CN115697240A - 检测用于手术引导的磁性标记物的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种检测磁性标记物的方法包括：生成包括第一频率和第二频率的驱动磁场；以及检测包括第一响应分量和第二响应分量的响应磁场。磁性标记物对驱动信号提供非线性响应。响应分量的主要部分由磁性标记物生成，响应分量的次要部分由次要磁源生成。该方法包括：确定表示驱动信号中的频率之比的驱动因子；基于第一响应分量和驱动因子，确定与第二响应分量的次要部分相对应的校正因子；基于第二响应分量和所确定的校正因子，确定与第二响应分量的主要部分相对应的检测信号；以及基于检测信号的强度生成输出信号。

Description

检测用于手术引导的磁性标记物的系统和方法

技术领域

本发明总体上涉及手术引导领域，更具体地涉及用于检测帮助定位体内部位(例如供手术切除的病变)的标记物和示踪剂的系统和方法。

背景技术

标记物用于在外科手术期间将外科医生引导至关注的区域，其中关注部位在物理上是不可见或不可触及的，例如需要切除的小肿瘤。可以在活检或其他外科手术期间将标记物放置在体内关注部位，例如癌症病变处。理想情况下，这种标记物将可通过窄规格针来部署。在诸如超声或X射线/乳房X线摄影术的成像引导下放置标记物。在随后的手术期间，使用手持式探头检测和定位标记物，该手持式探头向外科医生提供听觉、视觉或其他反馈以引导手术。通常，标记物与周围组织一起被切除。

标记物也可用于在新辅助治疗过程之前标记淋巴结。通过这种方式，即使治疗引起的纤维化已经影响了淋巴系统使得常规的淋巴示踪剂无法流向引流淋巴结，也可以在新辅助治疗之后很容易地识别淋巴结以供切除。

一种这样的肿瘤标记方法是使用含有放射性同位素(例如碘90)的标记物，其可以使用手持式伽马检测探头(例如盖革计数器)来检测。然而，放射性材料的使用受到严格监管，这使得在除了最大的学术医院中心之外的所有地方建立放射性种子计划具有挑战性。

在申请人早先公布的专利申请(例如，WO 2011/067576、WO 2014/013235和WO2014/140567)中讨论了另一种方法，该方法使用磁场和具有高磁化率的磁性标记物。手持式探头生成激励磁响应性标记物的交变场，并检测响应磁场。

液体或液载标记物也可用于外科手术，例如用于活检的前哨淋巴结检测。这样的标记物可以被称为“示踪剂”。前哨淋巴结活检是用于对某些癌症进行分期的重要技术，即，评估某些癌症类型的扩散，特别是乳腺癌。可以在癌症肿瘤附近注射示踪剂。示踪剂粒子随后被淋巴系统吸收并流向引流淋巴结并在此处积聚。然后可以通过淋巴结的视觉变色或使用手持式探头来定位淋巴结，以便可以切除它们以进行病理学评估。以这种方式识别的淋巴结被称为“前哨”淋巴结，因为它们是癌症可能扩散到的淋巴结。识别和移除它们的外科手术称为前哨淋巴结活检手术。

通常，肿瘤切除和淋巴结切除这两个过程发生在同一个手术中。因此，示踪剂和标记物可以同时存在于乳房中。

如上所述，一种方法是使用含有放射性同位素的液体标记物，例如锝99m硫胶体。经放射性标记的胶体粒子积聚在引流淋巴结中，然后可以使用手持式伽马探头(盖革计数器)来识别以供切除。然而，锝99m的半衰期只有6小时，因此必须在接近手术时间的时候注射，从而带来了时间安排上的挑战。它还可能具有复杂的供应链，并且可能不适用于偏远的医院。如果生产同位素的反应堆在给定时间停止运行，则供应还可能中断。

另一种方法是使用超顺磁性氧化铁纳米粒子的悬浮液。这些粒子没有半衰期，这意味着它们可以在任何医院使用，并且可以在手术前几天注射，从而使安排更加方便。

纳米粒子可以通过磁探头(例如上面的手持式探头)来检测。然而，这样的探头可能会对磁性标记物和氧化铁纳米粒子悬浮液两者做出响应。特别地，一部分纳米粒子悬浮液可能残留在病变附近的注射部位的区域中。期望在一次手术中进行病变去除过程和前哨淋巴结活检，然而，已经证明提供能够将病变标记物与其他磁响应性材料区分开的检测系统是个问题。这在图1A中进行了说明。

其他磁响应性材料包括由金属制成的手术工具。需要开发可以在金属工具存在的情况下检测到的磁性标记物或示踪剂。这在图1B中进行了说明。

人体本身具有磁响应，会干扰磁性标记物的检测，因为作为人体组织主要成分的水会产生抗磁响应。通常，在定位过程期间，大量人体组织包围着注射的标记物。因此，可以相对于来自人体的背景信号而被准确定位的标记物是有利的。这在图1C中进行了说明。

病变部位可能存在多个标记物。例如，之前可能已经放置了活检标记物，以通过乳房X线摄影术或超声扫描来监测肿瘤块随时间的演变。理想的是，适用于手术期间病变定位的探头仅对为此目的放置的标记物敏感。这在图1D中进行了说明。

如果使用磁性标记物来标记特定的淋巴结，并且还使用磁性示踪剂来映射和识别其他前哨淋巴结，那么可能有一个或更多个淋巴结中存在磁性标记物和磁性示踪剂。能够定位和识别哪些淋巴结被标记以及哪些仅包含示踪剂是有利的。同样，可能有利的是，即使在有标记物的情况下也能够量化淋巴结中示踪剂的量。因此，需要区分淋巴结内的标记物和示踪剂。这在图1E中进行了说明。

对上述问题提出的一种解决方案是使用对激励磁场做出非线性响应的标记物。可以分析完整的谐波响应，以将标记物与示踪剂、金属工具、身体或者在相同的场强下具有不同的且通常更线性的响应的其他标记区分开来。

在磁化曲线中具有大巴克豪森不连续性(Barkhausen discontinuity)的材料，或者“大巴克豪森跳跃(Large Barkhausen Jump)”(LBJ)材料，在受到与丝材的瞬时磁极化相反的场强超过预定阈值的外部磁场(也称为切换场)的激励时经历其磁极化的快速反转。因此，标记物表现出双稳态行为，在两个磁极化状态之间反转。每次磁化反转都会生成带有谐波分量的磁脉冲。测量谐波的轮廓和数量(多达几十个谐波)以从其他材料中识别标记物。

已经表明(例如CA3031282A1)，一些LBJ材料即使在标记物短于临界长度和/或受到低于切换场的激励时也会表现出强烈的非线性响应。由这种材料形成的标记物被称为亚双稳态标记物。也可以考虑在其磁响应中具有较小水平或不同类型的非线性度的其他标记物，以用于与更多线性次要信号区分开。例如，非线性度可能是在标记物中包含非线性电子元件(如二极管)的结果。

理想情况下，由磁探头生成的激励磁场(驱动场)应仅包含一个基频频率分量。还需要强磁场来实现大的检测距离。然而，在探头周围产生既具有高场强又具有所需频率的纯单频正弦波形的交变磁场具有挑战性。当以足够的功率驱动放大器以产生强场时，通常会在正弦波形中引入一些失真或杂质，这会导致驱动频率的谐波被添加进来。

驱动场中的谐波分量可能会导致来自任何线性示踪剂或标记物的在相同谐波频率下的响应。这会干扰由非线性标记物产生的谐波信号，并可能妨碍其检测和表征，如图2所示。

低失真运算放大器可提供约-120dB的谐波失真，其中谐波失真是关注的谐波(2次、3次等)的rms值与rms信号电平的比率。然而，只有在十分之几毫安的电流下才能实现如此低的失真，这通常太低了。这种放大器通常还使用电阻性负载，而磁探头通常使用电感性负载。此外，运算放大器的谐波失真通常是通过查看电压而不是电流来测量的。然而，在本应用中，相关的谐波失真是磁场的，它是由电流而不是电压生成的。因此，利用现成的电子元件生产高纯度的驱动场并非易事。

在关注的频率处，诸如在WO 2011/067576、WO 2014/013235或WO 2014/140567中的磁探头中的驱动场的典型经优化的谐波失真可以在-70dB到-100dB的范围内。这表明谐波分量比驱动信号小10000-100000倍，对于大多数依赖线性检测的应用甚至高端音频系统都是可以接受的。然而，在本应用中，当被靠近探头的线性磁性材料反射时，驱动器中的这种水平的谐波失真可能很容易与来自距探头一定距离的非线性标记物的信号一样大。因此，需要提供一种即使在非纯驱动场的情况下也能够将非线性标记物与其他磁响应性材料区分开来的系统。本发明旨在解决这种需要。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种根据权利要求1所述的检测标记物的方法。

可选特征如从属权利要求中所述。

附图说明

为了更好地理解本发明并更清楚地表明它可以如何实施，现在将仅通过示例的方式参考附图，其中：

图1A至图1E是表示实施方式的使用场景的例示图；

图2是示出驱动场中谐波分量的影响的若干图表；

图3是根据实施方式的磁检测系统的示意图；

图4是根据实施方式的磁检测系统的示意图；

图5A是示出示例性标记物的磁化曲线的图表；

图5B是示出时域中的磁响应的图表；

图5C是示出频域中的磁响应的图表；

图6A是示出示例性示踪剂的磁化曲线的图表；

图6B是示出时域中的磁响应的图表；

图6C是示出频域中的磁响应的图表；

图7是根据实施方式的磁检测系统的示意图；以及

图8是示出根据实施方式的方法的流程图。

具体实施方式

本发明涉及一种用于表征标记物的检测系统和方法，更具体地，涉及一种可以被植入以标记体内目标部位的磁性标记物，并且涉及使用手持式探头对植入的标记物进行检测和定位。

标记物可植入体内需要标记的部位。例如，这可能是软组织中的肿瘤或其他病变或关注部位。示例包括但不限于良性病变、癌性病变和淋巴结。标记物可以放置在病变中或附近，或者可以放置多个标记物以标记手术部位的边缘或周边，例如肿瘤或软组织肉瘤的边缘。

附图的图2示出了根据本发明的检测系统和标记物的实施方式的示意图。检测系统1包括连接到基本单元4的探头10。探头10具有一个或更多个驱动线圈，其生成交变磁场以激励磁性标记物6。磁性示踪剂7也可以存在于标记物6附近。

标记物6包括至少一个磁响应性材料并且可以具有非线性磁化率。材料的磁化可以以非线性方式响应外部磁场。该材料在其磁化曲线中可能具有大巴克豪森不连续性，并且可以被称为大巴克豪森跳跃材料、LBJ材料、双稳态切换材料或者在其磁化曲线中具有大的非线性度的材料。例如，当将LBJ材料暴露于这样的外部磁场(切换磁场H_SW)时，该LBJ材料的磁极化经历快速反转：该外部磁场的与所述长度的材料的瞬时磁极化相反的场强超过预定阈值。这种磁化反转生成具有强烈谐波分量的磁脉冲。

示踪剂7包括包含多个磁性纳米粒子的液体。例如，示踪剂7可以包括多个氧化铁纳米粒子。纳米粒子可以被描述为超顺磁性纳米粒子。当示踪剂7暴露于外部场时，磁响应可以基本上是线性的，即，示踪剂7的磁化与施加的场成正比。当外部场的强度在一定范围内时，示踪剂7的磁响应可以基本上是线性的。当外部磁场的强度高于某个线性阈值时，示踪剂7的磁化可能饱和，导致非线性磁响应。

检测系统的探头10还包含一个或更多个感测线圈，该感测线圈被布置成检测由标记物6和/或示踪剂7的磁化变化引起的磁场变化。

为了检测典型病变或关注部位中的标记物6，探头10必须具有至少30mm、优选地大于40mm并且更优选地大于50mm的检测深度。理想地，无论接近标记物6的方向如何，标记物6都给出相同幅度的响应。这是为了向外科医生提供关于标记物6相对于探头10的位置的一致反馈。

图4更详细地例示了示例探头10。检测探头10包括生成驱动磁场的驱动线圈102和检测响应磁场的感测线圈。

驱动线圈102被配置为通过施加的包括驱动信号的电流生成驱动磁场。驱动磁场是生成为以基频分量f₁交替变化的交变磁场。驱动磁场还可包括一个或更多个附加频率分量f_n。附加频率分量f_n中的一个或更多个可以是寄生的或非预期的频率分量。一些或所有的附加频率分量f_n可以是基频f₁的谐波频率。

基本单元4和探头10还可以包括被配置为以基频f₁生成驱动信号的正弦波发生器和放大器100、以及谐波滤波器和驱动电路101。正弦波发生器和放大器100被配置为生成和放大交流驱动信号，该交流驱动信号被配置为以基频f₁交替变化。驱动信号可能被生成为具有一个或更多个寄生频率分量f_n。附加频率分量可能通过放大驱动信号被引入。谐波滤波器和驱动电路101被配置为对驱动信号进行滤波并将驱动信号提供给驱动线圈102。谐波滤波器被配置为减少驱动信号中的一个或更多个附加频率分量f_n。谐波滤波器可以是调谐到特定谐波的陷波滤波器。将滤波后的驱动信号提供给驱动线圈102以生成驱动场。

基本单元还可包括一个或更多个处理单元，例如微控制器和/或现场可编程门阵列(FPGA)。基本单元还可包括存储器单元、模数转换器(ADC)和数模转换器(DAC)。例如，存储器单元可以由SD RAM或任何合适的易失性或非易失性存储装置形成。微控制器还可以控制计算机存储器并与之交互。例如，微控制器可以是来自STM Electronics的STM32F769微控制器，或任何其他合适的微控制器。微控制器和FPGA可以生成正弦波驱动信号，然后在例如使用运算放大器放大之前，由DAC将其转换为模拟信号。

感测线圈104被配置为响应于变化的外部磁场而生成电感测信号。感测线圈104被布置成检测由磁性材料响应于驱动磁场而生成的响应磁场。特别地，感测线圈104被布置成检测由标记物6和/或示踪剂7生成的响应磁场。

检测探头10还包括电子滤波器(例如陷波滤波器)106、以及检测和放大谐波含量的电路108。电子滤波器106可以被配置为从感测信号中降低或去除基频f₁，以改善其他频率分量f_n的感测。检测和放大谐波含量的电路108还可以放大附加频率分量f_n中的例如与基频f₁的一个或更多个谐波频率相对应的一个或更多个附加频率分量。该电路还可以抑制一些不需要的频率分量。下面将更详细地描述用于处理感测信号的组件的操作。

图5A示出了磁性标记物6的可能磁化曲线。该曲线示出了标记物6的磁化水平与所施加的外部磁场的强度的关系。标记物6可以包括至少一个大巴克豪森跳跃(LBJ)材料。如上所述，LBJ材料可以产生非线性磁化曲线。根据磁化曲线，低于切换场25的激励场H将导致磁化强度B的变化很小或没有变化，只是从“24”移动到“25”的效果(小的幅度变化)，但B的极性没有变化。一旦超过由“25”指示的切换场，曲线就示出了磁化强度的反转。该曲线示出了滞后效应，一旦超过由“30”指示的切换场，磁化强度会进一步反转。这样，反转在时间上有规律地发生，其时间周期与驱动频率相同。

图5B示出了对应于图5A的磁化曲线的典型感测信号。当标记物6被具有足够高振幅的交变场激励时，在时域中看到对应于磁化反转的脉冲。如果耦合到感测线圈中的寄生驱动磁场没有被完全滤除，则脉冲可能会叠加到正弦波上。如下面将更详细讨论的，具有线性磁响应的材料将产生与驱动磁场相同频率的正弦感测信号。相比之下，标记物6的非线性响应在感测信号中产生许多谐波频率分量，这些谐波频率分量叠加组合以产生最终脉冲信号。

图5C在频域中例示了对应于图5A的磁化曲线的感测信号。响应于基本上处于基频(f₁)的驱动磁场，感测信号包括处于更高谐波频率的至少一个附加频率分量。如图所示，感测信号可以包括相对于基频的至少2次到10次谐波频率(f₂-f₁₀)的各个谐波频率中的显著分量。也可能存在更高频率的分量。

标记物6可以被配置为在特定谐波频率(f_x)下提供显著响应。这种谐波频率f_x可用于区分感测信号的由标记物6生成的一部分和由一个或更多个次要磁源生成的另一部分。谐波频率f_x可用于区分标记物6和示踪剂7。在一些实现方式中，三次谐波频率(f₃)可用于区分标记物6和示踪剂7。

在由标记物6生成的响应磁场中，基频响应与特定谐波频率f_x之比可以称为标记物响应因子或主要响应因子。标记物响应因子可以约为100或者可以小于100。在一些实现方式中，标记物响应因子可以小于50，例如，在应用任何滤波器之前，标记的响应因子可以约为30。

代替以双稳态模式操作，非线性标记物可以以亚双稳态模式操作。如上所述，一些LBJ材料在比切换场小的场处仍能表现出比非LBJ材料几乎大两个数量级的非线性响应(例如三次谐波H3响应)。这可以允许检测更远离探头10的标记物，此处驱动场通常很小。

图6A示出了磁性示踪剂7的典型磁化曲线。该曲线示出了示踪剂7的磁化水平与所施加的外部磁场的强度的关系。示踪剂7的磁响应在低激励场处基本上是线性的。在较高的外部磁场中，示踪剂7的磁化可能饱和，因为示踪剂7中的纳米粒子与外部磁场完全对准。示踪剂7的磁响应在低激励场中是线性的，并且可能响应于较高激励场而变为非线性。根据磁化曲线，振幅低于某个线性阈值的正弦激励场H将导致相应的正弦磁化强度M。振幅高于线性阈值的激励场可能会在对应的磁化强度中产生失真，即，非线性。此外，如果磁化曲线的中央部分不是线性(即，具有恒定斜率)的，则可能会在对应的磁化强度中产生进一步的非线性失真。

图6B示出了对应于图6A的磁化曲线的典型感测信号。当示踪剂7被振幅低于线性阈值的交变场激励时，感测信号与激励场线性地对应。在交变场具有正弦形式的情况下，感测信号具有相应的正弦形式。当示踪剂7被具有足够高振幅的交变场激励时，可以在时域中看到对应于示踪剂7磁化饱和的脉冲。非线性响应在感测信号中产生一个或更多个谐波频率分量，这些谐波频率分量叠加组合以产生最终脉冲信号。

图6C在频域中例示了对应于图6A的磁化曲线的感测信号。可以看出，响应于基本上处于基频(f₁)的低振幅驱动磁场，感测信号主要包括基频(f₁)。响应于基本上处于基频(f₁)的高振幅驱动磁场，感测信号包括处于更高谐波频率的至少一个附加频率分量。如图所示，感测信号可以包括相对于基频的至少2次到10次谐波频率(f₂-f₁₀)中的任何谐波频率中的显著分量。特别地，在奇次谐波频率中并且特别是在三次谐波中可能存在显著分量。也可能存在更高频率的分量。

由示踪剂7生成的感测信号中的谐波频率分量会干扰对由标记物6生成的谐波频率分量的检测，并且会妨碍对标记物6的准确检测。

如上所述，标记物6可以被配置为在谐波频率f_x中提供显著的响应。谐波频率f_x可用于区分感测信号的由标记物6生成的部分和由一个或更多个次要磁源生成的部分。然而，示踪剂7在谐波频率f_x处生成的感测信号分量可能会妨碍对标记物6的准确检测。生成振幅低于示踪剂7的线性阈值的驱动磁场可以减少由示踪剂7生成的谐波频率分量。特别地，使用低振幅驱动磁场可以减少由示踪剂7生成的三次谐波频率分量。

在由示踪剂7生成的响应磁场中，基频响应与三次谐波频率之比可以称为次要响应因子。

图7示出了根据本发明实施方式的磁检测系统1的框图。磁检测系统1包括频率发生器110。振荡器或波形发生器是频率发生器110的示例。频率发生器110被配置为生成交变信号。该信号可以是正弦的。信号的频率f_D可以在100Hz到100kHz的范围内。频率发生器的一个示例是输出正弦波的微控制器，该正弦波然后通过数模转换器被转换为模拟信号，并通过低通滤波器进行滤波以平滑该信号。

所生成的信号激励一个或更多个驱动线圈120。所述一个或更多个驱动线圈生成交变磁场。所生成的场延伸到包含磁性标记物6的组织中，该磁性标记物6包括至少一个大巴克豪森跳跃(LBJ)材料。正弦信号可以使交变磁场中的谐波分量最小化，然而，交变信号和/或所生成的交变磁场可能包括一个或更多个寄生的较高频率分量。交变磁场可能包括一个或更多个谐波分量。所生成的交变磁场中的基频与谐波频率f_x之比可以称为驱动因子。

由频率发生器110生成的驱动信号可以被以电子方式滤波以衰减驱动信号的任何谐波部分，使得交变磁场主要处于期望的激励或驱动频率。这有助于避免可能被错误地解释为谐波响应的较高频率处的寄生响应。驱动信号的滤波和处理可以将谐波频率f_x分量显著降低几个数量级。谐波频率f_x可以比基频分量小10³或10⁴倍。也就是说，驱动因子的值可以在10³到10⁴的范围内，或者更高。然而，即使是谐波频率f_x处这种小的分量也可能妨碍对标记物6的准确检测。

交变磁场激励标记物6并且标记物6的磁化导致响应场中谐波分量的生成。根据标记物6的布置，谐波可以是奇次谐波(3次、5次、7次等)或偶次谐波(2次、4次、6次等)或者奇次谐波和偶次谐波的组合。可以通过直接测量一个或更多个谐波频率的幅度或者通过测量一个或更多个谐波的幅度与其他谐波的幅度或与基频的幅度的比率来检测标记物6。

交变磁场还可以激励示踪剂7。空间中的示踪剂分布通常是未知的。然而，如果交变磁场的振幅低于针对探头10周围体积中的任何示踪剂7的线性阈值，则示踪剂7的磁响应是线性的，与示踪剂在空间中的分布无关。示踪剂的磁化导致响应于驱动磁场的大基频分量而生成具有大基频分量的响应场。此外，示踪剂7的线性响应可能导致响应于驱动磁场中的寄生的较高频率分量的一个或更多个较高频率分量。因此，由于驱动磁场中的谐波频率分量，由示踪剂7生成的响应场可能包括一个或更多个谐波频率分量。

来自标记物6和示踪剂7的响应场由一个或更多个感测线圈130检测以生成感测电压或电流。感测线圈130可以布置在手持式或机器人式探头中，例如探头10中。电子滤波器140可以被布置成滤除或至少衰减驱动频率处的感测信号的分量，使得所得到的信号在驱动频率处具有最小的含量并且包括信号的更高谐波分量，例如二次、三次、四次、五次或七次谐波或这些的组合。滤波器140可以采取包括例如电容器、电感器和电阻器的已知布置的无源LCR型滤波器或者包括例如基于一个或更多个运算放大器的已知布置的有源滤波器的形式。

滤波后的信号可以被馈送到谐波检测电路150，该谐波检测电路提高信号的一个或更多个谐波分量的信噪比并将信号转换为从探头10到标记物6的距离的度量。谐波检测电路150可以被配置为对由示踪剂7生成的寄生谐波响应进行滤波。谐波检测电路150可以执行多个操作步骤。如上所述，谐波检测电路150的功能可以由微控制器和FPGA来执行。

谐波检测电路150可以被配置为执行用于降噪的互相关151。谐波检测电路150可以被配置为通过互相关151将信号分离成多个频率分量。例如，互相关151可以将信号分离成基谐波信号152和至少一个n次谐波信号153。

谐波检测电路150可以确定校正因子154。校正因子154可以对应于由示踪剂7生成的感测信号。校正因子154可以对应于由示踪剂7生成的选定的n次谐波频率分量。通过从n次谐波信号153中去除校正因子154，谐波检测电路150可以孤立来自非线性标记物的信号155。特别地，谐波检测电路150可以孤立由标记物6生成的n次频率信号。

可以基于基谐波信号152来确定校正因子154。校正因子154还可以基于表示驱动磁场中基频与n次谐波频率分量的比率的驱动因子。在一些实现方式中，校正因子154还可以基于线性示踪剂和非线性标记物的特征频谱响应。谐波检测电路150可以将基谐波信号152减少驱动因子以确定校正因子154。这是一个实用的近似值，只要示踪剂比标记物的线性度高10倍左右，它就特别有效。这种线性度可以通过对应的谐波失真来评估。

对应于由示踪剂7生成的n次谐波频率分量的校正因子154可以使用上述的次要响应因子以由示踪剂7生成的基频分量来表示。此外，由示踪剂7生成的基频分量和由标记物6生成的基频分量一起构成整个基谐波信号152。因此，由示踪剂7生成的n次谐波频率分量的一部分可以基于次要响应因子而与基谐波信号152相关。基于次要响应因子和标记物响应因子，由示踪剂7生成的n次谐波频率分量的另一部分可以与由标记物6生成的n次谐波频率分量相关。

就示踪剂7的磁响应是线性的而言，次要响应因子与驱动因子基本上相同，而与驱动场的空间变化和探头10周围的示踪剂的空间分布无关。也就是说，次要响应因子的值可以在10³到10⁴的范围内，或者更高。由于次要响应因子与标记物响应因子之间的较大差异，可以确定由示踪剂7生成的n次谐波频率分量中，基于次要响应因子和标记物响应因子的部分可以忽略不计。

结果，可以仅基于基谐波信号152和驱动信号的驱动因子以高准确度确定校正因子154。

谐波检测电路150可以被配置为从n次谐波信号153中去除校正因子154以孤立来自非线性标记物的信号155。来自非线性标记物的信号155可以称为检测信号。可以应用类似的方法来拒绝来自示踪剂7之外的不同来源的寄生信号。例如，线性信号可能来自手术期间探头10附近的金属物体、来自患者的身体、来自外科医生的手或来自活检标记物。谐波检测电路150可以拒绝任何这样的信号，这些信号足够小以至于它们不会使感测电路中的电子元件饱和。

在一些实施方式中，频率发生器110可以被配置为随时间改变驱动信号的振幅。由驱动线圈120生成的交变磁场的振幅可以随时间变化。以这种方式，可以在不同时间对探头10周围的不同体积部分进行磁激励。谐波检测电路150可以被配置为计算不同时间处的对应于驱动信号的不同振幅的多个校正因子154。计算出的多个校正因子154可以排列在校正因子阵列中。可以基于校正因子阵列来孤立来自非线性标记物的信号155。通过这种方式，系统可以更准确地拒绝来自在探头10周围不均匀分布的次要源的寄生信号。

谐波检测电路150还可以被配置为对n次谐波标记物信号155执行信号转换156，以生成从探头10到标记物6的距离的度量。用户显示和声音发生器160向用户提供指示例如标记物6的接近度或磁信号的幅度的视觉和音频输出。该系统可以指示标记物6的接近度、大小、距离/方向或取向，或这些的组合。

通过生成对应于由示踪剂7生成的n次谐波频率分量的校正因子，并孤立由标记物6生成的n次谐波频率分量，磁检测系统1可以提供对标记物6的接近度、大小等的显著改善的指示。即使在驱动信号不具有纯单频正弦波形的情况下，磁检测系统1也可以准确地区分标记物6和示踪剂7。磁检测系统1可以提高定位标记物6的准确度，并且允许更准确地去除对应的病变。因此，磁检测系统1可以通过允许外科医生更准确地确定病变的范围来减少过多组织去除的发生，从而改善恢复时间和更好的手术预后。

在其他情况下，磁检测系统1可提供磁性标记物的大小或数量的更准确指示，其中磁性标记物可对应于提供非线性磁响应的任何材料的样本。即使在驱动信号除了期望的基频分量之外还包括寄生频率分量时，磁检测系统1也可以改善大小或数量的确定。

此外，提取由标记物6生成的n次谐波频率分量，连同其频谱响应的知识，等同于提取由示踪剂7生成的谐波频率分量。即使在存在产生n次谐波频率和基谐波频率分量两者的标记物6的情况下，这也可用于量化探头10附近的示踪剂7的量，或者示踪剂7与探头10的距离。

上述检测系统的标记物可各自包括一个或更多个长度的材料(“磁性标记物材料”)，其对交变磁场给出谐波或非线性响应，该响应由磁化曲线中的大巴克豪森不连续性产生。这种材料的示例包括富铁、富钴以及富镍的经玻璃涂覆的非晶微丝、基于铁-硅-硼的非晶微丝、基于铁-钴的非晶微丝、以及体金属玻璃丝。

在一些实施方式中，一个或多个长度的磁性标记物材料(由在其磁化曲线中具有大巴克豪森不连续性的材料形成)可以包括一段直径<2mm的实心丝(<10mm长)，使得标记物可以通过小针递送；具有例如5至100微米之间的芯直径和例如0.5至40微米之间的涂层厚度的经玻璃涂覆的微丝；2个或更多个长度的实心丝或经玻璃涂覆的微丝的捆绑；或中空管。

标记物中的任何一个可以包括不止一个磁性标记物材料，连同用于接合或包围磁性标记物材料并形成标记物的最终形状的附加材料。标记物可以包括另一种材料的管、多个管或者完整的或部分的壳，其内容纳有标记物的多段磁性材料。标记物可以包括电子元件(例如线圈、二极管和晶体管)，例如，带有二极管的LC电路(电容器和电感器的组合)可以产生非线性响应。磁性材料也可以被涂覆或包围在另外的生物相容材料内。例如，包含磁性标记物材料的管或壳包括生物相容的可塑性变形材料，例如316不锈钢、钛、镍钛诺、钛合金或类似材料。

在一些实施方式中，驱动单元可以包括一个或更多个驱动线圈。另选地，交变磁场可以由例如旋转的永磁体生成。感测单元可以包括一个或更多个感测线圈，或者另选地，固态磁力计。在一些实现方式中，感测单元可以包括任何合适的磁传感器，例如霍尔效应传感器、mems传感器、磁晶体管/磁二极管、SQUID磁力计、AMR传感器或GMR传感器。

驱动频率可以在100Hz到100kHz的范围内。接近100kHz的较高频率可能有利于最大化感测信号。较高的频率还可以允许在检测期间对每秒更多周期进行平均，以改善噪声抑制，同时仍向用户提供“实时”输出，即，每秒更新输出信号至少10次。因此，对于噪声抑制，至少1000Hz并且优选地至少10kHz的频率可能是合乎需要的。例如，为了给用户明显的“实时”响应，输出可能需要至少每0.1秒更新一次。1kHz的频率允许在每次向用户更新之间对100个周期进行平均，而10kHz允许在每次向用户更新之间对1000个周期进行平均。

较低的驱动频率也可能带来优势，这些优势包括减少标记物中的涡流损耗(在标记物易于产生涡流的情况下，例如，如果它具有高电导率)和来自周围组织的涡流损耗，以及标记物中更强烈的磁切换。为了减少涡流损耗，小于50kHz并且优选地小于30kHz的频率可能是有利的。在手术室环境中，高于100kHz的频率可能会更频繁地经历电磁干扰信号，因此选择驱动频率使得关注的谐波小于100kHz可能是有益的。

附图的图8示出了表示根据实施方式的检测磁性标记物的方法的流程图。该方法开始于步骤S01。

在步骤S02，生成驱动磁场。驱动磁场由驱动单元生成。驱动磁场包括处于第一频率的第一驱动分量(DH₁)和处于第二频率的第二驱动分量(DH_n)。第一频率可以是第一基频并且第二频率可以是第一频率的n次谐波。

在步骤S03，检测响应磁场。响应磁场由磁场传感器检测。响应磁场包括处于第一频率的第一响应分量(SH₁)和处于第二频率的第二响应分量(SH_n)。

SH₁包括两个子分量：标记物子分量(MH₁)和次要子分量(TH₁)。SH_n也包括两个子分量：标记物子分量(MH_n)和次要子分量(TH_n)。

标记物子分量可以称为主要子分量或主要部分。次要子分量(或次要部分)可以来自磁性示踪剂或其他磁信号源。MH_n是来自标记物的期望信号，而TH_n是来自示踪剂或其他次要源的不需要的干扰信号。

在步骤S04，生成驱动因子DF＝DH₁/DH_n。驱动因子表示驱动信号中第一驱动分量与第二驱动分量的比率。驱动因子由处理器生成。

在步骤S05，确定用于补偿TH_n的校正因子。也就是说，校正因子对应于SH_n的次要子分量。校正因子由处理器确定。基于第一响应分量(SH₁)和驱动因子(DF)确定校正因子。

在步骤S06，确定对应于第二响应分量的标记物部分的检测信号。检测信号由处理器确定。基于第二响应分量(SH_n)和所确定的校正因子确定检测信号。

在步骤S07，生成输出信号。输出信号由处理器生成以供输出。输出信号基于检测信号的强度。

该方法完成步骤S08。

尽管已经参考特定实施方式描述了本文中的本发明的方面，但是应当理解，这些实施方式仅是对本发明的原理和应用的说明。因此应当理解，可以对例示性实施方式进行多种修改并且在不脱离如所附权利要求限定的本发明的范围的情况下可以设计其他布置。

Claims (19)

1.一种检测磁性标记物的方法，所述方法包括以下步骤：

利用驱动单元生成驱动磁场，所述驱动磁场包括处于第一频率的第一驱动分量和处于第二频率的第二驱动分量；

利用磁场传感器来检测响应磁场，所述响应磁场包括处于所述第一频率的第一响应分量和处于所述第二频率的第二响应分量，

其中，所述第一响应分量的主要部分和所述第二响应分量的主要部分是由所述磁性标记物响应于所述驱动磁场而生成的，并且

其中，所述第一响应分量的次要部分和所述第二响应分量的次要部分是由至少一个次要磁源响应于所述驱动磁场而生成的，

由处理器确定驱动因子，所述驱动因子表示所述驱动信号中的所述第一驱动分量与所述第二驱动分量的比率；

由所述处理器确定与所述第二响应分量的次要部分相对应的校正因子，其中，所述校正因子是基于所述第一响应分量和所述驱动因子来确定的；

由所述处理器确定与所述第二响应分量的主要部分相对应的检测信号，其中，所述检测信号是基于所述第二响应分量和所确定的校正因子来确定的；以及

由所述处理器基于所述检测信号的强度生成输出信号以供输出；

其中，所述磁性标记物被配置为提供对所述驱动信号的非线性响应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述磁性标记物由在磁化曲线中展示出大巴克豪森跳跃(LBJ)的材料形成。

3.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述磁性标记物被配置为响应于正弦驱动信号，通过在两个磁极化状态之间反转来表现出双稳态行为。

4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述次要磁源被配置为提供对所述驱动信号的线性响应。

5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述驱动信号是以低于阈值振幅水平的振幅生成的，在所述阈值振幅水平之上，所述次要磁源对所述驱动信号的响应变为非线性。

6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，表示所述第一响应分量的次要部分与所述第二响应分量的次要部分之比的次要响应因子约等于所述驱动因子。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，表示所述第一响应分量的主要部分与所述第二响应分量的主要部分之比的标记物响应因子基本上小于所述次要响应因子。

8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，确定校正因子的步骤还基于所述第二响应分量、所述次要磁源的频谱响应和所述标记物的频谱响应。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述磁性标记物由磁响应性材料形成，所述磁响应性材料被配置为提供具有基本上小于300的值的所述标记物响应因子。

10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述次要磁源由顺磁性材料形成。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述次要磁源包括多个超顺磁性氧化铁纳米粒子。

12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述第二频率是所述第一频率的谐波频率。

13.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述第二频率是所述第一频率的三次谐波频率。

14.根据任一前述权利要求所述的方法，所述方法还包括以下步骤：

由所述处理器基于所述第一响应分量的次要部分和所述第二响应分量的次要部分确定次要检测信号；以及

由所述处理器基于所述次要检测信号的强度生成次要输出信号以供输出。

15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述次要磁源是手术工具、活检标记物或人体中的任何一种。

16.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述输出信号的振幅与所述磁性标记物与所述磁场传感器的接近度有关。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述输出信号的振幅与所述磁性标记物或所述次要磁源的磁性材料的量有关。

18.根据任一前述权利要求所述的方法，所述方法还包括以下步骤：

由所述驱动单元随时间改变所述驱动磁场的振幅，以及

由所述处理器基于相应的多个驱动磁场振幅确定多个附加校正因子并且生成校正因子阵列，并且

其中，所述检测信号是基于所述第二响应分量和所生成的校正因子阵列来确定的。

19.一种用于检测磁性标记物的检测系统，所述检测系统包括：

驱动单元，所述驱动单元被配置为生成驱动磁场，所述驱动磁场包括处于第一频率的第一驱动分量和处于第二频率的第二驱动分量；

磁场传感器，所述磁场传感器被配置为检测响应磁场，所述响应磁场包括处于所述第一频率的第一响应分量和处于所述第二频率的第二响应分量，

其中，所述第一响应分量的主要部分和所述第二响应分量的主要部分是由所述磁性标记物响应于所述驱动磁场而生成的，并且

其中，所述第一响应分量的次要部分和所述第二响应分量的次要部分是由至少一个次要磁源响应于所述驱动磁场而生成的；以及

处理器，所述处理器被配置为：

确定驱动因子，所述驱动因子表示所述驱动信号中的所述第一驱动分量与所述第二驱动分量的比率；

确定与所述第二响应分量的次要部分相对应的校正因子，其中，所述校正因子是基于所述第一响应分量和所述驱动因子来确定的；

确定与所述第二响应分量的主要部分相对应的检测信号，其中，所述检测信号是基于所述第二响应分量和所确定的校正因子来确定的；以及

基于所述检测信号的强度生成输出信号以供输出给用户；

其中，所述磁性标记物被配置为提供对所述驱动信号的非线性响应。

Images