQ44D、αQ44E/βQ44K、αQ44K/βQ44E、αQ44D/βQ44K、αQ44K/βQ44D、αQ44E/βQ44R)都显示出MAG-003识别改善。
在图7中，PRAME-004特异性TCR R11A和R17A及其相应的α44K/β44E突变体分别通过慢病毒转移被转导入人T细胞。TCR转导的T细胞的活性通过与载有浓度降低的PRAME-004肽的T2细胞共孵育来评估。与未修饰的R11TCR相比，突变TCR R11KEA对PRAME-004识别显示出极大改善。
在图8中，PRAME-004特异性TCR R17A和R11A及其相应的44K/44E突变体(R11KEA)通过慢病毒转移被转导入两个供体的人T细胞中。通过IncuCyte成像系统评估转导T细胞对表达PRAME-004的肿瘤细胞系A375和U2OS的细胞毒性。MAG-003特异性TCR作为对照(A375和U2OS也表达MAG-003)。与未修饰的R11A TCR相比，突变TCR R11KEA显示了对PRAME-004阳性细胞系的杀伤力增加。
具体实施方式
实施例
需注意，根据IMGT标准进行的编号可能偏离TCR可变结构域给定氨基酸序列的初始编号，特别是由于CDR序列中的空位，如图1A-C所示。这适用于，例如：TRAV8-6和TRBV6-5，其中波浪下划线表示在IMGT编号中的空位，尽管它们不被氨基酸残基占据。这些序列仅为示例，尽管是优选的，但不会将权利要求限制于特定实施方案。这意味着本发明的教导适用于特别是在可变结构域中，特别是在CDR中具有其他序列的其他TCRα和β链或TCRαβ异二聚体。
此外，本发明的教导也适用于其他TCRα和β链或与其他靶抗原/MHC复合体结合的其他TCRα异二聚体，优选但不仅包含天然的Q44氨基酸时，并且优选当它们包含WYXQ基序时。根据靶向作用的各个抗原的不同，CDR序列可能不同。
总体来说，et al.(2011)已经公开了T细胞受体克隆和表达的方法。随机诱变或定点诱变产生位点特异性氨基酸取代的方法是本领域技术人员熟知的，例如，Labrou(2010)和Trehan et al.(2016)中所公开的方法。
修饰给定氨基酸序列的基因组编辑方法是本领域技术人员熟知的(例如，CRISPRCas、TALEN、ZFN、Argonaute(NgAgo)或CRISPR Cpf)，例如，Maeder和Gersbach(2016)中所公开的方法。合成基因的方法是本领域技术人员熟知的，例如Hughes et al.(2011)中所公开的方法。这些参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。
计算机模拟方法
通过目视检查1G4TCR的可变结构域(pdb ID:2BNR(Chen et al.,2005))，发明人手工选择了α44/β44基序的突变对，其将潜在地保持高水平的分子接触(极性或非极性)，同时破坏空间和/或电荷对称性。选择突变对，使得(i)该对的总电荷为零，(ii)两个氨基酸将潜在地显示出良好的形状互补性和/或形成氢键和/或盐桥，和(iii)两个氨基酸将具有不同的分子量(即，一个大氨基酸和一个小氨基酸)。使用Discovery Studio软件(DassaultSystèmes,BIOVIA,2017)进一步研究基因改造位置对TCR的αβ配对的影响。通过使用Spassov等人(Spassov and Yan,2013)描述的算法计算突变能，以进行抗体的计算机模拟设计。与野生型基序αQ44/βQ44相比，预期突变能可反映突变的影响。发明人检验了双突变体以及与野生型链的配对的各单突变体。
-在双重突变体的情况下，突变能预期是中性或稳定的
-在与野生型链配对的单突变体的情况下，突变能预期对于双侧至少一侧不稳定。
将人原代CD8+T细胞在无RNA(无TCR)的情况下进行电穿孔，或者使用相同量的编码肽特异性(MAG-003作为示例，例如由Wu et al.Scandinavian journal of im-munology74:6 2011Dec pages 561-7所公开的肽“p286”)野生型(R7P1D5TCR wt)或(引入TCRα可变结构域的Q44D突变和TCRβ可变结构域中的Q44R突变的)突变型(R7P1D5TCRαQ44D/βQ44R)T细胞受体链α和β的RNA进行电穿孔。过夜培养后，分析T细胞对于MAG-003:HLA-A*02四聚体(图5，上排)的结合情况以及与不相关肽NYESO1-001:HLA-A*02对照四聚体的结合情况(图5，下排)(肽NYESO-001；在上述表位数据库中为表位ID 59283)。显示了对于两个供体的四聚体阳性T细胞的比例(图5左图：供体A，右图：供体B)。
编码肿瘤特异性TCR-α和TCR-β链的TCR R7P1D5从健康供体的T细胞中分离并扩增。根据之前描述的方法(Walter et al.,2003)体外刺激来自健康供体的细胞，靶标特异性细胞使用HLA-A*02多聚体进行单细胞分选，并用于之后的TCR分离。例如根据Green和Sambrook所著的分子克隆实验室手册第四版所述的标准方法通过5'RACE分离TCR序列。对TCR R7P1D5的α和β可变区进行测序并克隆以进行进一步的功能表征。TCR R7P1D5源自HLA-A*02阳性供体。
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序列表
<110> 伊玛提克斯生物技术有限公司（Immatics Biotechnologies GmbH）
<120> 配对改善的T细胞受体
<130> I33005WO
<150> DE 10 2016 123 893.7
<151> 2016-12-08
<150> US 62/497,895
<151> 2016-12-08
<160> 4
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 92
<212> PRT
<213> 人工（artificial）
<220>
<223> R7P1D5(TRAV5)的TCR α链可变结构域
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20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Ile Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val
50 55 60
Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr
65 70 75 80
Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
85 90
<210> 2
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<212> PRT
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<220>
<223> R7P1D5(TRBV12-4)的TCR β链可变结构域
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<212> PRT
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<220>
<223> TRAV 8-6的TCR α链可变结构域
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<223> TRBV 6-5的TCR β链可变结构域
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Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr
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Claims (15)
1.一种修饰的T细胞受体(TCR)α或β链，或其片段或衍生物，其保留有与抗原-MHC复合体结合的能力，其中未修饰链的根据IMGT编号的第44位氨基酸用另一合适的氨基酸取代，降低所修饰的α或β链与非所需α或β链的配对。
2.根据权利要求1所述的修饰的T细胞受体(TCR)α或β链，其中所述非所需α或β链是未修饰的。
3.根据权利要求1或2所述的修饰的T细胞受体(TCR)α或β链，其中在可变结构域中的所述第44位置氨基酸用选自氨基酸Q、R、D、E、K、L、W和V的氨基酸取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的修饰的T细胞受体(TCR)α或β链，其中所述修饰的α链具有可变结构域序列，该可变结构域序列至少包含与SEQ ID NO:1或3具有至少95％序列同一性的序列的框架区，和/或其中所述修饰的β链具有可变结构域序列，该可变结构域序列包含与SEQ ID NO:2或4具有至少95％序列同一性的序列的框架区。
5.一种重组T细胞受体(TCR)异二聚体，其包含权利要求1至4中任一项所述的修饰的α链和/或修饰的β链或其片段或衍生物，其中所述TCR保持有与抗原-MHC复合体结合的能力。
6.根据权利要求5所述的重组T细胞受体(TCR)异二聚体，其中所述α和/或β链的修饰选自第44位用选自Q、R、D、E、K、L、W和V的氨基酸取代。
7.根据权利要求5或6所述的重组T细胞受体(TCR)异二聚体，其中所述α和β链的修饰选自αQ44D/βQ44R、αQ44R/βQ44D、αQ44E/βQ44K、αQ44K/βQ44E、αQ44D/βQ44K、αQ44K/βQ44D、αQ44E/βQ44R、αQ44R/βQ44E、αQ44L/βQ44W、αQ44W/βQ44L、αQ44V/βQ44W、αQ44W/βQ44V、αW44D/βQ44R、αW44R/βQ44D、αW44E/βQ44K、αW44K/βQ44E、αW44D/βQ44K、αW44K/βQ44D、αW44E/βQ44R、αW44R/βQ44E、αW44L/βQ44W、αW44/βQ44L、αW44V/βQ44W、αW44/βQ44V、αH44D/βQ44R、αH44R/βQ44D、αH44E/βQ44K、αH44K/βQ44E、αH44D/βQ44K、αH44K/βQ44D、αH44E/βQ44R、αH44R/βQ44E、αH44L/βQ44W、αH44W/βQ44L、αH44V/βQ44W、αH44W/βQ44V、αK44D/βQ44R、αK44R/βQ44D、αK44E/βQ44K、αK44/βQ44E、αK44D/βQ44K、αK44/βQ44D、αK44E/βQ44R、αK44R/βQ44E、αK44L/βQ44W、αK44W/βQ44L、αK44V/βQ44W、αK44W/βQ44V、αE44D/βQ44R、αE44R/βQ44D、αE44/βQ44K、αE44K/βQ44E、αE44D/βQ44K、αE44K/βQ44D、αE44/βQ44R、αE44R/βQ44E、αE44L/βQ44W、αE44W/βQ44L、αE44V/βQ44W、αE44W/βQ44V、αQ44D/βR44、αQ44R/βR44D、αQ44E/βR44K、αQ44K/βR44E、αQ44D/βR44K、αQ44K/βR44D、αQ44E/βR44、αQ44R/βR44E、αQ44L/βR44W、αQ44W/βR44L、αQ44V/βR44W、αQ44W/βR44V、αW44D/βR44、αW44R/βR44D、αW44E/βR44K、αW44K/βR44E、αW44D/βR44K、αW44K/βR44D、αW44E/βR44、αW44R/βR44E、αW44L/βR44W、αW44/βR44L、αW44V/βR44W、αW44/βR44V、αH44D/βR44、αH44R/βR44D、αH44E/βR44K、αH44K/βR44E、αH44D/βR44K、αH44K/βR44D、αH44E/βR44、αH44R/βR44E、αH44L/βR44W、αH44W/βR44L、αH44V/βR44W、αH44W/βR44V、αK44D/βR44、αK44R/βR44D、αK44E/βR44K、αK44/βR44E、αK44D/βR44K、αK44/βR44D、αK44E/βR44、αK44R/βR44E、αK44L/βR44W、αK44W/βR44L、αK44V/βR44W、αK44W/βR44V、αE44D/βR44、αE44R/βR44D、αE44/βR44K、αE44K/βR44E、αE44D/βR44K、αE44K/βR44D、αE44R/βR44E、αE44L/βR44W、αE44W/βR44L、αE44V/βR44W、和αE44W/βR44V(优选选自α44D/β44R、α44R/β44D、α44E/β44K、α44K/β44E、α44D/β44K、α44K/β44D、α44E/β44R组成的组)以及α44R/β44E的取代对。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的重组T细胞受体(TCR)异二聚体，其中所述TCR的α链具有可变结构域序列，该可变结构域序列至少包含与SEQ ID NO:1或3具有至少95％序列同一性的序列的框架区，和/或TCR的β链具有可变结构域序列，该可变结构域序列包含与SEQ ID NO:2或4具有至少95％序列同一性的序列的框架区。
9.一种核酸分子，其编码权利要求1至4中任一项所述的修饰的T细胞受体(TCR)α或β链、和/或权利要求5至8中任一项所述的重组T细胞受体(TCR)异二聚体。
10.一种质粒或表达载体，其包含权利要求9所述的至少一种核酸分子。
11.一种制备修饰的T细胞的方法，所述方法包括用权利要求9所述的一种或多种核酸分子或权利要求10所述的质粒或表达载体转导或转染得自受试者的T细胞。
12.一种修饰的T细胞，根据权利要求11产生。
13.权利要求12所述的修饰T细胞在对有需求的受试者进行自体T细胞治疗中的用途。
14.权利要求12所述的修饰T细胞在对治疗有需求的受试者进行治疗中的用途，其中，受试者患有、被诊断为肿瘤性、炎性、感染性或自身免疫性疾病，和/或具有上述风险，所述用途包括向有需求的受试者施用包含所述修饰的T细胞的制剂。
15.根据权利要求5至8中任一项所述的重组T细胞受体(TCR)异二聚体，其中所述TCR特异性地结合由MHC复合体提呈的抗原，其中所述抗原选自肿瘤相关抗原(TAA)的表位。
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