CN110074787A - 检测用于手术指导的磁性标记物的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种检测系统和方法使用包含至少一个大巴克豪森跳跃材料（LBJ）的可植入磁性标记物。标记物被部署以标记身体中的组织部位，以用于随后的手术，并且磁性检测系统包括手持探针以在低于翻转磁场下激励标记物，以用于标记物的双稳态开关，从而在亚双稳态模式状态中产生谐波响应，亚双稳态模式允许检测和定位标记物。可植入标记物也可以短于启动LBJ材料的双稳态开关所需的临界长度。

Description

检测用于手术指导的磁性标记物的系统和方法

发明领域

本发明一般涉及手术指导领域，更具体地涉及用于检测有助于定位身体部位的标记物的系统和方法，例如，用于手术切除的病变。

背景技术

标记物用于在外科手术期间将外科医生引导至感兴趣的区域，其中感兴趣的部位在物理上不可见或不可触知的，例如需要切除的小肿瘤。理想地，这种标记物可通过窄规针展开，例如，18g至14g，以减少对患者的创伤。通常，这种标记物的长度小于5mm，以使得不显眼并且使创伤最小化。标记物可以在活组织检查或其他外科手术过程中放置在身体感兴趣的部位，例如癌症病变部位。将标记物置于成像引导下，例如超声波或X射线/乳房X射线照相术。在随后的手术期间，使用手持探针检测和定位标记物，该手持探针向外科医生提供听觉、视觉或其他反馈以指导手术。通常，标记物与周围组织一起被切除。

一种这样的方法是使用含有放射性同位素，例如碘90，的标记物，其可以使用手持γ检测探针检测。然而，放射性物质的使用受到严格管制，因此在除了最大的学术医院中心以外的所有地方建立放射性种子计划具有挑战性。

US 2017/252124（Cianna Medical，西安娜医学）公开了一种定位系统，其使用射频（RF）和红外（IR）辐射的组合来检测可植入雷达天线形式的标记物。然而，该系统受到IR辐射的低组织穿透深度、对良好IR传播的紧密组织接触的需要、以及缺乏通常与包含天线和电子电路的可植入装置相关联的稳健性的限制。

US2015 / 264991（Health Beacons，健康信标）公开了另一种基于射频识别（RFID）标签的系统，该系统已被用作宠物和牲畜的身份标记物。这种方法的缺点是小型RFID标签构成偶极天线，当垂直于偶极轴接近时，该偶极天线具有“死点”。这可能会导致使用该系统定位病变的外科医生的混淆。充分小型化RFID标签以便于临床植入也是一项挑战。

在申请人的早期公开的专利申请（例如，WO2011 / 067576，WO2014 / 032235和WO2014 / 140567）中讨论了另一种方法，使用磁场和具有高磁化率的磁性标记物。手持探针产生交变场，其激励磁响应标记物，并检测响应磁场。该方法对于更深的感应是有效的并且避免了RF方法的缺点。然而，这些系统将检测探针附近的任何磁响应材料，例如铁磁手术工具或其他金属植入装置。这意味着为了有效操作，它们需要与非铁磁手术器械一起使用并远离其他金属植入物。另外，这种探针可响应用于乳腺癌中前哨淋巴结检测的氧化铁纳米颗粒悬浮液。

因此证明了提供具有定位损伤所需的所有特性的标记物和检测系统是有问题的，即：小尺寸（<10mm长）的标记物；通过小针（例如16g-18g）递送标记物的能力；使用手持探针检测标记物的能力；对于植入和手术切除而言是稳健的，以及能够将病变标记物与其他磁响应材料区分开的检测系统。

在电子物品监视（EAS）的远程领域中，改善磁检测的信噪比（SNR）的技术，及在存在其他材料的情况下提高检测的特异性的技术是已知的。例如，US 4510489描述了具有磁致伸缩铁磁材料条带的标签，其在共振频率下产生响应。其他标签采用磁声共振或磁性材料的其他非线性特性。然而，这些标记物通常需要至少30至40mm的最小长度，以在低等至中等询问场产生可测量的响应，远高于可植入标记物的可接受长度。

Humphrey的US 4660025公开了在其磁化曲线中使用具有大巴克豪森不连续性的非晶态线作为电子物品监视系统的一部分。这些“大巴克豪森跳跃”（LBJ）材料在被外部磁场激励时会受到磁极化的快速反转，外部磁场与导线的瞬时磁极化相反的磁场强度超过预定阈值。因此，该材料表现出双稳态行为，在两个磁极化状态之间反转。每次磁化反转都会产生带有谐波分量的磁脉冲。测量谐波的轮廓和数量（达到数十个谐波）以从其他材料中识别标记物。标记物的最佳长度被描述为长2.5和10cm之间，同样基本上超出植入标记物所需的长度。该方法的优点在于包括产生强磁响应的单件材料。

Sulla（利用用于生物应用中的感应的磁性微线，Jnl.of Elec.Eng.，VOL 66.NO 7/ s，2015，161-163）描述了用于医疗应用的玻璃膜微线，作为植入物，特别是通过施加外部磁场，然后使用大巴克豪森跳跃型双稳态行为进行磁力检测。他们得出结论，功能感应需要一根长度为40mm的导线。

然而，对于这种双稳态行为，需要满足两个标准：线的长度必须超过“临界长度”值，对于许多微线，该值通常> 25mm；已经该磁场必须超过阈值“翻转磁场”H_SW。此外，双稳态行为在频率小于3kHz时效果最佳。

Von Gutfeld的US 6230038描述了使用具有非线性响应的磁线来标记肿瘤以指导放射疗法治疗。标记物包括被驱动到其磁化曲线的非线性区域中的铁质材料，或者被驱动的双稳态LBJ线，使得它呈现双稳态行为。该方法需要用大线圈环绕患者的大型外部设备，产生足够高的磁场以将标记物驱动成非线性行为。在癌症手术期间，这种装置会使手术部位模糊不清。

这些条件使得现有技术中描述的这种大巴克豪森跳跃行为不适合用作病变定位标记物，原因如下：

·大多数此类材料的大巴克豪森跳跃所需的临界长度大于5-10mm，这使得它们太大而不能方便地标记可能只有几毫米大的小病灶。

·翻转磁场必须高于阈值才能驱动双稳态行为。在物品监视应用中，可以采用大面积激励和感应线圈，其直径在几十厘米的范围内，以产生大的磁场，使得能够在一米或更大的范围内检测到小线的存在。然而，对于手术指导，需要通过手持或自动引导的检测探针更精确地定位标记物。这将检测线圈的尺寸限制为通常小于20mm的直径，从而限制了可以检测标记物的距离。检测灵敏度根据距线圈的距离的二阶（在近场中）或三阶（在远场中）进一步减小。如果在探针中也产生驱动场，则探测能力随着距探针的距离每四阶或每六阶减小。因此，尽管US 4660025公开了可通过0.6-4.5 Oe（0.06-0.45mT）的翻转磁场激励的EAS标记物，US6230038公开了具有至少1Oe的翻转磁场，但是可以在距离手持探针大约40mm处产生的磁场是在考虑电流，电压，功率和温度范围限制时，在0.5 x 10^-3 ~ 0.05 Oe（0.05~5μT）的范围内，即低一到两个数量级。

·对于某些LBJ材料，启动LBJ响应的磁场随频率增加，这意味着线在较高频率下变得更难激励。因此，现有技术规定频率低于3kHz，优选地，远低于1kHz。这对于手术指导是不希望的，其中为了从被检测的非常小的磁场中最大化信噪比，期望在多个周期内平均信号。较高的频率允许更多的平均，而对用户的平均反馈响应似乎具有滞后或延迟。

EAS系统的另一个缺点是来自标记物线的响应的较大的各向异性，这意味着轴向上的响应远大于横向上的响应。在EAS应用中，这不会产生问题，因为系统只需要检测标记物的存在，而不是它与探测器的距离，因此大线圈和高场强可以实现令人满意的EAS检测。然而，在使用手持探针的手术指导中，根据接近方向而变化的响应将使用户感到困惑，因为根据接近的方向，标记物将出现与探针的不同距离。

因此，仍然需要提供一种可植入标记物，其满足用于定位病变的标记物的所有要求，包括小尺寸（<10mm长）；能够通过小针头（例如16g-18g）递送；能够使用相对较高频率（>1 kHz）的手持探针进行检测，能够从任何检测方向提供基本均匀的响应，并且能够提供植入和手术切除的稳健性，以及能够区分病变标记物的系统来自其他磁响应材料。本发明旨在解决这种需要。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种用于定位标记物的检测系统，该系统包括：

至少一个可植入标记物，该可植入标记物包括至少一个磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ）；

至少一个驱动线圈，其设置成用交变磁场激励标记物，以及至少一个感应线圈，其设置成检测从激励标记物接收的信号；

磁场发生器，用于通过至少一个驱动线圈驱动交变磁场；和

至少一个检测器，其设置成接收来自感应线圈的信号并检测接收信号中的驱动频率的一个或多个谐波，其中至少一个驱动线圈将标记物激励在启动标记物的LBJ材料双稳态开关行为所需的翻转磁场之下。

大巴克豪森跳跃材料，也称为LBJ材料，双稳态开关材料或其磁化曲线具有大的不连续变化的材料，在被外部磁场激励时经历其磁极化的快速反转（“双稳态开关”行为），其对应于材料的瞬时极化的外部磁场场强超过预定阈值，即翻转磁场H_SW。在本发明中，标记物利用其LBJ材料的“亚双稳态”激励模式，即使当激励磁场低于“翻转磁场”时，也能够检测到可测量的谐波响应。

通常，这种双稳态开关行为还需要一定长度的一个临界长度的材料。检测系统的可植入标记物优选地设置在该快速反转所需的临界长度以下，通常<25mm，更优选<10mm，特别是<5mm，这是优选的，以便减小标记物的尺寸以植入和标记物较小的病变。该标记物利用其LBJ材料的“亚双稳态”激励模式，即使当LBJ材料的长度低于其达到双稳态模式的“临界长度”时，也能够感应到可测量的谐波响应。

优选地，标记物包含小于5mg的LBJ材料，以使植入体内的材料的量最小化。材料可以以线的形式提供。这种材料的实例包括但不限于富含铁，钴和镍的玻璃膜无定形微线，基于铁—硅的无定形微线，基于铁—钴的无定形微线，和/或块状金属玻璃线，但是任何可以激励LBJ响应的材料都可能是合适的。导线可以涂覆和/或设置在中空管内和/或可以从初始紧凑配置展开到扩展的展开配置。优选地，标记物可从内径小于2mm的针展开，以最小化与植入标记物相关的创伤和疼痛。

用于本发明的标记物优选地配置成使得当植入体内时，当从相对于标记物的任何方向测量时，由交变磁场询问时来自标记物的谐波响应的大小基本上相同，即，标记物在任何感应方向上提供类似的磁偶极长度，以便提供均匀的磁响应并允许确定探针和标记物之间的距离。优选地，标记物包括线形形状，其磁偶极长度为展开标记物的最大尺寸的至少50％。

可以通过许多不同几何形状的标记物来实现来自标记物的任何方向的均匀谐波响应。例如，标记物可包括沿三个正交轴x，y和z提供的LBJ磁性材料的长度。标记物可以弯曲成不同的构造以在每个方向上提供材料长度，或者可以具有连接在一起的单独长度。优选地，不同长度之间的角度为60°~120°，更优选为90°~110°。在一个实施例中，如果标记物可从初始紧凑配置部署到扩展的展开配置，则后一种配置应提供来自任何方向的均匀谐波响应。

检测系统优选地包括输出模块，用于处理所接收的谐波信号并向用户提供与标记物相对于感应线圈的位置有关的至少一个指示符，例如，相对于感应线圈的标记物的接近指示，距离指示，方向指示或朝向指示。

更优选地，系统处理标记物谐波响应的一个或多个方面，例如一个或多个奇次谐波（例如，第3和第5）的波幅，偶次谐波（例如，第2，第4和第6）波幅或两者组合的波幅，或这些谐波的比率或基频。可以提供适当的滤波器以增强所感应的信号。

输出模块可以包括视觉显示器或声音发生器。

在本发明该方面的优选实施例中，驱动线圈和感应线圈都设置在手持探针中，以简化为用户设置系统的过程。

或者，可以仅在手持探针中提供感应线圈。在该实施例中，可以在探针外部提供更大的驱动线圈，以使得能够在标记部位处产生增加的磁场。例如，驱动线圈可以设置在垫内，用于放置在患者附近或下方。

根据本发明的第二方面，提供了一种检测可植入标记物的方法，该可植入标记物包括至少一个磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），该方法包括应用交替磁场到标记物以激励标记物，该磁场的磁强低于启动标记物的LBJ材料的双稳态开关行为所需的翻转磁场；检测由激励标记物所接收信号的驱动频率的一个或多个谐波，该激励标记物由磁化强度在其翻转磁场下方的变化引起。

施加交变磁场以激励翻转磁场下方的标记物，可引起对标记物检测到的亚双稳态响应。

优选地，驱动频率高于1kHz，优选地在1-100kHz，特别是10-40kHz的范围内。

优选地，该方法包括测量标记物的谐波响应的一个方面，以提供与标记物位置有关的输出。例如，这可以是一个或多个奇次谐波、偶数谐波或两者组合的波幅，这些谐波彼此的比率或基频的比率。可以提供对信号的适当滤波和处理以增强由该方法提供的输出。

在该方法中可以使用许多不同长度和/或几何形状的标记物，使得每个标记物的谐波响应可以与其他标记物区分开。

附图的简要说明

为了更好地理解本发明并更清楚地表明它是如何实现的，现在将仅通过示例的方式参考附图，其中：

图1A是根据现有技术的LBJ线的磁化曲线；

图1B是图1A的LBJ线在被正弦场激励时的时域响应；

图2示出了用于研究具有不同幅度激励场的LBJ线的亚双稳行为和双稳态行为的部件；

图3A示出了随着100Hz激励场的幅度增加，来自LBJ线的三次谐波（H3）响应（任意单位），以对数—对数和对数线性标度示出；

图3B示出了当由正弦波驱动时，图3A的顶部图中的点A处的亚双稳态区域中的时域响应；

图3C示出了当由正弦波驱动时，图3A的曲线图中的点B处的双稳态区域中的时域响应。

图3D是在100Hz激励频率下，亚双稳态和双稳态开关模式下LBJ线的频域响应；

图4是在10kHz激励频率下，亚双稳态和双稳态开关模式中的代替LBJ线的频域响应，以及频域曲线中位置A处的相同线的时域响应；

图5示出了来自钴—铁无定形LBJ微线的三次谐波响应，其中材料的临界长度约为40mm，并且标记物的长度为3mm，表明响应随着激励场的频率增加而增加；

图6A示出了当激励场在100Hz处增加时，与LBJ线相比，来自普通非晶态金属线的三次谐波（H3）响应；

图6B示出了图6A的曲线图中的点C处的非LBJ普通非晶态金属线的时域响应；

图7是根据本发明的检测系统的实施例的示意图；

图8是根据本发明的一个实施例的磁检测系统的框图。

图9A至图9I示出了用于本发明标记物的各种配置；

图10示出了对于图9H的标记物，最大与最小磁标记物响应的比率随三脚架腿之间的角度的变化。

图11是用于本发明的三种形状的标记物的示意图，其被研究以确定关键尺寸是在感应方向上的线的最长范围；

图12A至12E示出了根据图9A的标记物以及展开系统；

图12F示出了用于本发明的可塑性变形的标记物；

图13A示出了在相对于检测探针的不同朝向范围内从图9G的标记物曲线的多个三次谐波响应，以及图13B示出了标记物相对于检测探针的朝向，其被测试以产生图13A的图像；和

图14是根据本发明的检测系统的另一个实施例的示意图。

具体实施方式

本发明涉及一种磁性标记物，其可以被植入以标记体内的目标部位，并且随后使用手持探针进行检测和定位。本发明提供了一种用于定位植入标记物在体内的位置的检测系统和方法。

在体内需要标记的部位可植入标记物。例如，这可以是肿瘤或其他病变或软组织中感兴趣的部位。实例包括但不限于良性病变，癌性病变和淋巴结。标记物可以放置在病变中或病变附近，或者可以放置多个标记物以标记手术部位的边缘或周边，例如软组织肉瘤的边缘。

本发明的检测系统和方法利用了LBJ材料的不同激励模式，这种激励模式在此之前尚未被识别。发明人惊奇地发现，即使当线的长度低于“临界长度”并且激励场低于“翻转磁场”时，结合到标记物中的LBJ材料的不同激励模式也产生可测量的谐波响应。LBJ线的“临界长度”和“翻转磁场”的概念可从例如Vazquez（用于传感器应用的软磁线，J.Phys.D：Appl.Phys.29（1996）939-949）中获知。此外，在本发明中测量的效果在较高激励频率下的幅度增加，并且可以在远高于3kHz的频率下操作。这种实现使得能够提供一种新型检测系统，其具有优于先前使用可植入磁性标记物来标记病变部位的系统的特性。

本发明基于发明人实现和利用先前未识别的“亚双稳态”行为以及LBJ材料的已知双稳态行为。

图1A中的磁化曲线用于现有技术的LBJ线（US4660025）。这表示一旦超过'25'指示的翻转磁场，磁化的特征反转。当被足够高的磁场激励时，在时域中可以看到特征脉冲（参见图1B）。脉冲有时被报告为叠加在正弦波上，当驱动信号未被完全滤除时可以看到。根据磁化曲线，低于翻转磁场25的激励磁场H将导致磁化强度B很少或没有变化，除了从“24”移动到“25”的影响外，幅度微小变化，但B的极性没有变化。

发明人已经发现，当放置在交变磁场中时，该曲线没有完全描述LBJ材料的行为。例如，当根据图1A中的布置，用100Hz的交变磁场激励一个高于临界长度的钴—铁非晶态LBJ微线时，三次谐波（H3）响应如图3A所示。这里将H3视为标记物响应的谐波含量的代表。一旦H3响应与噪声区分开，它就会与激励磁场呈近似线性关系。这一直持续到达到翻转磁场，此时响应随着双稳态开关的启动而急剧增加。正是在这一点上，长度超过临界长度的LBJ线通常是可识别的。对数线性和对数—对数标度清楚地说明了模式的变化。但是，图3A显示通过使用“亚双稳”模式，即使当磁场比双稳态行为所需的翻转磁场低几个数量级时，也可以检测到标记物。这意味着对于给定的驱动场，可以在距探针更远的距离处检测标记物。

图2示出了用于研究具有不同幅度激励场的LBJ线的亚双稳态和双稳态行为的部件。图3A示出了随着100Hz激励场的幅度增加而来自LBJ线的三次谐波（H3）响应（任意单位），以对数—对数和对数线性标度示出。

图3B示出了当由正弦波驱动时亚双稳态区域中的时域响应。它被视为失真的正弦波，与双稳态时域响应形成对比，后者显示随着磁化反转的经典短脉冲（见图3C）。在频域中，现有技术中所见的双稳态模式的大量谐波与亚双稳态模式的非大量的谐波响应形成对比（参见图3D）。然而，这种谐波响应仍然比来自非双稳态非晶态线的响应更多，并且发明人惊奇地发现，即使当线的长度低于“临界长度”且激励场低于“翻转磁场”时，该响应也可用于准确地识别标记物。

对于其他LBJ线也观察到类似的行为，包括具有几毫米临界长度的玻璃膜微线。图4示出了在10kHz激励频率下，“亚双稳”和双稳态开关模式中另一条LBJ线的频域响应，以及频域曲线中位置A处相同线的时域响应。该线是3mm长玻璃膜微线（内径15um，外径32um），使用与图2相同的实验布置，在10kHz激励的。

使用短于临界长度的线也可以看到类似的“亚双稳态”响应。例如，图5示出了一个钴—铁无定形LBJ微线的响应，其中材料的临界长度约为40mm，并且标记物中微线的长度为3mm。因此标记物太小而不能表现出双稳态行为。然而，它确实显示了亚双稳态谐波响应，并且H3响应的幅度随着频率的增加而增加，直到至少10kHz。

在本领域中已知的是，如果用足够高的磁场激励，则许多不具有LBJ磁化曲线的铁和非晶态磁性材料可以产生谐波响应。然而，“非LBJ”材料未见本文识别的亚双稳效应。因此，本发明要求标记物含有至少一些LBJ材料。图6A将图3A中所示的LBJ线与其磁化曲线中不具有LBJ的类似形状的非晶态金属线进行比较。这里，低场的响应比LBJ线的亚双稳响应小一到两个数量级。此外，在非LBJ线中看不到翻转磁场行为的急剧变化，并且在较低的驱动场中，响应太小而不能与噪声区分开。这将限制在距探针一定距离处检测标记物的能力。

图6A中的点C处所见的时域响应如图6B所示。显然没有双稳态行为，也没有看到图3C的特征脉冲。

因此，本发明需要一种可植入的磁性标记物，其包括至少一个大巴克豪森跳跃材料（LBJ），其被部署以标记身体中的组织部位以用于随后的手术，以及磁性检测系统，其包括驱动线圈以激励标记物。该系统的特征在于，当驱动线圈利用翻转磁场下方的交变磁场激励标记物以用于标记物的双稳态开关时，产生谐波响应，其允许标记物被检测和定位。

附图中的图7示出了根据本发明的检测系统和标记物的实施例的示意图。检测系统1包括连接到基座单元4的探针2。探针具有一个或多个驱动线圈，其产生交变磁场以激励磁性标记物6。标记物包括至少一个磁性标记物材料，其在磁化曲线中具有大巴克豪森的不连续性，也称为大巴克豪森跳跃材料，LBJ材料，双稳态开关材料或其磁化曲线具有大的不连续变化的材料。当LBJ材料暴露于外部磁场时，外部磁场场强与所述材料长度的瞬时磁极化相反，超过预定阈值，翻转磁场H_SW，其磁极化经历了快速反转。这种磁化反转产生具有大量谐波分量的磁脉冲。传统上，标记物的尺寸被设定为高于所谓的“临界长度”，即磁化可以经历完全双稳态转变或“翻转”行为的长度，这是产生显着谐波响应所需的。然而，本发明人已经发现，可以从显着低于其临界长度和/或低于翻转磁场H_SW的标记物中获得谐波响应，并且这有利于用于可植入标记物的定位。

谐波方法还允许检测标记物，同时相对不受基频处的噪声源的影响，例如杂散场，来自组织的反磁响应和涡电流。

检测系统的探针2还包含一个或多个感应线圈，其布置成检测由标记物的磁化强度变化引起的磁场变化。

为了检测任何典型病变或感兴趣部位中的标记物，探针必须具有至少30mm，优选大于40mm，更优选大于50mm的检测深度。理想情况下，无论接近标记物的方向如何，探针都会给出相同的响应幅度。这是为了向外科医生提供关于标记物相对于探针的位置的一致反馈。

附图的图8示出了根据本发明的实施例的磁检测系统10的框图。频率发生器100，例如振荡器或波形发生器（f_D为0.5至30kHz）产生优选的正弦交变信号，其激励一个或多个驱动线圈102。正弦信号使驱动场中的谐波分量最小化，使得感应线圈检测到没有杂散的谐波信号。该一个或多个驱动线圈产生交变磁场，所述交变磁场延伸到包含磁性标记物6的组织中，所述磁性标记物6包括至少一个大巴克豪森跳跃材料（LBJ）。

交变磁场激励标记物6，并且标记物的磁化引起在场中产生谐波分量。根据标记物的排列，谐波可以是奇次谐波（第3，第5，第7等）或偶次谐波（第2，第4，第6等）或奇次谐波和偶次谐波的组合。通过直接测量一个或多个谐波频率的大小或通过测量一个或多个谐波的大小与其他谐波的大小或基频的大小之比来检测标记物。

由一个或多个感应线圈104来检测标记物的响应，以产生感应电压或电流。优选地，感应线圈位于手持探针或自动探针中。高通滤波器或陷波滤波器106可以被布置成以驱动频率滤除或衰减感应信号的至少几个分量，使得结果信号在驱动频率处具有最小内容并且包括信号的高次谐波分量，例如二次，三次，四次，五次或七次谐波或这些谐波的组合。滤波器可以采用无源LCR型滤波器的形式，其包括例如电容器，电感器和电阻器的已知布置，或者包括例如基于一个或多个运算放大器的已知布置的有源滤波器。

滤波后的信号可以馈送到谐波检测电路108，谐波检测电路108放大信号的一个或多个谐波分量，并将信号110转换成从探针到标记物的距离度量。用户显示器和声音发生器112向用户提供视频和音频输出，指示例如标记物的接近度或磁信号的大小。系统可以指示标记物的接近度、大小、距离、方向或朝向，或这些的组合。

来自驱动线圈102的驱动信号可以由滤波器101电子滤波，以衰减驱动信号的任何谐波成分，使得交变磁场主要处于期望的激励或驱动频率。这有助于避免在较高频率下的杂散响应，杂散响应可能被错误地解释为谐波响应。如果需要，可以通过叠加/调制或通过多路复用信号来增加一个以上的驱动频率以产生更复杂的磁信号，从而在不同的时间产生不同的频率。

更高的频率还允许在检测期间平均每秒更多的周期以改善噪声抑制，同时仍然向用 户提供“实时”输出，即每次更新输出信号至少10次。因此，对于噪声抑制，期望至少1000Hz，并且优选地至少10kHz的频率。为了给用户提供明显的“实时”响应，输出需要 至少每0.1秒更新一次。频率为1kHz允许在每次更新用户之间平均100个周期，10kHz允 许在每次更新用户之间平均1000个周期。

较低的驱动频率也可以获得优点，这些优点包括降低标记物中的涡电流损耗（例如，如果它具有高导电性，则倾向于涡电流的情况下）和降低来自周围组织的涡电流损耗。为了降低涡电流损耗，小于30kHz的频率是有利的。而且，在手术室环境中，在100kHz以上的频率下更频繁地经历电磁干扰信号，因此选择驱动频率使得感兴趣的谐波小于100kHz可能是有益的。

如上所述，根据本发明第一方面，检测系统的标记物各自包括一种或多种材料长度（“磁性标记物材料”），其向交变磁场给出谐波或非线性响应，交变磁场由磁化曲线中的大巴克豪森不连续性。这种材料的实例包括富含铁，钴和镍的玻璃膜无定形微线，基于铁—硅的无定形微线，基于铁—钴的无定形微线和块状金属玻璃线。

图9A至9H中所示的标记物的示例被布置成使得对交变磁场的谐波响应从任何给定方向比如单个直线长度的标记物材料更均匀，从而提供外科医生使用探针可以更容易定位的标记物。

在图9A中，标记物6包括一个磁性标记物材料，其被曲线以描述四面体的三个或四个边缘6a，6b，6c。通过这样做，标记物从任何给定的感应方向的谐波信号响应更均匀。在另一方面，曲线部6d的半径可以更大，以允许标记物在展开之前更容易地被包装到外管中。

在图9B中，标记物包括一个弯曲成圆6e一部分的磁性标记物材料，其中一端6f朝向中心径向弯曲，然后基本上以90°弯曲以形成沿圆轴线的部分6g。

在图9C中，标记物6包括沿三个正交轴x，y和z布置的一个磁性标记物材料，以形成“插孔”的形状。

在图9D中，标记物包括一个磁性标记物材料，其具有直的中心部分6h和两个另外的部分6i，6j，每个端部及中心部分彼此正交地弯曲。在另一方面，弯曲部6k的半径可以更大，以允许标记物更容易地插入外管中。

在图9E中，标记物6包括一个圆形驻波形状的磁性标记物材料，即形成均匀的波形，然后弯曲成圆形以连接端部，并在平面图中形成圆形。

在图9F中，标记物包括椭圆形或类椭圆形长度的磁性标记物材料6n，其中线端部6o彼此连接或彼此接近但未连接。在其长轴的端部处的椭圆或类椭圆的两个部分弯曲大约90°到椭圆平面。弯曲部分包括大约四分之一到三分之一的椭圆或类椭圆形区域。

在图9G中，标记物包括三个的磁性标记物材料6t，6u，6v，它们彼此正交排列，以形成基本上正交三脚架或长方体的顶点。三个与连接部分6w连接，连接部分6w允许这些个在展开之前彼此平行，然后重新部署以形成正交三脚架。

在图9H中，标记物包括三个磁性标记物材料6x，6y，6z，其被布置成形成三脚架，在三脚架的腿之间具有非正交角度。三个与连接部分6w连接，连接部分6w允许这些个在展开之前彼此平行，然后重新部署以形成三脚架。

在图9I中，标记物包括在其自己的生物相容性屏障7内三个磁性材料6x'，6y'，6z'。三脚架由管构成，在顶部完成，具有三个部分壳腿形成三脚架，在其中维持这三个。

优选地，选择腿之间的角度，使得谐波磁响应从任何方向尽可能均匀。例如，由三个5mm长的钴—铁无定形LBJ微线形成的三脚架显示在下表中。三脚架是均匀的，有三个等间距的腿，但腿之间的角度是变化的，同时使用图2的布置进行测试。

下面的表1和图10示出了来自图9H的标记物的最大与最小磁谐波响应的比率如何随着腿之间的夹角ø而变化。理想的均匀响应将由1的比率表示。该表和图示出了最大与最小磁性标记物响应的比率随图9H的标记物的三脚架腿之间的角度的变化。该图表明，当腿之间的角度在60°至110°范围内时，响应的均匀性是最佳的，更优选地，是在角度在90°和120°之间时。

表1

三脚架腿之间的角度，ø	最大与最小H3响应的比率（距离为20mm）
		38˚	6.8
60˚	3.2
		90˚	1.7
97˚	2.0
		109˚	2.1
120˚	8.3

在本文描述的示例中，一个或多个磁性标记物材料（由其磁化曲线中具有大巴克豪森不连续性的材料形成）可包括以下任何形式：

a）一条实心线；

b）玻璃膜纤维微线，芯径为5-100微米，膜层厚度为0.5-40微米；

c）一束实心线或玻璃膜微线；或

d）中空管；

图9A-图9I的任何标记物可包括多于一个的磁性标记物材料以及附加材料，以连接或包围磁性标记物材料并形成标记物的最终形状。标记物可以包括一个管，多个管或另一种材料制成的完整壳或部分壳，在其中保持多个标记物的磁性材料。磁性材料也可以涂覆或包封在另外的生物相容性材料中。

当标记物已经离开展开装置并且在组织中时，壳还可以用于帮助标记物在其位于展开装置内时，从初始形状和构造展开到最终位置。例如，包含磁性标记物材料的一个管或多个管或壳可以包括生物相容的形状记忆合金，例如镍钛诺合金，该合金被制造成使得在离开展开装置并暴露于体温时，材料进行形状转变，并从预先展开的形状重新配置，该形状可以安装在窄规针内，如在图9A至图9I中的任何一个中所描述的，例如从14g-18g至最终展开的形状。

在另一个例子中，包含磁性标记物材料的一个或多个管包括生物相容的可弹性变形的材料，例如超塑性镍钛诺合金或弹簧材料，使得当它在体内展开时，它通过例如材料的弹性从预先展开的形状弹性地重新配置，该预先展开的形状可以安装在窄规针内，如在图9A至图9I中的任何一个中所描述的，例如从14g-18g至最终展开的形状。

在另一个实例中，包含磁性标记物材料的管或壳包括生物相容的可塑性变形材料，例如316不锈钢、钛、钛合金或类似材料，使得当它在体内展开时，它从预先展开的形状塑性变形。该预先展开的形状可以安装在窄规针内，如图12F中所示，例如从14g-18g到最终展开的形状。

此外，壳可以用于在超声或X射线或乳房摄影成像下提供增强的可见性。例如，壳的密度和壳内空间的差异提供了增强的回声性，并且如果壳材料具有比内部标记物材料更大的材料质量，则壳材料将提供增加的X射线可见度。当磁性材料是细线时，这是特别有益的，例如玻璃膜微线，其具有非常小的质量或尺寸，在成像时可以看到。

有利地，标记物在MRI下是可见的，但是不形成超出标记物超过10mm，优选不超过5mm，更优选不超过2mm的磁敏感性伪影。磁敏感性伪影是不想要的，因为它们使标记物周围区域中的图像变形，使得难以观察周围组织。例如，从标记物延伸5mm的伪影可能在MRI下模糊成直径约10mm的乳房组织球。在手术前缩小肿瘤的新辅助化疗过程中，外科医生可能希望使用MRI监测肿瘤的大小，并且还要标记肿瘤以便随后进行手术切除。因此，最小化伪影的程度是重要的，以使最小体积的肿瘤被伪影遮蔽。

因此，在另一方面，检测系统和方法可以使用由磁性标记物材料形成的标记物，其结合了低质量的磁性合金，小于10毫克，优选小于5毫克，更优选小于2毫克，以及合金的低饱和磁化强度。低质量和低饱和磁化的组合意味着标记物在MRI上产生小的伪像，通常在标记物周围几毫米的量级。

下面的表2示出了图11中所示的三种标记物线形状（直线形，曲线形和U形）的响应，并且指明了关键尺寸是线在感应方向上的最长范围。在方向A（参见图11）中，即使曲线标记物中的线长度较大，直线样本和曲线样本都具有相同的感应距离，因为在每种情况下可以创建的最大磁偶极子是相同的。类似地，U形样本可以从相同的距离检测到，因为它在方向A上具有相同的偶极长度。

在方向B上，方向上的偶极长度最小，并且对于所有三个样本，感应距离大大减小。然而，曲线样本和U形样本的偶极长度略有增加，造成可检测性略有改善。

对于直线，响应的形状大致类似于偶极子的响应，在轴上或附近具有较大的响应（和较大的感应距离），并且横向于轴的响应小得多。响应的强度与检测场方向上的磁偶极长度有关。在线的轴上，偶极子长度等于线长度，并且横向地，偶极子长度近似等于线的直径，该直径小得多，通常在10到200微米之间。

表2

线样本	方向A上的磁偶极子长度（mm）	方向A上的最大感应距离（mm）	方向B上的磁偶极子长度（mm）	方向B上的最大感应距离（mm）
					直线	5	27	0.1	8
曲线	5	27	0.5	9.5
					U形	5	27	1	11

此外，由于在封闭材料中产生的反向涡电流，可以减小磁性材料的谐波响应。谐波响应的减小又影响标记物从更远距离检测的能力。随着周围材料的电阻增加，例如增加材料电阻率（见下表3），薄壁材料，部分壳等，反向涡电流减小。

表3

壳体材料	壳体直径(mm)	壳体长度(mm)	壳体材料电阻率 (Ωm)	相对于铜的H3 响应
					铜	0.29	4	1.7x10<sup>-8</sup>	1
316不锈钢	0.50	4	7.4x10<sup>-7</sup>	16
					钛	0.51	4	5.2x10<sup>-7</sup>	17
镍钛诺	0.33	4	7.6x10<sup>-7</sup>	19

WO 2016/193753（Endomagnetics Limited，安都磁学有限公司）公开了标记物，其中在感应方向上的材料量是重要因素，并因此提出为了获得均匀响应，任何方向上的材料量应该是相似的，即球体将是理想。当检测到的属性是材料的体积敏感性时，这是正确的。然而，在本发明中，感应方向上的材料量不能预测响应的大小。例如，曲线标记物在方向A上具有比直线标记物更多的材料，但没有更大的响应。在本发明中，响应的大小由可以在感应方向上提供的最大磁偶极长度确定。因此，在本发明的一个方面，该方法和系统使用展开的标记物，该标记物在任何感应方向上提供类似的磁偶极子长度，以便提供均匀的磁响应。

图12A至图12F示出了根据图9A中所示的示例的标记物6以及展开系统200的更多细节。标记物包括外管状壳8和内磁标记物材料6。外壳可用于提供磁性标记物材料和身体组织之间的屏障以保持生物相容性。因此，管状壳通常由生物相容性材料形成，例如镍钛诺，钛或聚合物。有利地，为了保持生物相容性，管状壳的端部是封闭的。

图12A示出了由单个连续的磁性标记物材料6形成的磁性标记物，图12B示出了由一个以上的离散的磁性标记物材料6形成的磁性标记物，例如以便于标记物的组装。

图12C示出了包括针202和柱塞204的展开装置200。在使用中，针在成像引导下插入目标组织中。展开装置布置成使得在压下柱塞时，磁性标记物从针的末端展开到目标组织中。

图12D示出了展开装置200远端的细节，其包括针120中的图12B的磁性标记物6以及柱塞204。磁性标记物处于细长的直线配置，但是在部署时重新配置为图12B所示的形状，或者通过壳8的弹性或壳材料8的形状变化特性，例如形状记忆，如可以用镍钛诺材料实现的形状记忆。

图12E示出了图12B中的标记物的替代配置，在展开之前，标记物折叠成像扁平“Z”形的自身。在部署时，它重新配置到图12B的配置中。

图12F示出了可塑性变形的磁性标记物，其中保持多于一个离散的磁性材料，每个磁性材料都在生物相容性屏障内。保持这些离散的生物相容性的外壳能够在展开时塑性变形，以形成其展开的形状。

明显地，通过使用具有形状变换的类似类型的壳，图9A至图9I中的任何示例可以类似地配置成安装在针内，然后通过形状变换重新配置以形成最终标记物形状。如图9A至图9I所示。

图13A示出了相对于检测探针，在不同朝向范围内从图9G的标记物（正交三脚架）曲线的多个三次谐波响应。图13B示出了标记物相对于检测探针的朝向，其被测试以产生图13A的图像。不同朝向的响应基本相似，无论标记物的朝向如何，都可以计算从探针到标记物的距离。这也为用户提供了较少混淆的信号，因为信号电平不随朝向或方向而改变。

图14示出了根据本发明检测系统的另一实施例，其中驱动线圈不在探针中，而是单独放置在其他地方，例如，在外科手术过程中，在患者下方或附近的垫300中。线圈可以是垫的形式，其包含放置在患者下方或附近的线圈。以这种方式，线圈的尺寸不受手持探针尺寸的限制，并且可以具有更大的直径，例如100mm~500mm，以在标记物位置产生更高的磁场。

驱动线圈分别连接到驱动发电机，例如在检测器基座单元中。

本发明提供了一种用于可植入标记物的新型检测系统和方法，其中标记物包含至少一个LBJ磁性材料，其在低于双稳态翻转磁场的场中被激励，并且从任何方向测量所产生的谐波以确定标记物的位置和方向。还可以在LBJ材料的临界长度以下提供标记物，以实现双稳态开关行为。

Claims (15)

1.一种用于在体内定位标记物的检测系统，所述检测系统包括：

至少一个可植入标记物，所述可植入标记物包括至少一个磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ）；

至少一个驱动线圈，其被布置成用交变磁场激励所述标记物，至少一个感应线圈，其被布置成检测从所激励的标记物接收的信号；

磁场发生器，其被布置成通过所述至少一个驱动线圈驱动交变磁场；以及

至少一个检测器，其被布置成接收来自所述感应线圈的信号，并检测所接收信号中的驱动频率的一个或多个谐波，其中所述至少一个驱动线圈将所述标记物在翻转磁场下激励，该翻转磁场为启动所述标记物的LBJ材料双稳态开关行为所需。

2.根据权利要求1所述的检测系统，其中所述可植入标记物包括至少一个磁性材料，所述磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），所述可植入标记物包括小于5mg的LBJ材料。

3.根据权利要求1或2所述的检测系统，其中所述可植入标记物包括至少一个磁性材料，所述磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），所述可植入标记物短于在LBJ材料启动双稳态开关所需的临界长度。

4.根据权利要求3所述的检测系统，其中所述标记物长度<25mm，优选<10mm。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的检测系统，其中，所述标记物包括至少一个非晶态LBJ材料或LBJ线，所述LBJ线被配置成使得当被交变磁场交替询问时，从所述标记物植入的谐波响应的强度基本相同，当从相对于所述标记物的任何方向测量时，最大强度：最小强度比率≤4。

6.根据权利要求5所述的检测系统，其中所述标记物包括LBJ材料的长度基本上沿着至少的正交轴x，y和z。

7.根据前述权利要求中任一项所述的检测系统，其中LBJ材料涂覆或设置在中空管内。

8.根据前述权利要求中任一项所述的检测系统，其中所述标记物可从初始的紧凑配置展开到扩展的展开配置。

9.根据前述权利要求中任一项所述的检测系统，其中所述驱动线圈和所述感应线圈中的至少一个设置在手持探针中。

10.根据前述权利要求中任一项所述的检测系统，还包括输出模块，用于处理所接收的谐波信号并向用户提供与所述标记物相对于所述感应线圈的位置有关的至少一个指示符。

11.根据前述权利要求中任一项所述的检测系统，其中所述系统处理所述标记物谐波响应的一个或多个方面，所述谐波响应从一个或多个奇次谐波的波幅，偶次谐波的波幅或两者波幅的组合或这些谐波相互之间的比率或基频中选择。

12.一种检测体内标记物的方法，包括：

将交变磁场施加到至少一个可植入标记物上，该可植入标记物包括至少一个磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），其中所述标记物在启动所述标记物的LBJ材料的双稳态开关行为所需的翻转磁场（H_SW）之下被激励；以及

检测由所激励的标记物接收的信号的驱动频率的一个或多个谐波，所激励的标记物由所述标记物在低于翻转磁场的磁化强度变化引起。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述驱动频率高于1kHz。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述驱动频率在1-100kHz的范围内。

15.根据权利要求12，13或14所述的方法，还包括测量所述标记物的谐波响应的一个方面，以提供与所述标记物的位置有关的输出。