CN110075156B - 一种香薷微囊及其制备方法以及香薷微囊的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药技术领域，提供了一种香薷微囊的制备方法，包括将香薷油、阿拉伯胶、明胶与水在45～55℃的条件下混合均匀后调节pH至4～4.5得第一混合液，香薷油、阿拉伯胶以及明胶的质量之比为3:4～6:4～6；将第一混合液降温至小于或等于10℃；将降温后的第一混合液与交联剂反应充分后得到第二混合液；提取第二混合液中固体物质与水以质量比1:15～25混合得到微囊液；将微囊液进行喷雾干燥。该方法能够制得品质好的香薷微囊，该香薷微囊应用于饲料或应用于制备治疗母猪子宫内膜炎的药物时有助于治疗母猪子宫内膜炎。

Description

一种香薷微囊及其制备方法以及香薷微囊的应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种香薷微囊及其制备方法以及香薷微囊的应用。
背景技术
目前，香薷又叫香薷草、细叶香藿、蓼刀竹、小香薷、小叶香薷、香草等，在我国山东，江苏，浙江，安徽，江西，湖南，湖北等地有大量的分布。民间用全草入药，治中暑发热、感冒恶寒、胃痛呕吐、急性肠胃炎、痢疾、跌打瘀痛、下肢水肿、颜面浮肿，消化不良、皮肤湿疹搔痒、多发性疖肿，此外亦为治毒蛇咬伤要药。目前已证实，香薷对于多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抑制作用，其中麝香草酚又名百里香酚，香荆芥酚又名香芹酚，具有较强的抗菌消毒作用。香薷油，是香薷主要有效成分的提取物，其具有刺激性气味，直接使用感受度差，易挥发，直接使用利用度有待提高。
在微胶囊技术中,壁材的特性是影响微胶囊特性的重要因素,选择适当的壁材包覆是微胶囊化工艺成功的关键。精油及香脂作为一种食用制品,对壁材的要求则更为严格,通常选用天然高分子化合物。不同的壁材有着不同的性质特点，根据被包埋的物质的性质选择合适的壁材是提高制得的微囊的品质的主要因素之一。
现有的制备香薷微囊的方法中，由于对壁材的选择不合理，或者在制备过程中选用的方法不合理，都使得制得的微囊品质有待提高。
鉴于此，特提出本申请。
发明内容
本发明提供了一种香薷微囊及其制备方法，旨在改善现有的香薷微囊品质有待提高的问题。
本发明提供了香薷微囊的在饲料或在制备治疗母猪子宫内膜炎的药物中的应用，应用于这两个领域时，有助于治疗母猪的子宫内膜炎。
本发明是这样实现的：
本发明提供的一种香薷微囊的制备方法，包括：
将香薷油、阿拉伯胶、明胶与水在45～55℃的条件下混合均匀后调节pH至4～4.5得第一混合液，香薷油、阿拉伯胶以及明胶的质量之比为3:4～6:4～6；
将第一混合液降温至小于或等于10℃；
将降温后的第一混合液与交联剂反应充分后得到第二混合液；
提取第二混合液中固体物质与水以质量比1:15～25混合得到微囊液；
将微囊液进行喷雾干燥。
本发明提供的一种香薷微囊，采用上述的制备方法制得。
本发明提供的香薷微囊在饲料或在制备治疗母猪子宫内膜炎的药物中的应用。本发明的有益效果是：本发明通过上述设计得到的香薷微囊的制备方法，由于选用合理配比的明胶和阿拉伯胶作为壁材，在制备过程中控制pH值和混合温度在合理范围内，使得微囊在制备过程中得到的微囊液中就已经形成，然后将微囊进行喷雾干燥，使得制得的香薷微囊的品质好。
本发明通过上述设计得到的香薷微囊，由于采用本发明提供的香薷微囊的制备方法制得，因此其品质好。
本发明通过上述设计得到的香薷微囊或在制备治疗母猪子宫内膜炎的饲料或药物中应用时能够有助于治疗母猪子宫内膜炎。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例1制得的香薷微囊在显微镜10×40倍下的形貌图；
图2是本发明实施例1制得的香薷微囊在电镜下500倍的形貌图；
图3是本发明实施例1制得的香薷微囊在电镜下700倍的形貌图；
图4是本发明对比例1制得的香薷微囊在在显微镜10×40倍下的形貌图；
图5是香薷微囊薄层TLC鉴别实验结果图；
图6是香荆芥酚和百里香酚混合对照品溶液的紫外吸收光谱图；
图7是供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种香薷微囊及其制备方法以及应用进行具体说明。
本发明提供的一种香薷微囊的制备方法，其包括：
S1、将香薷油、阿拉伯胶、明胶与水在45～55℃的条件下混合均匀后调节pH至4～4.5得第一混合液，香薷油、阿拉伯胶以及明胶的质量之比为3:4～6:4～6。
准备好要用到的香薷油、阿拉伯胶、明胶与水。香薷油可以是直接购买的成品，也可以自制。在本申请中，香薷油为自制的香薷油。具体制备方法为：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力为12.0～15.0MPa，温度为40～45℃，以20～30kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力为8.0～10.0MPa、温度为35～40℃；第二级分离釜压力和温度分别为7.0～9.0MPa和30～35℃；循环萃取2～3小时。第一分离釜得到纯度较高的精油味，提取率为2～3％。第二分离釜为黄色膏状物，提取率为0.5～1％。在未控制好压力和温度，分离釜得到黄色膏状，含水量高，且产物杂质多。在使用时可以选择第一级分离釜得到的香薷油也可以选择第二级分离釜得到的香薷油，或者选取两个分离釜得到的香薷油的混合物。一般要制得药性更好的香薷微囊，通常会选择由第一级分离釜分离得到的纯度更高的香薷油。
然后，将香薷油、阿拉伯胶、明胶与水在45～55℃的条件下混合均匀后调节pH至4～4.5得第一混合液，香薷油、阿拉伯胶以及明胶的质量之比为3:4～6:4～6。
明胶为蛋白质，在水溶液中，分子链上含有-NH2和-COOH及其相应解离基团-NH3+与-COO-，但含有-NH+3与-COO-离子的多少受介质pH值的影响，当pH值低于明胶的等电点时，-NH+3数目多于-COO-，溶液荷正电；当溶液pH高于明胶等电时，-COO-数目多于-NH+3，溶液荷负电。明胶溶液在pH4.0左右时，其正电荷最多。阿拉伯胶为多聚糖，在水溶液中，分子链上含有-COOH和-COO-，具有负电荷。因此在明胶与阿拉伯胶混合的水溶液中，调节pH为4～4.5时，明胶和阿拉伯胶因荷电相反而中和形成复合物，其溶解度降低，自体系中凝聚成囊析出。
在混合得到第一混合液的过程中，之所以控制温度为45～55℃这与壁材的成囊效果有关，温度低不成球状囊，溶液呈胶状粘稠物，制得的微囊粒径大；温度过高，不能凝胶，成囊率低。因此，需要合理控制得第一混合液过程中的温度，当在本申请要求的温度范围内时，成囊率高，使最后制得的微囊粒径合适。
混合得到第一混合液具体方式包括：将阿拉伯胶分为第一份阿拉伯胶和第二份阿拉伯胶，将水分为第一份水、第二份水以及第三份水。
将第一份阿拉伯胶、香薷油以及第一份水置于容器中混合均匀得到第一预混合液，这个容器可以是均质机，采用均质机能够快速且充分将上述三者混合均匀。第一份水的用量与香薷油的用量及第一份阿拉伯胶的用量比为5.5～6.5L:3kg:2.4～3.6kg。
将第二份阿拉伯胶加入至45～55℃的第二份水中，在高速剪切的条件下混合均匀得第二预混合液；第二份阿拉伯胶与第二份水用量比为1.6～2.4kg:45～55L。
将第二预混合液与第一预混合液混合得到第三预混合液。为使得混合均匀，且反应充分，采用将第二预混合液滴加至第一预混合液中的方式使得两者混合均匀。
将明胶溶于第三份水中得到第四预混合液。优选地，将明胶加入至水中在转速250～350rpm的条件下搅拌使得明胶能够快速溶解完全。明胶与第三份水的用量比为4～6kg:100L。为了能够使得明胶快速溶解，在明胶溶于第三份水时，使得明胶溶解过程处于45～55℃环境中，为达到上述目的可以是在溶解时直接使用温度为45～55℃的水，也可以是在溶解时加热容器至45～55℃。
保持第三预混合液和第四预混合液的温度均为45～55℃，在不断搅拌的条件下将第三预混合液与第四预混合液混合，反应完全后调节pH至4～4.5得第一混合液。具体是，将第三预混合液置于含有第一稀释水的容器中，在转速250～350rpm的条件下搅拌均匀，然后向稀释后的第三预混合液中滴加第四预混合液，在滴加的过程中保持转速250～350rpm搅拌。第一稀释水与香薷油用量之比为280～320L:3kg。
特别地，在向稀释后的第三预混合液中滴加第四预混合液过程中，注意保持搅拌转速在本申请要求的范围内，即：250～350rpm。搅拌速度越小成囊粒径越大，搅拌速度越大，成囊粒径越小，然而搅拌速度过大，粒子间碰撞使得多个微囊粘附在一起导致最后得到的微囊结构形貌差，品质低，粒径过大。
第三预混合液与第四预混合液滴加反应完后，调节反应后的溶液的pH至4～4.5得第一混合液。
在香薷油与壁材以及水混合后调节pH至4～4.5，使得混合液正好能够产生凝聚相，溶液的pH值与明胶的等电点相差愈大，需要的沉淀剂(乙醇)的量就越大，若明胶浓度过高(>6％)，虽然仍然能够制得微胶囊，但容易在器壁和搅拌棒上产生大量凝胶，微胶囊的产率明显降低，同时溶液中有大量的油状物质存在，包覆效果很差。因此，制得第一混合溶液后调整pH至合适范围内是至关重要的。优选地，调节pH选用的试剂为无毒无害的醋酸，其质量浓度为10％。
而在制备第一混合液过程中，控制加水量在合理范围内时，使得明胶浓度处于一个较佳的范围值，明胶浓度影响粒径，成正比，浓度越大，粒径越大，明胶溶液浓度较低时，明胶液滴含水量偏高，加之在搅拌过程中球与球之间的碰撞，使原本疏松结构的微球形态更易遭到破坏，制得的微球出现相互粘连与团聚现象，微球的球形和分散性差。
油胶比需要在本申请要求的范围内，若油胶比在合适范围内时，微囊产率高，且壁材厚度不过过大，而油胶比过大，微囊产率低，油胶比过低，制得的微囊壁材太厚。因此，油胶比不在本申请要求的范围内时，制得的微囊品质差。
S2、将第一混合液降温至小于或等于10℃。
明胶在缓慢冷却过程中形成“粗大”网状体，当冷却至20℃以下时，可形成“细小”凝胶网，微胶囊的成囊过程就是明胶交联形成网状结构，多层的网状构成外包裹的微胶囊壳。因此，为获得高品质的微囊，需要将第一混合液降温至小于或等于10℃，优选地，为避免温度过低影响制得的微囊的形貌，控制第一混合液降温至3～10℃。待第一混合液降温至小于或等于10℃则初步形成微胶囊结构。为避免降温过快而影响制备得到的微囊的品质，合理控制降温速率，使得第一混合液从45～55℃降低至10℃，用时在50～80s内。降温速度太快,明胶和阿拉伯胶作用微胶囊化效果并不太好,容易出现严重的微胶囊粘连现象,产率和包覆效率都偏低。而在本申请要求的冷凝时间范围内时，微胶囊化效率最高,过程便于控制,易于获得产率高、残余少、稳定性好的微胶囊。
进一步地，为防止在第一混合液中的各种球状分子在浓度较大的情况下凝结粘附，形成超过目标大小的分子，进而使得最终制得的微囊的形貌不佳或体积过大。在第一混合液降温前或降温后将第一混合液与第二稀释水混合。第二稀释水与香薷油的用量比为230～270L:3kg。
S3、将降温后的第一混合液与交联剂反应充分后得到第二混合液。
具体地，为了使得微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，减少微囊聚集，同时降低囊壁厚度。将降温且稀释后的第一混合液与交联剂反应。优选地，交联剂为京尼平，当交联剂为京尼平时，具体操作方式为：将降温后的第一混合液与京尼平混合，混合后调节溶液pH至7.7～9，搅拌1～2h，静置0.5～1.5h得到第二混合液，在本步骤中选择的pH调节剂为质量浓度为5％的氢氧化钠溶液。碱性条件下，京尼平进行胺缩醛反应，使明胶分子相互交联，然而pH值不能过大，碱性太强在京尼平还没有与明胶交联就进行自身聚合反应，从而影响固化交联效果。更优选地，为了使得固化交联更好，所使用的京尼平为质量浓度30％的京尼平溶液，京尼平溶液的用量与香薷油的用量之比为3.8～4.2L:3kg。
京尼平与明胶产生胺醛缩合反应，使明胶分子交联形成的网状结构保持微囊的形状，成为不可逆的微囊；加NaOH溶液调节介质pH7.7～9，有利于胺醛缩合反应进行完全，胶壳硬化。
交联剂浓度、剂量、固化时间：影响交联效果及微囊粘连程度和释药情况，浓度越大，量越多，固化时间越长，释药越慢，明胶粒子脆性大。随着固化剂用量的增加，使所形成的微胶囊颗粒均匀，囊壁坚固，破囊率降低，包封率升高。但固化剂用量过大，会导致囊壁材料在微胶囊表面过多聚集，使囊形不规则、且出现结团等现象。而且交联过度的囊膜会变脆，极易破裂，导致包封率下降。因此，京尼平的用量在本申请要求的范围内时，制得的微囊品质才更好。
S4、提取第二混合液中固体物质与水以质量比1:15～25混合得到微囊液。
具体地，将第二混合液通过过滤或者离心的方式提取出固体物质，过滤方式优选为抽滤。通常为了不影响香薷微囊的药性，需要对提取的固体位置进行清洗，以去除前几个步骤中调pH用到的pH试剂等杂质。清洗方式为将提取出的固体物质与水混合后在此进行离心或者过滤。清洗次数不宜过多，过多会影响产率，一般清洗次数为1～3次。
清洗完后，将清洗后的固体物质与水以质量比1:15～25混合得到微囊液。
S5、将所述微囊液进行喷雾干燥。
将微囊液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度140～160℃，出风温度70～90℃。
在喷雾干燥过程中，产品的干燥是在热空气中进行的，未提前制成微囊产品基本上能保持与液滴相近似的球状，但包合率不能得到保证，芯材常未包合暴露在外。导致容易堵塞喷雾出口、尤其是粘壁问题，在喷雾干燥过程中如果发生粘壁物料由于长时间停留在热的内壁上，有可能被烧焦或变质，影响产品质量。另外，也出现产品含水量高，胶体积粉混入成品导致纯度低，产品颗粒太细影响溶解性和制粒，跑粉现象严重产品得率低，后期也容易出现吸湿和粘连情况不利于保存。
而本申请提供的方法制备微囊，在进行喷雾干燥之前，微囊已经形成于微囊液中，且存在于微囊液中的微囊形貌好，大小适中，壁材厚度合适，本水包油的方案包合香薷脂溶性提取物，先制成微囊再喷雾干燥，芯材未有暴露在外，颗粒完整均匀，喷雾干燥后粉末沉降迅速，产品收率高于未包合直接喷雾干燥工艺，保存不发生粘连现象。故而本申请提供的香薷微囊的制备方法制得的香薷微囊的品质好。
本申请制得的香薷微囊，对于治疗母猪子宫内膜炎具有较好的疗效，因此当其掺入饲料中，或者应用于制备治疗母猪子宫内膜炎的药物中时，有助于治疗母猪子宫内膜炎。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种香薷微囊及其制备方法以及应用进行具体说明。
实施例1
本实施例提供的一种香薷微囊的制备方法，包括：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力保持为12MPa，温度为40℃，以30kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力和温度分别为10.0MPa和35℃；第二级分离釜压力和温度分别为8.0MPa和30℃。循环萃取2h。将第一级分离釜提取都耳朵的香薷油用以制备香薷微囊。
取足量的香薷油、阿拉伯胶、明胶以及去离子水备用。
将300g阿拉伯胶、300g香薷油以及600mL水置于均质机中混合均匀得到第一预混合液；将200g阿拉伯胶和50℃的5L水在高速剪切条件下混合均匀得到50℃的第二预混合液；将第二预混合液缓慢滴加至第一预混合液中得到第三预混合液，保持第三预混合液为50℃；将第三预混合液转移至盛装有30L水的容器中进行稀释，稀释过程仍旧保持混合液温度为50℃。将500g明胶溶于温度为50℃的水中在溶解过程中以300rpm的转速不断搅拌直至溶解完全得到第四预混合液。在转速300rpm的条件下向温度为50℃的稀释后第三预混合液中滴加温度为50℃的第四预混合液，反应完全后采用质量浓度为10％的醋酸调pH至4.3，待pH稳定在4.3得到第一混合液。
向第一混合液中加入25L水稀释，第一混合液稀释完后对其进行冷凝，冷凝至温度为10℃，温度从50℃下降至10℃的过程中用时60s。然后向降温稀释的第一混合液中滴加400mL质量浓度为30％的京尼平。随后采用质量浓度为5％的氢氧化钠调节混合液pH至8，继续搅拌1.5h后静置1h得到第二混合液。抽滤第二混合液，提取其中的固体物质，将固体物质用水清洗一次后以1:20的质量比与水混合均匀，得到微囊液。
将微囊液进行喷雾干燥，控制进风温度为150℃，出风温度为80℃。得到香薷微囊。
实施例2
本实施例提供的一种香薷微囊的制备方法，包括：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力保持为15MPa，温度为45℃，以20kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力和温度分别为8MPa和40℃；第二级分离釜压力和温度分别为7MPa和35℃。循环萃取3h。将第一级分离釜提取都耳朵的香薷油用以制备香薷微囊。
取足量的香薷油、阿拉伯胶、明胶以及去离子水备用。
将240g阿拉伯胶、300g香薷油以及550mL水置于均质机中混合均匀得到第一预混合液；将160g阿拉伯胶和45℃的4.5L水在高速剪切条件下混合均匀得到45℃的第二预混合液；将第二预混合液缓慢滴加至第一预混合液中得到第三预混合液，保持第三预混合液为45℃；将第三预混合液转移至盛装有28L水的容器中进行稀释，稀释过程仍旧保持混合液温度为45℃。将600g明胶溶于温度为45℃的水中在溶解过程中以250rpm的转速不断搅拌直至溶解完全得到第四预混合液。在转速250rpm的条件下向温度为45℃的稀释后第三预混合液中滴加温度为45℃的第四预混合液，反应完全后采用质量浓度为10％的醋酸调pH至4.0，待pH稳定在4.0得到第一混合液。
向第一混合液中加入23L水稀释，第一混合液稀释完后对其进行冷凝，冷凝至温度为8℃，当温度从45℃下降至的过程中10℃用时50s。然后向降温稀释的第一混合液中滴加380mL质量浓度为30％的京尼平。随后采用质量浓度为5％的氢氧化钠调节混合液pH至7.7，继续搅拌2h后静置1.5h得到第二混合液。抽滤第二混合液，提取其中的固体物质，将固体物质用水清洗一次后以1:15的质量比与水混合均匀，得到微囊液。
将微囊液进行喷雾干燥，控制进风温度为140℃，出风温度为70℃。得到香薷微囊。
实施例3
本实施例提供的一种香薷微囊的制备方法，包括：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力保持为13MPa，温度为42℃，以25kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力和温度分别为9MPa和38℃；第二级分离釜压力和温度分别为8MPa和32℃。循环萃取2.5h。将第一级分离釜提取都耳朵的香薷油用以制备香薷微囊。
取足量的香薷油、阿拉伯胶、明胶以及去离子水备用。
将360g阿拉伯胶、300g香薷油以及650mL水置于均质机中混合均匀得到第一预混合液；将240g阿拉伯胶和55℃的5.5L水在高速剪切条件下混合均匀得到55℃的第二预混合液；将第二预混合液缓慢滴加至第一预混合液中得到第三预混合液，保持第三预混合液为55℃；将第三预混合液转移至盛装有32L水的容器中进行稀释，稀释过程仍旧保持混合液温度为55℃。将400g明胶溶于温度为55℃的水中在溶解过程中以350rpm的转速不断搅拌直至溶解完全得到第四预混合液。在转速350rpm的条件下向温度为55℃的稀释后第三预混合液中滴加温度为55℃的第四预混合液，反应完全后采用质量浓度为10％的醋酸调pH至4.5，待pH稳定在4.5得到第一混合液。
向第一混合液中加入27L水稀释，第一混合液稀释完后对其进行冷凝，冷凝至温度为5℃，当温度从50℃下降至10℃的过程中用时80s。然后向降温稀释的第一混合液中滴加420mL质量浓度为30％的京尼平。随后采用质量浓度为5％的氢氧化钠调节混合液pH至8.3，继续搅拌1h后静置0.5h得到第二混合液。抽滤第二混合液，提取其中的固体物质，将固体物质用水清洗一次后以1:25的质量比与水混合均匀，得到微囊液。
将微囊液进行喷雾干燥，控制进风温度为160℃，出风温度为90℃。得到香薷微囊。
实施例4
本实施例提供的一种香薷微囊的制备方法，包括：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力保持为13MPa，温度为42℃，以25kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力和温度分别为9MPa和38℃；第二级分离釜压力和温度分别为8MPa和32℃。循环萃取2.5h。将第一级分离釜提取都耳朵的香薷油用以制备香薷微囊。
取足量的香薷油、阿拉伯胶、明胶以及去离子水备用。
将280g阿拉伯胶、300g香薷油以及620mL水置于均质机中混合均匀得到第一预混合液；将180g阿拉伯胶和52℃的5.2L水在高速剪切条件下混合均匀得到52℃的第二预混合液；将第二预混合液缓慢滴加至第一预混合液中得到第三预混合液，保持第三预混合液为52℃；将第三预混合液转移至盛装有31L水的容器中进行稀释，稀释过程仍旧保持混合液温度为52℃。将450g明胶溶于温度为52℃的水中在溶解过程中以320rpm的转速不断搅拌直至溶解完全得到第四预混合液。在转速320rpm的条件下向温度为52℃的稀释后第三预混合液中滴加温度为52℃的第四预混合液，反应完全后采用质量浓度为10％的醋酸调pH至4.4，待pH稳定在4.4得到第一混合液。
向第一混合液中加入26L水稀释，第一混合液稀释完后对其进行冷凝，冷凝至温度为3℃，当温度从52℃下降至10℃的过程中用时73s。然后向降温稀释的第一混合液中滴加410mL质量浓度为30％的京尼平。随后采用质量浓度为5％的氢氧化钠调节混合液pH至8.5，继续搅拌0.8h后静置0.8h得到第二混合液。抽滤第二混合液，提取其中的固体物质，将固体物质用水清洗一次后以1:22的质量比与水混合均匀，得到微囊液。
将微囊液进行喷雾干燥，控制进风温度为160℃，出风温度为90℃。得到香薷微囊。
实施例5
本实施例提供的一种香薷微囊的制备方法，包括：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力保持为13MPa，温度为42℃，以25kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力和温度分别为9MPa和38℃；第二级分离釜压力和温度分别为8MPa和32℃。循环萃取2.5h。将第一级分离釜提取都耳朵的香薷油用以制备香薷微囊。
取足量的香薷油、阿拉伯胶、明胶以及去离子水备用。
将320g阿拉伯胶、300g香薷油以及570mL水置于均质机中混合均匀得到第一预混合液；将220g阿拉伯胶和48℃的5.2L水在高速剪切条件下混合均匀得到48℃的第二预混合液；将第二预混合液缓慢滴加至第一预混合液中得到第三预混合液，保持第三预混合液为48℃；将第三预混合液转移至盛装有29L水的容器中进行稀释，稀释过程仍旧保持混合液温度为48℃。将550g明胶溶于温度为48℃的水中在溶解过程中以280rpm的转速不断搅拌直至溶解完全得到第四预混合液。在转速280rpm的条件下向温度为48℃的稀释后第三预混合液中滴加温度为48℃的第四预混合液，反应完全后采用质量浓度为10％的醋酸调pH至4.1，待pH稳定在4.1得到第一混合液。
向第一混合液中加入24L水稀释，第一混合液稀释完后对其进行冷凝，冷凝至温度为5℃，当温度从48℃下降至10℃的过程中用时57s。然后向降温稀释的第一混合液中滴加390mL质量浓度为30％的京尼平。随后采用质量浓度为5％的氢氧化钠调节混合液pH至9，继续搅拌1.8h后静置1.3h得到第二混合液。抽滤第二混合液，提取其中的固体物质，将固体物质用水清洗一次后以1:18的质量比与水混合均匀，得到微囊液。
将微囊液进行喷雾干燥，控制进风温度为160℃，出风温度为90℃。得到香薷微囊。
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，在向稀释后的第三预混合液中滴加第四预混合液过程中，搅拌转速为1000rpm。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，将阿拉伯胶完全替换为等量明胶。
对比例3
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，将阿拉伯胶、香薷油以及水直接置于均质机中高速剪切混合。
对比例4
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，制备第一混合液的过程均处于70℃的条件下。
对比例5
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，向第一混合液中加入水稀释，第一混合液稀释完后对其进行冷凝，冷凝至温度为0℃。
对比例6
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，向第一混合液降温，不加入水稀释。
对比例7
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于，将固体物质用水清洗一次后以1:5的质量比与水混合均匀，得到微囊液。
实验例1
采用实施例1和对比例1-7提供的方法制备香薷微囊。观察制得的香薷微囊的形貌。
实施例1制得的香薷微囊粒径分布均匀。且每个微囊均呈规则的圆形，形貌好。如图1至图3所示。图1为显微镜下10×40倍图，图2为电镜下500倍图，图3为电镜下700倍图。
对比例1制得的香薷微囊粒径太小。说明，在香薷油和壁材混合过程中转速不宜过大。如图4所示。图4为显微镜下10×40倍图。
对比例2制得的香薷微囊形貌差，大小不均一，相差大。说明选用明胶和阿拉伯胶配合作为微胶囊的壁材使得制得的香薷微囊的品质好。
对比例3样品和溶液难以混合均匀，混合得到的第一混合液中有粘稠絮状物，冷凝调节pH后有实心胶体微球出现，并出现芯材未包裹在内的现象。说明在制备第一混合液的过程中，采用多步骤预混合的方式能够使得第一混合液中各成分混合均匀充分，进而使得制得的香薷微囊品质更佳。
对比例4香薷微囊成球率下降，产率明显降低。说明控制第一混合液制备过程的温度在合适的范围内时，能够显著提高香薷微囊的产率。
对比例5混合溶液状态逐渐粘稠，体系粘度变大，在反应后期彼此粘联和粘上一些杂质而影响微囊的球形形貌。说明控制第一混合液温度降低在合适范围内有助于进一步使得微囊的形貌更好。
对比例6两种胶体溶液混合均匀，调节pH至3.8仍未有凝聚相产生，加水稀释后溶液才逐渐出现凝聚相沉淀。说明第一混合液浓度在合适范围内时，调节pH在合适范围内才容易出现凝聚相进而使得反应更高效顺利进行。
对比例7因微囊液浓度过高，香薷微囊喷雾干燥因浓度高易堵喷头，在喷头处粘黏糊化。说明微囊液的浓度在合适范围内才能保证具有较高的产率。
实验例2
取实施例1制得的香薷微囊颗粒，通过扫描电子显微镜和激光粒径测试仪观察测定其粒子粒径、壁厚和粒径分布。经测定粒子均分布于5～200μm范围内，壁厚在0.2～10μm。由此，能够得知，实施例1制得的香薷微囊的品质好。
实验例3
取实施例1制得的香薷微囊100mg，加无水乙醇超声加热溶解成澄清透明溶液，制成1mg/mL的供试品溶液。取香薷香脂提取物供试品(香薷油)、香荆芥酚、百里香酚对照品约1mg，加1mL无水乙醇溶解，配置后作为对照品溶液。按照2015版《中国药典》(通则0502)进行实验，即吸取上述三种溶液各2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯为展开剂，展开，展开距离约为10cm，取出，干燥后，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至粉红色斑点显色清晰。样品色谱图中，在对照品相应的位置上，显相同的粉红色斑点。结果如图5所示。图5中标号1对应香薷微囊溶液、标号2对应香薷油对照组、标号3和4对应香荆芥酚对照组、标号5和6对应百里香酚对照组。
通过图1能够看出，实施例1制得的香薷微囊中有效成分与香薷油基本相同，含有香荆芥酚和百里香酚。
实验例4
最大吸收波长的确定：将百里香酚和香荆芥酚的混合样品溶液，以HPLC色谱条件进样20μl，经色谱分析软件处理后，可得图6，由于香荆芥酚和百里香酚互为同分异构体且含有苯环，因此具有末端吸收，但一般不选择末端吸收为最大吸收值，由此根据图中所示可确定香薷油中香荆芥酚和百里香酚的最大吸收值为276nm。
将实验例3中制得的供试品溶液进行高效液相分析。实验条件为：色谱柱HypersilBDS-C18(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水(42:58)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；检测波长：276nm；进样体积为20μL。得到图7，图7中第一个峰t＝16.929min为香荆芥酚，第二个峰t＝18.644min为百里香酚。
将两年前放置的实施例1制得的香薷微胶囊供试品(样品A)精密称量53.6mg，54.0mg，分别定容于100mL容量瓶中；两年前同一时间放置的与样品A含有相同量有效成分(香荆芥酚和百里香酚)的香薷香脂提取物供试品(样品B)精密称量14.4mg，14.5mg，分别定容于50mL容量瓶中，用封口膜封口，均加热超声20min，过0.45μm的微孔滤膜，得供试品溶液A1、A2，供试品溶液B1、B2。按照上文(上段)相同的高效液相色谱条件分别进样三针，其中A1、A2供试液均进样20μL，B1进样8μL，B2进样10μL，以确保四种供试液的浓度均在上述规定的线性范围之中，分别得各自供试液中香荆芥酚和百里香酚的峰面积，计算各自的百分含量。如表1。
表1 供试品的含量测定结果
Figure BDA0002065750750000221
A代表的是包合成微囊的香荆芥酚、百里香酚相加的总量29.4％；B代表的是未包合的香荆芥酚、百里香酚相加的总量23.14％，通过上表能够看出经过两年放置，未制成微胶囊香薷提取物样品中百里香酚和香荆芥酚总含量下降6.26％。
实验例5
将实施例1制得的香薷微囊在治疗子宫内膜炎中药效实验。按表1记载的各种药物进行药敏试验。用滤纸制成直径0.6cm的圆形纸片，灭菌后烘干。将受试药物滴加在纸片上，分为高中低三个剂量。将纯化的菌落以及标准菌株接种于5mL LB肉汤培养基中，37℃震荡培养8～12h。调整菌液至0.5麦氏浓度，用玻璃棒均匀涂布90cm的MH琼脂平板，然后在平板上贴好药敏纸片，做好标记，37℃恒温培养。将贴好药敏纸片的细菌培养板经37℃恒温培养16-24h后，用尺子测量各类抗生素的抑菌圈直径，然后根据表3所示判断标准，分析各种菌对抗生素的敏感程度，药敏试验结果显示，分离的四种优势病原菌大部分菌株对几大类抗生素都较敏感，尤其试验用的香薷微囊对各类菌抑菌效果良好，跟部分广谱抗生素，如喹诺酮类、头孢类水平相当，优于大部分抗生素，如青霉素类、氨基糖苷类等，体现了广谱、高效的抗菌性。实验结果如表2所示。
表2 子宫内膜炎四种常见病原菌药敏试验结果
Figure BDA0002065750750000231
Figure BDA0002065750750000241
在连续用药一个疗程期间，每次灌注药物之前进行子宫冲洗，通过冲洗观察到子宫分泌的白色异物逐渐减少，分泌物颜色逐渐变淡。在用药一个疗程后，子宫炎症明显缓解，子宫分泌物接近正常。用药后进行跟踪调查，用药前配种不成功的香薷微囊试验组母猪45头在用药后有39头按期发情，配种成功，正常妊娠。对照组45头母猪有35头配种成根据试验结果可以看出，本次采样的子宫内膜炎病猪体内病原菌主要是葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌和链球菌，这与文献中报道的引起猪子宫内膜炎的主要病原菌种类一致；且病猪多为混合感染，体内有2-3种病原菌。分离的病原菌对大部分抗生素没有体现出很强的耐药性，尤其广谱抗生素，这可能与采样猪场用药习惯有关，但是临床上耐药性的产生会很快。而中药制剂香薷微囊对病原菌抑菌效果非常明显，对分离的四种病原菌均有明显抑菌效果，这与文献中的报道相似，因此具有良好的开发价值和前景。
香薷微囊对母猪子宫内膜炎的治疗效果，有10头返情，未配种成功。通过结果分析得出结论，香薷微囊对子宫内膜炎的治疗效果优于抗生素的治疗。
将采用香薷微囊治疗组与采用青霉素治疗组进行对照，结果如表3所示。
表3.香薷微囊与青霉素对照的治疗效果
Figure BDA0002065750750000251
通过上表能够看出，通过本发明制得的香薷微囊对母猪子宫内膜炎相较于青霉素有更好的治疗效果。
综上所述，本发明提供的香薷微囊的制备方法，由于选用合理配比的明胶和阿拉伯胶作为壁材，在制备过程中控制pH值和混合温度在合理范围内，使得微囊在制备过程中得到的微囊液中就已经形成，然后将微囊进行喷雾干燥，使得制得的香薷微囊的品质好。
本发明提供的香薷微囊，由于采用本发明提供的香薷微囊的制备方法制得，因此其品质好。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种香薷微囊的制备方法，其特征在于，包括：
将香薷油、阿拉伯胶、明胶与水在45～55℃的条件下混合均匀形成溶液后调节pH至4～4.5得第一混合液，所述香薷油、所述阿拉伯胶以及所述明胶的质量之比为3:4～6:4～6；
将第一混合液降温至小于或等于10℃；
将降温后的第一混合液与交联剂京尼平混合，混合后调节溶液pH至7.7～9，搅拌1～2h后静置0.5～1.5h得到第二混合液；
提取第二混合液中固体物质与水以质量比1:15～25混合得到微囊液；
将所述微囊液进行喷雾干燥；
其中，所述香薷油、阿拉伯胶、明胶与水混合均匀形成溶液包括：将所述阿拉伯胶分为第一份阿拉伯胶和第二份阿拉伯胶，将水分为第一份水、第二份水以及第三份水，
将所述第一份阿拉伯胶、所述香薷油以及第一份水混合均匀得第一预混合液；
将所述第二份阿拉伯胶与所述第二份水混合均匀得第二预混合液；
将所述第二预混合液与所述第一预混合液混合得到第三预混合液；
将所述明胶溶于所述第三份水中得到第四预混合液；
在不断搅拌的条件下，将所述第三预混合液与所述第四预混合液混合。
2.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，将香薷油、阿拉伯胶、明胶与水在45～55℃的条件下混合均匀是：
保持所述第三预混合液和第四预混合液在混合时的温度均为45～55℃，反应完全后调节pH至4～4.5得所述第一混合液。
3.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，所述第一份水的用量与所述香薷油的用量及所述第一份阿拉伯胶的用量比为5.5～6.5L:3kg:2.4～3.6kg；所述第二份阿拉伯胶与所述第二份水用量比为1.6～2.4kg:45～55L；所述明胶与所述第三份水的用量比为4～6kg:100L；
在将所述第三预混合液与所述第四预混合液混合前还包括用第一稀释水将所述第三预混合液稀释，所述第一稀释水与所述香薷油用量之比为280～320L:3kg。
4.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，所述第三预混合液与所述第四预混合液混合是：在搅拌的条件下将所述第四预混合液加入至稀释后的所述第三预混合液中，搅拌转速为250～350rpm。
5.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，将降温后的所述第一混合液与所述交联剂反应前还包括：采用第二稀释水将所述第一混合液进行稀释，所述第二稀释水与所述香薷油的用量比为230～270L:3kg。
6.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，所使用的京尼平为质量浓度30％的京尼平溶液，所述京尼平溶液的用量与所述香薷油的用量之比为3.8～4.2L:3kg。
7.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，提取第一混合液中固体物质是：将所述第一混合液通过离心或过滤的方式提取。
8.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，将提取得到的固体物质与水混合前还包括对所述固体物质进行清洗，清洗方式为将离心或过滤得到的固体物质与水混合均匀后再次离心或过滤，清洗次数为1～3次。
9.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，将所述第一混合液降温至等于10℃时，控制降温时间为50～80s。
10.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，喷雾干燥过程控制进风温度140～160℃，出风温度70～90℃。
11.根据权利要求1所述的香薷微囊的制备方法，其特征在于，在将所述香薷油、所述阿拉伯胶、所述明胶与水混合前还包括制备香薷油，制备香薷油的方法包括：
将香薷置于两级分离的超临界装置中，控制萃取釜压力为12.0～15.0MPa，温度为40～45℃，以20～30kg/h的CO2流速循环萃取；第一级分离釜压力为8.0～10.0MPa、温度为35～40℃；第二级分离釜压力和温度分别为7.0～9.0MPa和30～35℃；循环萃取2～3小时。
12.一种香薷微囊，其特征在于，采用如权利要求1～11任一项所述的制备方法制得。
13.如权利要求12所述的香薷微囊在制备治疗母猪子宫内膜炎的饲料或药物中的应用。
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