CN117580540A - 可植入铁磁标记的改进或与可植入铁磁标记相关的改进 - Google Patents

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Abstract

一种用在外科手术引导中的可植入磁化率量测标记(1001)包括一个或更多个铁磁元件(1004a，1004b，1004c)以及至少一个抗磁元件(1003)，其中，所述一个或更多个铁磁元件由具有至少约10000的初始相对磁导率和小于约1.5T的饱和磁感应强度BS的至少一种铁磁材料形成，并且所述至少一个抗磁元件由具有至少约‑0.16×10‑4的体积磁化率的至少一种抗磁材料形成，并且其中，标记中的抗磁材料的总体积是铁磁材料的总体积的大约100‑10000倍大。

Description

可植入铁磁标记的改进或与可植入铁磁标记相关的改进
技术领域
本公开涉及一种用在外科手术引导中的可植入标记，特别是具有一个或更多个铁磁元件的可植入标记，所述铁磁元件可使用发射磁场的磁化率量测探头检测。本公开还涉及一种制造这种标记的方法和包括至少一个这种可植入标记的检测设备。
背景技术
标记用于在外科手术过程中将外科医生引导到感兴趣的区域，其中，感兴趣的部位在物理上是不可见的或不易觉察的，例如，需要切除的小肿瘤。适当地，这样的标记需要可通过小号针(例如18G至12G)部署，以减少对患者的损伤。典型地，这样的标记的长度小于10mm，从而是小巧的并且使创伤最小化。可以在活组织检查或其他外科手术过程中将标记放置在身体中的感兴趣的部位处，例如，癌症病变。在成像引导下，例如超声或X射线/乳房X线照相术，放置标记。在随后的手术过程中，用手持探头检测并定位标记，该手持探头向外科医生提供听觉、视觉或其他反馈以指导手术。典型地，标记与周围组织一起被切除。
已知的方法是使用含有放射性同位素(例如碘-125)的标记，放射性同位素可以使用手持式γ检测探头检测。然而，放射性材料的使用受到严格管制，使得在除了最大的学术医院中心之外的所有医院中心中建立放射性种子计划具有挑战性。
WO2011/067576A1、WO2014/013235A1和WO2013/140567A1中所示例的不同方法使用磁场和具有高磁化率的铁磁标记，这些文献通过引用纳入本文。手持式磁化率量测探头产生交变驱动磁场(“感测场”)，该交变驱动磁场激励磁响应标记，该磁响应标记产生由探头检测的响应磁场。适当地，探头被配置成产生在源处的强度在约0.2mT和约1.2mT之间的感测场，从而在探头的约5mm内产生在约40μT和约400μT之间的场强。已经发现这种方法对于更深感测以定位肿瘤(典型地具有小于约20mm的直径)是高度有效的，并且避免了RF方法的缺点。然而，在使用例如1.5T或3T的强得多的磁场的MRI设置中，该方法可能导致产生不希望的伪影，该伪影与标记本身相比较大并且可能使MRI图像模糊。
MRI用于对在侵入性乳腺癌的超声或乳腺X射线摄影上不可见的病变进行成像，并且MRI监测正越来越多地用于在手术切除之前评估新辅助疗法，从而允许在新辅助疗法之后和手术之前跟踪肿瘤的大小。这种标记的MRI伪影不应损害医疗保健专业人员对肿瘤大小的评估，因为肿瘤大小的减小会在癌症患者的管理中提供积极的选择。在这方面，通常使用几个标准评价乳腺癌阶段，例如肿瘤大小，肿瘤是否已经扩散到淋巴结，和癌症是否已经扩散到身体的其他部分(转移)。早期癌症(可以设想使用乳房肿瘤切除术进行乳房保留手术)应优选呈现2cm或更小的肿瘤大小。Shashla(Neoadjuvant chemotherapy in breastcancers，September 2016，DOI：10.1177/1745505716677139)表明较小的肿瘤大小代表良好的预后因素，并且>2cm的残余肿瘤与新辅助化疗后局部区域肿瘤复发率较高相关。Koh等人(Introduction of aNew Staging System of Breast Cancer for Radiologists:AnEmphasis on the Prognostic Stage,January2019，DOI：10.3348/kjr.2018.0231)表明大小低于2cm的肿瘤被分类为T1并且对应于癌症阶段1或2，癌症阶段1或2通常是可以设想乳房保留手术的时候。较大的肿瘤将更可能导致更彻底的手术，例如乳房切除术。因此，非常希望当肿瘤直径超过2cm时能够在MRI下确定肿瘤的大小，从而能够评估肿瘤是否已经缩小到允许乳房保留手术的大小。
众所周知，铁磁材料用于产生MRI失真，并且这已在科学文献中被广泛描述。例如，Hargreaves等人(Metal Induced Artifacts in MRI,August 2017，DOI：10.2214/AJR.11.7364)解释了一些铁磁材料可能对MRI是安全的，但仍会产生显著伪影。伪影主要由铁磁物体所产生的磁场分量(By)产生，该磁场分量在与MRI机产生的主y轴磁场相同的方向上，如下文更详细描述的。By的作用是使物体附近的质子的局部拉莫尔频率偏移，并且如果该偏移足够大，则那些质子将不会出现在由MRI机重建的x-z平面中的正确切片中。
Gao等人(Reduction of artefact of metallic implant in magneticresonance imaging by combining paramagnetic and diamagnetic materials,May2010，DOI：10.1063/1.3352582)已研究了多种选项，用于通过用抗磁性材料涂覆金属植入物来减小由顺磁性材料制成的金属植入物(例如圆柱形髋关节和动脉瘤夹)引起的MRI伪影的大小。
US2006/0293581A1(Plewes等人)公开了由凝胶基质中的玻璃微球和含铁的铝微球组成的成像标记，该成像标记对于MR、US和X射线成像显示出的均匀良好的对比度。这些材料的磁化率都合理地接近于组织的磁化率，但是另外可以包括用铁磁或顺磁材料的受控掺杂，所述铁磁或顺磁材料是针对MR上特别期望的T1和T2特性而选择的。US2006/0293581A1公开了标记较小并且可以容易地通过12号活检针引入组织中。玻璃微球的浓度和大小决定了US成像的对比度。在MRI中观察到的由磁化率损失引起的对比度由含铁的铝微球的数量决定；而标记的伪影也取决于其形状、取向和回波时间。US2006/0293581A1还公开了通过优化大小、铁浓度和凝胶结合，产生可植入的组织标记，该组织标记在所有三种成像模式下都是清晰可见的。
同时，US2015/0011861A1(Rahmer等人)公开了一种用于配准多模式数据的多模式基准标记，其包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括在通过磁性粒子成像方法获得的MPI数据中可见的磁性材料，所述第二部分包括在通过另一成像方法获得的图像数据中可见的第二材料，所述图像数据将与所述MPI数据配准。配置第一部分和第二部分，或者提供附加装置，使得第一部分不会不利地影响其他成像方法及其图像数据，并且第二部分不会不利地影响MPI方法和MPI数据。在一个实施例中，多模式基准标记还包括布置在第一部分和第二部分之间或第二部分内的第三部分。因此，该第三部分将第一部分和第二部分分开，以避免相互的不利影响。优选地，所述第三部分被配置为将第一部分与第二部分分开的抗磁壳体。因此实现了标记的外部磁场为零，即第一部分的磁性材料的顺磁性被抵消。此外，所述第三部分优选由抗磁材料制成，特别是铋或石墨。
这些选择依赖于顺磁性和抗磁性材料具有相当大小的磁化率的事实。然而，它们不适合与可植入磁性标记一起使用，所述可植入磁性标记包括磁化率通常比抗磁性材料的磁化率大1千万到10亿倍之间的铁磁材料，因为它们要求使用不可行的大体积抗磁性材料来实现标记的净磁矩和因此MRI伪影大小的任何有用的减小。
还已知各种形状的磁性材料将影响MRI伪影的大小。因此，在本领域中需要一种小铁磁标记，其具有良好的感测响应各向同性，长感测范围并显示出小MRI伪影。本公开寻求提供一种改进的磁标记，其具有克服或至少减轻至少一些上述缺点的减少的MRI伪影。
发明内容
因此，根据本公开的第一方面，提供了一种用在外科手术引导中的可植入标记，特别是能通过磁化率量测术检测的可植入标记。可植入标记包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件。所述一个或更多个铁磁元件由具有至少约10000的初始相对磁导率和小于约1.5T的饱和磁感应强度BS的至少一种铁磁材料形成。所述至少一个抗磁元件由体积磁化率在至少约-0.16×10-4的范围内的至少一种抗磁材料形成。适当地，所述抗磁材料可以具有在约-0.16×10-4至约-3×10-4的范围内的体积磁化率。标记中的抗磁材料的总体积为铁磁材料的总体积的大约100-10000倍大。
如本文所述，铁磁材料具有高的初始相对磁导率，并且在阈值施加场以上达到感应饱和。本公开的标记的一个或更多个铁磁元件具有至少10000的初始相对磁导率。在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以具有大于50000的初始相对磁导率。同时，抗磁材料可以具有比铁磁材料的初始相对磁导率低至少七个数量级的初始相对磁导率，并且不会饱和。典型的抗磁材料具有小于约1×10-4的(负)体积磁化率。根据本公开，已经发现，通过使用适当相对量的铁磁材料和抗磁材料，可以有利地利用这些材料的上述特性来提供可植入标记，其中，在感测场中，一个或更多个铁磁元件比至少一个抗磁元件磁化得更强，用于产生足够大小的响应磁场，以允许使用手持探头在组织中检测标记，并且在MRI场中，一个或更多个铁磁元件是饱和的，由此将它们的磁化限制到它们的饱和磁感应强度BS，而所述至少一个抗磁元件(其磁化未被饱和封顶)具有足够强的磁化度以至少抵消所述一个或更多个铁磁元件的感应磁化的相当大的比例，由此最小化由标记产生的伪影的大小，尤其是在MRI扫描仪的x-z平面上的MRI图像中产生的MRI伪影。
因此，在感测场中，由一个或更多个铁磁元件产生的磁矩的幅度可以是由至少一个抗磁元件产生的磁矩的1000至1百万倍大。
应当理解，根据本公开，应当选择抗磁材料的量以最小化MRI场中标记的净磁化，而不对铁磁材料进行“过补偿”并且不会产生由抗磁材料产生的不可接受的大伪影。在书写时，MRI机可提供不同的场强；典型地在约0.5T至约3T的范围内(尽管高达约7T的范围对于临床应用是已知的)。因此，在本公开的一些实施例中，标记可以包括相对量的铁磁材料和抗磁材料，所述相对量的铁磁材料和抗磁材料一起在两个或更多个不同的MRI场强(特别是在约0.5-10T，优选约1-5T的范围内，例如在约1.5T和约3T)下产生可接受的小伪影。例如，标记可以包括一定量的铁磁材料和抗磁材料，所述一定量的铁磁材料和抗磁材料一起在一个MRI场强下几乎没有净磁化，而在另一个MRI场强下具有净磁化，这仍然产生可接受的小伪影。替代地，标记可以包括相对量的铁磁材料和抗磁材料，所述相对量的铁磁材料和抗磁材料被优化以在两个或更多个不同的MRI场强下产生可接受地小伪影。“可接受地小”在本文中是指小于约30mm，优选小于约20mm；特别是在MRI机的x-z平面上的MRI图像中。
适当地，在MRI场中，分别由所述一个或更多个铁磁元件或所述至少一个抗磁元件产生的相反的磁矩中的较小的一个的幅度可以为分别由所述至少一个抗磁元件或所述一个或更多个铁磁元件产生的磁矩中的较大的一个的幅度的至少25％，优选地至少50％；由此标记在MRI场中产生的伪影的最长大小可以小于约30mm；优选小于约20mm。
因此，根据本公开的第二方面，可植入标记可包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件，所述一个或更多个铁磁元件由具有至少约10000的初始相对磁导率的至少一种铁磁材料形成，所述至少一个抗磁元件由至少一种抗磁材料形成；其中，所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件共处一地，并且所述至少一种抗磁材料具有明显的磁化率，使得在MRI场中，所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件产生相反的磁矩，所述相反的磁矩中的较小的一个的幅度是另一较大的一个的幅度的至少约25％。
这里的“共处一地”是指，例如，一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件可以被配置和布置成占据和延伸跨过标记中基本上相同的空间(或体积)。
如本文中所公开的，可以使用足够体积的抗磁材料来产生幅度在由一个或更多个铁磁元件产生的相反的磁矩的幅度的至少75％内的磁矩，即，由抗磁材料产生的磁矩的幅度在由一个或更多个铁磁元件产生的相反的磁矩的幅度的大约25％到大约175％的范围内。
在一些实施例中，标记可以包括相对量的铁磁材料和抗磁材料，使得它们中的至少一个在至少两个不同的MRI场下产生的磁矩各自分别在另一个产生的相应磁矩的约75％内；优选在约50％以内。因此，在一些实施例中，由抗磁材料产生的磁矩可以具有在至少两个不同MRI场下的幅度，所述幅度中的每一个分别在由一个或更多个铁磁元件产生的相反的磁矩的相应幅度的大约25％到大约175％的范围内；优选在约50％至约150％的范围内。因此，适当地，在至少两个不同的MRI场下由至少一个抗磁元件产生的磁矩可以分别是由一个或更多个铁磁元件产生的相应磁矩的至少25％或更多。以这种方式，标记中铁磁和抗磁材料的量可以被优化以在两个或更多个不同MRI场(特别是在约0.5-10T的范围内，优选1-5T，例如在1.5T和3T)下实现可接受地小伪影。
如上所述，适当地，感测场可具有在源处在约0.1mT和约2.0mT之间的强度，优选地约0.2mT和约1.2mT，从而在探头的约5mm内产生约40μT和约400μT之间的场强。方便地，这可以允许在距探头高达约50mm、约60mm、约70mm或甚至高达约80mm的范围内检测标记。
因此，根据本公开的第三方面，提供了一种用于定位可植入标记的检测系统，该系统包括：根据本公开的至少一个可植入标记，布置成利用交变磁场来激励标记的至少一个驱动线圈和布置成检测从被激励的标记接收的信号的至少一个感测线圈；磁场发生器，该磁场发生器布置成驱动交变磁场穿过所述至少一个驱动线圈；以及至少一个检测器，所述至少一个检测器布置成从所述感测线圈接收信号并检测所接收的信号中的驱动频率的一个或更多个谐波。具体地，该检测系统可以是磁化率量测检测系统。
同时，MRI场可以通常具有至少1.5T的强度。适当地，如在此所公开的，所述一个或更多个铁磁元件可以被配置和布置成产生响应磁场，该响应磁场具有足够的量值以允许在比MRI场弱至少200000倍(优选弱至少400000倍，在一些实施例中，至多弱800000倍或更多倍)的感测场中用手持式磁化率量测探头在组织中检测标记。
适当地，一个或更多个铁磁元件可以具有小于约1.5T(优选小于约1T)的饱和磁感应强度BS。因此，在一些实施例中，如在此所公开的，所述一个或更多个铁磁元件可以被配置和布置成产生足够量值的响应磁场，以允许在比所述一个或更多个铁磁元件的BS弱至少1000倍的感测场内用手持式磁化率量测探头在组织中检测该标记。
适当地，所述至少一个抗磁元件的总体积可以是所述一个或更多个铁磁元件的体积大约100-10000倍(优选约500-3000倍)大。
在一些实施例中，所述一个或更多个铁磁元件可以具有小于约1×10-10m3的总体积；优选小于约5×10-11m3，3×10-11m3或1×10-11m3。在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以具有低至约1×10-12m3的总体积。
通常，所述至少一个抗磁元件的总体积可以在约1×10-9m3和1.5×10-7m3之间，通常至多约1×10-8m3。
有利地，已经发现，包括在这些范围内的体积的铁磁材料和抗磁材料的标记可以呈现为具有适合于植入(典型地通过注射)的大小的形式。例如，标记可具有在约0.8mm至约3mm范围内(优选约1-1.5mm)的宽度。标记可以具有大约2-10mm的长度。
英国专利申请No.2115827.4(其内容通过引用纳入本文)公开了一种可植入标记，其包括一段或更多段铁磁材料，所述铁磁材料具有至少约50(优选至少约650)的总长度与直径之比以及小于约1×10-10m3(优选小于约5×10-11m3)的总体积。如其中所公开的，已经发现，通过增加至少一段铁磁材料的长度与直径之比，可以改善标记的感测响应，从而允许对于给定的响应场使用较小体积的铁磁材料，这产生较小的MRI伪影。因此，根据本发明，一个或更多个铁磁元件的总长度与直径之比为至少约50。
英国专利申请No.2115827.4还公开了如何将一段或更多段铁磁材料配置成优化由标记产生的响应场的各向同性。本公开的标记的一个或更多个铁磁元件可以根据该申请的公开来配置，以实现小于7(优选地小于5)的磁通各向异性比。适当地，本公开的标记的一个或更多个铁磁元件可以被配置为如本文所公开的，例如作为螺旋或多螺旋。
本领域技术人员将理解，为了从使用足够体积的抗磁材料获得最大的益处(该抗磁材料在MRI场中具有与一个或更多个铁磁元件的磁化相当的磁化)，所述至少一个抗磁元件可以有利地被配置和布置成在MRI场中产生具有与由一个或更多个铁磁元件产生的伪影形状相似但极性相反的伪影。因此，在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件可以位于同一位置。
铁磁元件和抗磁元件的合适的配置和布置可以通过如下方式经验地确定：使用合适的数学建模或计算机辅助工程(CAE)软件，例如可以从Comsol AB(瑞典)以商标COMSOL或从Ansys公司(宾夕法尼亚州卡农斯堡)以商标/>获得的软件，来产生由MRI场中的一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件产生的相应伪影的模拟轮廓图；并且迭代地调整所述元件的配置和布置，直到所述轮廓图基本匹配。
适当地，所述至少一个抗磁元件可以被配置为如本文所公开的，例如作为圆柱体。在本公开的一些实现方式中，所述一个或更多个铁磁元件可以围绕圆柱体的外表面缠绕成螺旋或多个螺旋。
因此，根据本公开的第四方面，提供了一种制造用在外科手术中的可植入磁性标记的方法，该方法包括：由至少一种铁磁材料形成一个或更多个铁磁元件，所述铁磁材料具有至少10000的初始相对磁导率和小于约1.5T的饱和磁感应强度Bs；由至少一种抗磁材料形成至少一个抗磁元件，所述至少一种抗磁材料具有至少约-0.16×10-4的体积磁化率，抗磁材料的总体积是铁磁材料的总体积的约100-10000倍大；以及此后组装所述一个或所述多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件，使得所述至少一个抗磁元件与所述一个或所述多个铁磁元件共处一地，并且所述至少一个抗磁元件被配置为使得在MRI场中，所述至少一个抗磁元件产生具有与由所述一个或更多个铁磁元件产生的伪影的大小和形状至少部分匹配的大小和形状的伪影。
适当地，由MRI场中的至少一个抗磁元件产生的伪影可以至少部分地与由一个或更多个铁磁元件产生的伪影重叠。
在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件可以产生相反的磁矩，所述相反的磁矩中较小的一个的幅度是另一个较大的一个的幅度的至少25％。
所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件可以包括相应体积的铁磁材料和抗磁材料，所述相应体积的铁磁材料和抗磁材料被选择为使得在感测场中，所述一个或更多个铁磁元件比所述至少一个抗磁元件基本上更强地磁化，用于产生足够幅度的响应磁场，以允许使用手持式磁化率量测探头在组织中检测所述标记。在MRI场中，至少一个抗磁元件具有足够强的磁化度，以抵消一个或更多个铁磁元件的磁化的至少相当大的比例，从而最小化由标记产生的伪影的大小，如本文所公开的。
适当地，所述一个或更多个铁磁元件可以被配置和布置为使响应于感测场而产生的响应场的强度和各向同性最大化。
至少一个抗磁元件可以被配置和布置成(例如如以上所公开的)在MRI场中产生伪影，该伪影的大小和形状与由一个或更多个铁磁元件产生的伪影的伪影大小和形状匹配到足够的程度，尤其是在由MRI机限定的x-z平面中，在该x-z平面中主磁场是沿着y轴定向的。将标记产生的伪影的最大尺寸降低至小于约30mm。
如在国际专利申请PCT/GB2022/052775中所公开的(其内容通过引用纳入本文)，已经发现，通过使用具有相对高(负)磁化率(对于抗磁材料)的抗磁材料可以促进具有上述特性的标记的制造。因此，在本公开的一些实施例中，至少一个抗磁元件可以有利地由具有大于约0.16×10-4或大于约1×10-4的体积(负)磁化率的抗磁材料形成。在一些实施例中，抗磁材料可以具有约1×10-4至约3×10-4或更大的体积(负)磁化率。合适的抗磁材料可以包括热解石墨、石墨和铋。热解石墨可以具有约2.7×10-4的体积(负)磁化率，是生物相容的并且可以被加工或直接沉积到棒中。铋可具有约1.6×10-4的体积(负)磁化率，无毒且可浇铸或挤出成线。
令人惊讶地，已经发现，当布置成与一个或更多个铁磁元件并列时，具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨可具有约1.2×10-4的表观体积(负)磁化率。此外，具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨提供可接受的各向同性磁化率，同时便宜且易于加工成形，并具有良好的生物相容性特征。具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨可以通过等静压形成。
合适地，石墨应具有高纯度。等静压石墨可方便地以<300ppm的合适等级生产。在一些实施例中，石墨可具有少于5ppm的杂质。
有利地，各向同性石墨可具有高密度，已发现，高密度可增加其磁化率。因此，在一些实施例中，石墨可以具有至少约1.75g.cm-3，例如约1.85g.cm-3的密度。在一些实施例中，石墨可以具有至多约1.95g.cm-3的密度。该范围内的密度意味着低孔隙率。
在一些实施例中，可通过在超过约2200℃的温度下热处理来进一步提高石墨材料的适用性。热处理可以与压制同时进行或在压制之后进行。热处理可以有利地降低石墨中的空隙或杂质(其可以包括顺磁性颗粒)的数量密度。
因此，根据第五方面，本公开内容包括具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨在可植入标记中的用途，该可植入标记用于通过磁化率量测术进行检测，该可植入标记包括一个或更多个铁磁元件，用于减小MRI场中标记的净磁矩，从而最小化由标记产生的伪影的大小。
因此，根据本公开的该方面，可植入标记可包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件，所述抗磁元件由具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨形成，例如，等静压石墨。
在一些实施例中，设想可以使用替代的抗磁材料，例如像抗磁超材料，其可以具有有利的磁化率，从而允许在标记中使用较小体积的抗磁材料。
应了解，本文中关于本公开的一个方面描述的特征可并入本公开的其他方面中。例如，本公开的方法可以结合参考本公开的标记描述的特征，反之亦然。
附图说明
下面仅通过示例的方式参照附图描述本公开的实施例。
在附图中：
图1(a)是人躺在MRI扫描仪中的示意性侧视图，其指示主磁场的y轴上的场B梯度。
图1(b)是MRI扫描仪的另一示意性侧视图，其示出了如何沿y轴切割图像切片并指示x轴、y轴和z轴的取向。
图2(a)是磁滞曲线1，其示出了典型铁磁材料的作为磁场H的函数的磁化强度；
图2(b)是与图2(a)类似的磁滞曲线，其示出了典型铁磁材料的作为磁场H的函数的磁通量B；
图2(c)是示出当铁磁材料受到施加的磁场H时在铁磁材料中产生的磁矩的方向的示意图；
图3(a)是示出典型抗磁材料的作为磁场H的函数的磁通量B的曲线图；
图3(b)是示出当抗磁材料受到施加的磁场时在抗磁材料中产生的磁矩的方向的示意图；
图4示意性地示出了根据本公开的实施例的包括至少一个铁磁元件和至少一个抗磁元件的标记的磁矩随施加的磁场的变化；
图5是根据本公开的第一实施例的可植入标记的示意性立体图，该可植入标记包括圆柱形抗磁芯和三个间隔开的铁磁线，每个铁磁线基本上平行于芯的纵轴延伸，并列在芯的外表面上；
图6(a)是图1(a)和/或图1(b)所示类型的MRI扫描仪的x-z平面中的磁通密度B的等高线图，其示出了由于图5的可植入标记存在于场中，B如何偏离沿y轴施加的MRI场B0；
图6(b)是MRI扫描仪的x-z平面中的磁通密度B的比较等高线图，其示出了由于如图5所示的相同构造的铁磁线存在于场中，但是不存在抗磁芯，B如何偏离MRI场B0。
图7是根据本公开的第二实施例的可植入标记的示意性立体图，该可植入标记包括圆柱形抗磁芯和三个间隔开的铁磁线，每个铁磁线基本上平行于抗磁芯的纵轴延伸穿过抗磁芯；
图8是图1(a)和/或图1(b)所示类型的MRI扫描仪的x-z平面中的磁通密度B的等高线图，其示出了由于图7的可植入标记存在于场中，B如何偏离MRI场B0；
图9是根据本公开的第三实施例的可植入标记的示意性立体图，该可植入标记包括圆柱形抗磁芯和围绕抗磁芯的外表面延伸的铁磁线螺旋；
图10(a)是图1(a)和/或图1(b)所示类型的MRI扫描仪的x-z平面中的磁通密度B的等高线图，其示出了由于图9的可植入标记存在于场中，B如何偏离MRI场B0；
图10(b)是MRI扫描仪的x-z平面中的磁通密度B的比较等高线图，其示出了由于如图9所示的相同构造的铁磁线存在于场中，但是不存在抗磁芯，B如何偏离MRI场B0；以及
图11是根据本公开的第四实施例的可植入标记的示意性立体图，该可植入标记包括圆柱形抗磁芯和围绕抗磁芯的外表面延伸的由铁磁线形成的三螺旋；
图12(a)是图1(a)和/或图1(b)所示类型的MRI扫描仪的x-z平面中的磁通密度B的等高线图，其示出了由于场中的图10的可植入标记存在于场中，B如何偏离MRI场B0；
图12(b)是MRI扫描仪的x-z平面中的磁通量密度B的比较等高线图，其示出了由于如图10所示的相同构造的铁磁线存在于场中，但是不存在抗磁芯，B如何偏离MRI场B0；以及
图13是示出根据本公开的第五实施例的制造可植入标记的方法的流程图。
定义
磁通密度B是衡量磁体或电流周围的磁场的强度和方向的矢量场；
磁场强度或磁化场H是描述对移动电荷、电流和磁性材料的磁影响的矢量场；
磁化或磁极化M是表示磁性材料中的永久或感应磁偶极矩的密度的矢量场；
感应饱和是当施加的外部磁场H的增加不能进一步增加材料的磁化M时达到的状态。在这种状态下，产生的总磁通密度称为饱和磁感应强度Bs，磁化为饱和磁化Ms；
磁化率χ是材料在施加的磁场中将磁化多少的量度，定义为χ＝M/H；
体积磁化率是单位体积的材料在置于磁场中时该材料的磁化率的量度；
表观体积(抗磁)磁化率是在存在一种或更多种成形铁磁材料的情况下将单位体积的抗磁材料置于磁场中时该抗磁材料的磁化率的量度；
磁导率μ是材料抵抗磁场形成的阻力的量度，定义为μ＝B/H；
相对磁导率(μr)是磁导率对自由空间的磁导率(μ0)的比率；即，μr＝μ/μ0。它通过等式μr＝1+χ与χ相关；
初始磁化率(χi)是无限范围的材料在小的外加磁场中将磁化多少的量度。对于小H(例如小于0.01mT)，它被定义为χi＝M/H，或被等效地定义为
表观磁化率是当放置在磁场中时具有特定几何形状的材料的磁化率的量度；
表观初始磁化率(χapp)，也称为有效磁化率，是特定几何形状的材料在小的外加磁场中的初始磁化率。即，考虑去磁因子后，它为χi；
初始相对磁导率(μr,i)是针对小H的μr的值，并且通过μr,i＝1+χi与初始磁化率相关；
表观相对磁导率(μapp)是特定几何形状的材料的相对磁导率。即，考虑去磁因子后，它为μr。
铁磁材料具有相对于磁场增加并达到最大值的可变磁导率μ。许多铁磁材料具有可超过100000的最大磁导率；
顺磁材料具有略大于1的恒定磁导率μ，；
抗磁材料具有略小于1的恒定磁导率μ。抗磁性通过产生与外加场相反的小磁场而引起排斥效应。
矫顽力是使磁性材料完全退磁所需的磁化磁场H；
硬磁材料或永磁体具有高矫顽力；
软磁材料具有低的磁矫顽力，因此容易磁化和退磁；
退磁场或杂散磁场是磁体内由磁性材料的磁化M产生的磁场H。它在具有单一磁畴的铁磁体中产生形状各向异性，在较大的铁磁体中产生磁畴；
去磁因子是为了确定退磁场而必须使用的量。任意形状的磁性物体具有总磁场，该总磁场随物体内的位置而变化并且计算复杂。这使得难以确定材料的磁性能，例如材料的磁化如何随磁场变化；
磁各向异性描述了取决于材料取向的磁特性的变化；
磁各向异性比是在标记相对于探头的不同取向的恒定距离处由标记产生的最强磁信号与最弱磁信号的比率；
磁矩是产生磁场的磁体或其他物体的磁强度和取向；
磁偶极矩是与电流回路的磁特性相关联的向量；
磁共振成像(MRI)是产生三维详细解剖图像的非侵入性成像技术。在图1(a)和图1(b)中示意性地示出了典型的MRI扫描仪10。均匀主磁场11，B0与扫描仪的纵向y轴12对准。如图1(a)所示，施加RF脉冲13B1以瞬时扰动躺在扫描仪内的患者14的组织内的原子核的净磁化强度M。该RF激励将磁化强度短暂地从y轴(即，平行于B0，在此不能检测到信号)倾斜到横向的x-z平面(即，正交于y轴)，在此信号可以通过适当的接收器线圈来检测。在RF脉冲关闭之后，原子的磁化弛豫并在其返回到其热平衡结构时表现出进动。因为处理磁化强度的横向分量在接收器线圈中感应出电动势，所以可以检测磁化。这被检测为NMR信号。如图1(b)所示，通过施加叠加在主磁场上的磁场梯度15对接收到的信号进行空间编码。
MRI金属伪影出现在组织和具有不同磁化率的金属的界面处，这导致局部磁场使外部磁场失真。这种失真改变了组织中的进动频率，从而导致信息的空间失配。Bcrit被定义为在由MRI机产生的主磁场方向上的磁通量B的临界变化，在该临界变化处产生由金属引起的伪影，使得体素被映射到由MRI机成像的不正确切片。在图1(a)和图1(b)所示类型的典型MRI机中，主磁场与y轴12对准，并且切片161，162，163，……16n是与主y轴12正交的相应x-z平面。因此，MRI图像中的伪影通常是x-z平面中的伪影。
具体实施方式
本公开的一个目的是提供一种可植入标记，特别是一种适用于通过磁化率量测术进行检测的标记，该标记包括一个或更多个铁磁元件，该标记在受到由手持式磁化率量测探头发射的驱动磁场时在探头处产生可检测的响应磁场，并且该标记在受到MRI扫描仪中的强得多的磁场时产生最小大小的伪影，特别是在扫描仪的x-z平面中。
因此，在一个方面，本公开提供了一种用在外科手术引导中的可植入标记。可植入标记包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件。一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件包括相应量的铁磁材料和抗磁材料，使得在小于约0.5mT(源处)的感测场中，所述一个或更多个铁磁元件比所述至少一个抗磁元件基本上更强地磁化，用于产生足够大小的响应磁场以允许使用手持式探头在组织中检测标记；并且在0.5T或更大(典型地1.5T或更大)的MRI场中，所述至少一个抗磁元件具有足够强的磁化度以抵消所述一个或更多个铁磁元件的感应磁化的至少相当大的比例。这样，与包含相同量的铁磁材料而没有任何抗磁材料的标记相比，本发明的标记可以产生更小的MRI伪影。因此，对于给定体积的铁磁材料，MRI伪影的大小可以减小到可接受的大小。
如下面更详细描述的，一个或更多个铁磁元件可以有利地包括小于约1×10-10m3的铁磁材料的总体积。在一些实施例中，一段或更多段铁磁材料的总体积可以小于约5.3×10-11m3。在一些实施例中，一段或更多段铁磁材料的总体积可以小于约5×10-11m3，小于约3×10-11m3，或小于约1×10-11m3。在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以具有低至约1×10-12m3的总体积。
为了使它或它们在感测场中的磁化最大化，一个或更多个铁磁元件可以具有至少约50的总长度(即，在存在多于一个铁磁元件的情况下，所有铁磁元件的长度之和)与直径(或横截面积的平方根)之比，如在英国专利申请No.2115827.4中所公开的。因此，在一些实施例中，一段或更多段铁磁材料的总长度与直径(或横截面积的平方根)之比可以是至少约100，至少约200，至少约300，至少约400，至少约500，至少约650，或至少约750。在一些实施例中，一段或更多段铁磁材料的总长度与直径(或横截面积的平方根)之比可以是至少1000，至少2000或至少3000。
例如，一段或更多段铁磁材料可以具有约50mm的总长度和约15μm的直径。在这样的示例中，一段或更多段铁磁材料的总长度与直径之比可以是约3300，并且体积可以是约9×10-12m3。在另一个实施例中，一段或更多段铁磁材料可以具有约36mm的总长度和约15μm的直径。在这样的示例中，一段或更多段铁磁材料的总长度与直径之比可以是大约2400，并且体积可以是大约6.4×10-12m3。
在一些实施例中，标记可以包括长度为至少约3mm，约6mm，约10mm，约30mm，50mm或约100mm长的铁磁材料线或带。线可以具有小于约100μm的直径，或小于或等于约50μm，约30μm，约15μm或约10μm。标记可包括总长度不超过约3mm，约6mm，约10mm，约30mm，约50mm或约100mm长的铁磁材料线或带。合适地，如本文所述，金属线或带可形成为一段或更多段。
适当地，铁磁材料可具有至少约10000的初始相对磁导率。在一些实施例中，铁磁材料可具有至少约50000或至少约70000的初始相对磁导率。在一些实施例中，铁磁材料可具有高达或甚至大于约100000的初始相对磁导率。
此外，如下所述，铁磁材料可以具有比典型MRI场弱的饱和磁感应强度。因此，适当地，铁磁材料可以具有小于约1.5T(优选小于约1.0T；更优选小于约0.7T)的饱和磁感应强度BS。
所述至少一个抗磁元件的抗磁材料的总体积可以适当地为所述一个或更多个铁磁元件的铁磁材料的总体积的大约100-10000倍大；优选约500-3000倍大；例如，大约950-1050倍大，或大约500-950倍大，或大约500-1050倍大。因此，至少一个抗磁元件的总体积可以在大约1×10-9m3和1.5×10-7m3之间。通过在这些比值和/或体积内选择铁磁材料和抗磁材料的相应量，并且借助于MRI场中铁磁材料的感应饱和，由MRI场中的一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件产生的相反的磁矩的幅度可以具有相同的数量级。优选地，由一个或更多个铁磁元件或至少一个抗磁元件在MRI场中产生的磁矩中较小的一个的幅度可以是分别由至少一个抗磁元件或一个或更多个铁磁元件产生的较大磁矩的幅度的至少25％，优选地至少50％。这样，标记在MRI场中的伪影大小可以是可接受的，即其最长大小小于约30mm；优选小于约20mm；特别是在如本文所定义的MRI扫描仪的x-z平面中。此外，铁磁材料和抗磁材料的总体积允许制造足够小的标记，以便可通过窄号针(例如18G至12G)部署。
一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件可以适当地配置和布置成在存在施加的磁场的情况下产生相互相反的磁矩。特别地，当标记放置在施加的磁场H中时，一个或更多个铁磁元件产生磁矩mferromagnet，并且至少一个抗磁元件产生相反的磁矩mdiamagnet。标记的净磁矩mtotal因此由mtotal＝mferromagnet-mdiamagnet给出。在小于约0.5mT(源处)的感测场中，由标记产生的净磁通量确定由标记产生的信号的强度。在MRI场中，由标记产生的磁通量影响MRI图像中产生的伪影的大小。
如本领域技术人员将意识到的，MRI磁场的强度通常可在0.5T至10T之间或更大的，特别是在约1.5T和7T之间。
在本公开的领域中，外科医生可以使用手持式磁化率量测探头来检测和定位植入后的标记。合适地，探头可以是如WO2014/140566A1中所述的探头，该文献的内容通过引用纳入本文；例如SentimagTM探头，其可从英国Endomagnetics Ltd购得。
探头可以产生在源处的强度在大约0.1mT和大约2.0mT之间(优选地在大约0.2mT和大约1.2mT之间，例如大约0.3mT)的感测场。这可以在探头的大约5mm内产生大约25μT和大约500μT之间(优选地大约40μT和大约400μT)的场强，该场强可以是一个或更多个铁磁元件的BS的至少1000倍弱。通常，感测场可以是振荡磁场。因此，感测场可以在源处以0.1mT和2.0mT之间(优选地在大约0.2mT和大约1.2mT之间)的幅度振荡。
在使用中，当感测探头靠近标记时，感测场在铁磁材料中产生磁矩，并且标记产生可检测的响应磁信号。在所述类型的感测领域中，希望标记易于检测。希望标记具有相对强的净磁矩，并且在感测场的背景下产生相对高的磁通密度(B)。希望磁通量是适当各向同性的(实际上，小于7(优选地小于5)的磁各向异性比就足够了)，从而可以从合理远的距离以及从任何方向一致地检测到标记。在感测场下，由标记产生的磁信号由至少一个铁磁元件支配，如下面更详细地解释的。在先前段落中描述的幅度的场通常可以允许在距探头高达约50mm，约60mm，约70mm或约80mm的范围内检测本公开的标记。
图2(a)是磁滞曲线1，其示出了典型铁磁材料的作为施加的磁场H的函数的磁化强度M。铁磁材料通常具有高的初始磁化率，如虚线3所示，当受到小的施加的磁场H时，产生强磁化强度M。图2(b)是类似的磁滞曲线101，其示出了典型铁磁材料的作为磁场H的函数的磁通密度B。铁磁材料通常在相对低的施加的磁场(H)下达到磁饱和(在饱和感应BS)105。铁磁材料7的磁矩与施加的磁场9的方向相同，如图2(c)所示。
感测场中的一个或更多个铁磁元件的磁矩mferromagnet被定义为mferromagnet＝χapp,ferromagnetH·Vferromagnet。由标记中的全部铁磁材料产生的磁通密度(B)或磁场近似由下式给出：
其中，χapp,ferromagnet是一个或更多个铁磁元件的表观磁化率，其取决于该铁磁元件或每个铁磁元件的大小和形状，特别是纵横比，Vferromagnet是铁磁材料的总体积，μ0是典型真空中的磁导率，并且y是距标记的距离。由一个或更多个铁磁元件产生的磁信号与由一个或更多个铁磁元件产生的磁通密度成比例，并且因此将取决于磁性材料的总体积(Vferromagnet)，施加的场的强度(H)以及磁性材料的表观磁化率(χapp,ferromagnet)。对于长而薄的铁磁元件，磁性材料的表观磁化率大得多，并且由至少一个铁磁元件产生的磁信号的强度随着距元件的距离y而减小(与距离的三次方成反比)。
图3(a)是示出典型抗磁材料的作为磁场H的函数的磁通量B的曲线图201。如图3(a)所示，抗磁材料典型地具有低的初始磁化率，并且显示出磁化强度的线性增加211，直到相对高的磁场，而没有达到饱和。作为抗磁材料，磁通量B小于自由空间的磁通量，如作为参考示出的虚线203所示，因为感应磁化强度与磁场H相反。如图3(b)所示，当抗磁性材料受到施加的场的作用时，感应出与施加的场209的方向相反的磁化强度或磁矩207。如本文所述，当受到小于0.01mT的磁场时，本公开的至少一个抗磁元件可具有小于1×10-3，通常小于约3×10-4的幅值的初始(负)磁化率。感测场中的至少一个抗磁元件的磁矩mdiamagnet被定义为mdiamagnet＝χapp,diamagnetH·Vdiamagnet。由抗磁元件产生的磁通密度(B)由下式给出：
其中，χapp,diamagnet是所述至少一个抗磁元件的表观磁化率，其取决于所述至少一个抗磁元件的大小和形状，特别是纵横比，Vdiamagnet是抗磁材料的总体积，y是距所述元件的距离。本公开的至少一个抗磁元件具有比一个或更多个铁磁元件小得多的表观磁化率。
在感测场中，一个或更多个铁磁元件的磁矩相对于至少一个抗磁元件的相反磁矩较高。所述一个或更多个铁磁元件的磁矩在量值上可以为所述至少一个抗磁元件的相反磁矩的至少1000至1百万倍大。
通常用在MRI机中的磁场是上述感应场的几个数量级强，最常见的临床MRI机在写入时为1.5T或3T。因此，在本公开的一些实施例中，MRI磁场通常可以在1和5T之间，尽管在一些实施例中它可以高达7T或更高。
如上所述，一个或更多个铁磁元件可以在远远低于典型MRI磁场强度的磁场强度下达到感应饱和。本公开的一个或更多个铁磁元件可以具有1.5T或更小的饱和磁感应强度BS，并且因此可以在受到MRI磁场时饱和。在这种情况下，使用偶极近似，当受到相对强的MRI磁场时，一个或更多个铁磁元件的磁矩mferromagnet为：
其中，μ0是自由空间的磁导率，MS是饱和时一个或更多个铁磁元件的磁化强度，Vferromagnet是铁磁材料的总体积。因此，有利地，根据本发明，MRI场中的一个或更多个铁磁元件的磁矩受到铁磁元件BS处的感应饱和的限制。根据英国专利申请No.2115827.4的公开内容，通过最小化所使用的铁磁材料的体积，可以进一步最小化一个或更多个铁磁元件的磁矩。例如，在1.5T的MRI场下，一个或更多个铁磁元件的总磁矩可以是大约2×10-6A.m2的量级。
当受到MRI磁场时，鉴于一个或更多个铁磁元件的磁化强度上的最大限额(由于一个或更多个铁磁元件的饱和)以及在至少一个抗磁元件中使用的抗磁材料的相当大的体积，至少一个抗磁元件的感应磁矩也可能是显著的。至少一个抗磁元件的每单位体积的磁矩通常仍然比一个或更多个铁磁元件的每单位体积的磁矩弱得多，但是相对于铁磁材料的体积，抗磁材料的显著体积可以产生显著抵消铁磁材料的磁矩的磁矩。当受到典型的MRI场时，来自至少一个抗磁元件的磁矩mdiamagnet为：
其中，χapp,diamagnet是所述至少一个抗磁元件的表观磁化率。
例如，在1.5T的MRI场下，至少一个抗磁元件的总磁矩可以是大约-1×10-6A.m2的量级，其中，负号表示磁矩在与MRI场相反的方向上。
当来自所述至少一个抗磁元件的磁矩与所述一个或更多个铁磁元件的磁矩相反时，来自所述至少一个抗磁元件的磁矩减小了当受到MRI场时作为整体的标记的净磁矩。因此，当受到MRI磁场时，标记可以适当地具有小于约1×10-6A.m2的净磁矩。特别地，当受到0.5T和7T之间(优选地在约1T和5T之间；更优选地在约1.5T和3T之间)的磁场时，标记可以具有小于约1×10-6A.m2的净磁矩；。
图4示意性地示出了根据本公开的实施例的包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件的标记的磁矩随施加的磁场H的变化。对于一个或更多个铁磁元件301、至少一个抗磁元件303和标记305的总磁矩，示出了作为施加的场的函数的磁矩。在中间磁场强度下，低于典型MRI场的强度，但高于感测场的强度，一个或更多个铁磁元件已达到饱和307，且一个或更多个铁磁元件的磁矩mferromagnet相对较高。同时，所述至少一个抗磁元件具有相反的磁矩，该磁矩在感测场下非常显着地小于所述一个或更多个铁磁元件的磁矩，但是随着施加的磁场线性增加。在这样的中间磁场，一个或更多个铁磁元件的磁矩仍然支配总磁矩mmarker 305，但是在MRI扫描仪中使用的更大的磁场强度下，至少一个抗磁元件的相反磁矩可以代表一个或更多个铁磁元件的更大磁矩的相当大的比例；例如，至少25％，优选至少50％。
在一些实施例中，在由点A指示的某一施加的磁场强度下，至少一个抗磁元件的(负)磁矩的幅度可以基本上等于至少一个铁磁元件的(正)磁矩，因此标记的总或净磁矩可以是零或接近零。在更高的施加的磁场下，至少一个抗磁元件的磁矩的幅度甚至可以大于一个或更多个铁磁元件的磁矩的幅度，并且标记的总或净磁矩可以是负的。
鉴于对本公开的标记在其大小和形状以及可用材料的磁特性方面的限制需要，将在一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件内感应的磁偶极子共同定位以使得它们重合以至少在某种程度上抵消每个磁偶极子，以及MRI磁场的强度，应当理解，在实践中，所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件的磁矩可以彼此不完全抵消。然而，只要一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件的磁矩彼此充分偏移以将由MRI下的标记引起的伪影减小到可接受的大小，就可以满足本公开的目的；伪影的最长尺寸优选小于约30mm，更优选小于25mm，甚至更优选小于约20mm。
因此，在MRI磁场中，由所述一个或更多个铁磁元件或由所述至少一个抗磁元件分别产生的相反磁矩中的较小磁矩的幅度可以为由所述至少一个抗磁元件或由所述一个或更多个铁磁元件分别产生的较大磁矩的幅度的至少25％，优选地至少50％。在一些实施例中，由MRI场中的至少一个抗磁元件产生的磁矩的幅度可以为由一个或更多个铁磁元件产生的较大磁矩的幅度的至少27％；优选地，由一个或更多个铁磁元件产生的磁矩的幅度的至少50％。
当受到MRI场时，一个或更多个铁磁元件在MRI图像上产生伪影，其中，该元件引起MRI机中磁场的局部变化。伪影主要由铁磁元件所产生的磁通量的分量By引起，该分量与MRI机产生的主磁场的方向相同(这里称为y轴)。By的作用是移动标记附近组织中的质子的局部拉莫尔频率，并且如果该移动足够大，那些质子将不会出现在由MRI机重建的正确切片中。即，|By|≥Bcrit所处的点未出现在预期切片中，其中Bcrit是磁通密度B的y分量的幅度，在该幅度，体素被映射到不同切片，并且幅度的值取决于MRI扫描参数。
铁磁材料的量、饱和磁感应强度BS以及一个或更多个铁磁元件的大小和形状影响伪影的大小。在与一个或更多个铁磁元件的大小相比较大的距离处，由一个或更多个铁磁元件产生的磁通密度可以由偶极模型近似。沿着磁化轴线，在该模型下，由铁磁元件产生的磁通密度由下式给出：
其中，mferromagnet是一个或更多个铁磁元件的磁偶极矩，y是从物体到感兴趣点的距离。如上所述，MRI场中的一个或更多个铁磁元件的磁矩mferromagnet由下式给出：
组合这两个方程，
其中，Bferromagnet,MRI是由MRI场中的一个或更多个铁磁元件产生的场。从该等式可以看出，当标记被放置在MRI机中并因此受到强场时，来自一个或更多个铁磁元件的磁场强度取决于铁磁材料的总体积、其饱和磁感应强度以及距其的距离。
如果考虑MRI伪影的边缘，则在该点：
Bferromagnet,MRI＝Bcrit
并且y描述了从伪影的中心到其边缘的距离。在此点，使用上面的等式，可以得到：
并且因此：
其中，Bcrit是定义产生伪影所处的临界场的MRI扫描参数。如果将沿着y轴的伪影的“直径”(尽管其可能不是圆形的)定义为其作为其范围的量度Dartefact,y＝2y，则其遵循：
根据本公开，由于至少一个抗磁元件的存在而至少减小了标记的净磁矩，因此可以通过至少一个抗磁元件的存在来减小由标记产生的伪影的大小。对于作为一个整体的标记，当受到MRI场时，所产生的伪影的大小可以如下计算。如：
标记产生的伪影的总直径由下式给出：
从该等式可以看出，为了减小或最小化由标记产生的伪影的直径，BMRI·χ·Vdiamagnet需要与Bs·Vferromagnet相当。考虑到典型的示例值，如果BMRI＝1.5T，BS＝0.6T，并且χ＝5×10-4，则至少一种抗磁材料的体积将需要比一个或更多个铁磁元件的体积大至少约1000倍，以便最小化伪影的直径。然而，如下面更详细地讨论的，在较强的MRI场(例如3T)下，平衡一个或更多个铁磁元件的磁矩所需的抗磁材料的体积将较小。在一些实施例中，抗磁材料的体积是一个或更多个铁磁元件的体积小于约10000倍(例如小于5000倍或小于2500倍，例如约1000倍)大是合适的。
在MRI成像期间产生的大伪影是有问题的，并且可能导致空间信息的失配。因此，重要的是使标记在MRI磁场中产生的伪影的大小最小化，同时仍使标记能够在感测场中被感测。
为了使标记在感测场中被感测，当标记受到感测场时，一个或更多个铁磁元件的磁矩应当支配净磁矩。
为了使标记产生的伪影在典型的MRI磁场中相对较小，至少一个抗磁元件的磁矩应当至少部分地抵消一个或更多个铁磁元件的磁矩，使得标记的净磁矩尽可能小。另外，由一个或更多个铁磁元件单独产生的伪影的大小和形状应该至少近似由至少一个抗磁元件单独产生的伪影的大小和形状，使得当在标记内紧密靠近地组合在一起时，它们重叠并因此彼此抵消至少一定程度，如本文所述。
当受到MRI场时，由本公开的标记产生的伪影的大小取决于一个或更多个铁磁元件的体积和形状以及至少一个抗磁元件的体积和形状。使用大体积的铁磁材料可能导致不希望的大的伪影。增加抗磁材料的体积可以导致较小的伪影。
然而，如果要使用的抗磁材料的体积远大于抵消铁磁材料的体积所需的抗磁材料的体积，则由至少一个抗磁元件产生的“负”伪影可能超过由一个或更多个铁磁元件产生的伪影，这可能导致标记伪影大小的不希望的增加。因此，期望优化一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件之间的体积比，以减小对于给定MRI场强的标记伪影大小的大小。
由于在MRI磁场中产生的伪影的大小也取决于一个或更多个铁磁元件的BS，所以如果使用具有较低BS的铁磁材料，则可以使用更大体积的铁磁材料。在一些实施例中，铁磁材料可以具有在0.25T到1.5T范围内的BS。
抵消MRI场中的一个或更多个铁磁元件的磁化所需的抗磁材料的体积可以取决于MRI场的强度。特别地，可能需要较小体积的抗磁材料来抵消较强磁场中的一个或更多个铁磁元件的饱和磁化。MRI扫描仪具有不同的MRI场强，这意味着包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件的标记的相对磁矩在一种强度的MRI场下可以具有基本上相等的幅度，但在不同的MRI场中不相等。适当地，本公开的标记中的铁磁材料和抗磁材料的相应体积可以在MRI场的范围(例如0.5-10T，优选1-7T，更优选1.5-3T)内产生可接受大小的MRI伪影。
在一些实施例中，标记中的铁磁材料和抗磁材料的相应体积可以使得在一个MRI场(例如1.5T)下产生基本上相等幅度的磁矩，从而最小化伪影大小，同时在不同的MRI场(例如3T)下仍然产生可接受的小伪影。优选地，为了使标记中使用的材料的体积最小化，存在的抗磁材料的量可以使得由至少一个抗磁元件产生的磁矩的幅度基本上等于由一个或更多个铁磁元件在第一MRI场(例如3T)下产生的磁矩的幅度，同时仍然在第二MRI场(例如1.5T)下产生可接受大小的伪影，该第二MRI场比第一MRI场弱。
在一些实施例中，标记中的铁磁材料和抗磁材料的相应体积可以使得在两个或更多个不同MRI场产生不同幅度的磁矩，但是在每个不同MRI场下的伪影大小具有可接受的大小。因此，在一些实施例中，标记可以包括相对量的铁磁和抗磁材料，使得在至少两个不同的MRI场下，由它们中的至少一个产生的相反的磁矩在另一个的约75％内；优选在另一个的约50％内。在这个意义上，标记中铁磁材料和抗磁材料的各自的量可以被优化以在两个或更多个不同的MRI场(特别是在约0.5-10T的范围内，优选1-5T，例如在1.5T和3T)下实现可接受的小伪影。铁磁元件或每个铁磁元件和至少一个抗磁元件的形状和大小也可以影响伪影的大小和形状以及可以感测标记的容易程度。
如在英国专利申请No.2115827.4中所公开的，对于给定体积的铁磁材料，具有大纵横比的铁磁元件可以在感测场中更容易地检测到。增加磁性元件的纵横比(L/D，例如，其中，L是元件的长度，而D是其直径，或者在元件具有非圆形截面的情况下，是宽度或横截面的平方根)可以增加其在其更长轴线的方向上的感测性能。随着比率L/D增加，元件的表观磁导率μapp也增加，其又可增加其可被感测的距离。这种现象是由于退磁效应。
适当地，所述一个或更多个铁磁元件或所述一个或多个铁磁元件中的每一个可以包括至少一个线或带。线可以包括具有大致圆形横截面的圆柱形线。替代地，线可以是扁平线或带。一个或更多个铁磁元件可以包括多个线和/或带。
在一些实现方式中，多个线或条形式的一个或更多个铁磁元件可以被配置为单独地或组合地限定在若干不同方向上延伸和/或包括扭曲、弯曲或转弯的一个或更多个曲折路径，以便优化如在本文和在英国专利申请No.2115827.4中描述的标记的磁响应的各向同性。
本公开的标记的一个或更多个铁磁元件可适当地具有至少50(优选地至少约650或至少约1000)的长度与直径(或宽度/横截面积的平方根)(L/D)之比。
适当地，所述一个或更多个铁磁元件可以具有小于1×10-10m3(优选小于约5×10-11m3)的总体积，如上所述。
除非另有明确说明，本文中在单个磁性元件的上下文中使用的术语“长度”是指元件的长度，如同元件以线性方式延伸一样。例如，在螺旋铁磁元件的情况下，元件的长度是形成螺旋的线的长度。相反，除非另有说明，这里使用的短语“总长度”是指在构造(在该构造中，一个或更多个磁性元件被形成在标记内)中的一个或更多个磁性元件的长度。在后面的上下文中，“长度”通常是指一个或更多个元件在标记的最长大小方向上的大小。同时，“总直径”或“总宽度”分别是指一个或多于一个磁性元件的组件在横向于最长维度的方向上的直径或宽度。
具有高纵横比和低体积的铁磁元件寻求平衡有用的感测响应与可接受的小MRI伪影：减小铁磁材料的体积可以减小由铁磁元件产生的MRI伪影。同时，对于给定体积的铁磁材料，增加至少一个铁磁元件的纵横比可以改善标记的感测响应。
在一些实施例中，该铁磁元件或每个铁磁元件的纵横比可以是至少100，至少200，至少300，至少400，至少500，至少650，或至少750。在一些实施例中，该铁磁元件或每个铁磁元件的纵横比可以是至少1000，至少2000或至少3000。这允许在减小铁磁材料的体积并因此减小MRI伪影大小的同时保持感测响应。在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以具有小于1×10-11m3的总体积。
增加铁磁元件材料的纵横比可显著增加其在其最长大小方向上的感测性能。随着纵横比增加，标记的表观磁导率μapp也增加，这又增加了由于去磁效应而可以感测的距离。
直铁磁线具有高纵横比并在其纵轴方向上产生强磁通密度。这可导致在平行于该轴的方向上的感测场中的实际感测性能。然而，这样的元件可能在垂直于纵轴的方向上不易检测，即，它可能具有各向异性的感测响应，并且根据其相对于感测场的取向，元件的磁响应可能存在大的变化，这可能使得难以将探头检测到的磁响应校准到其与标记的接近度。使用具有大纵横比的一个或更多个铁磁元件可以使用相对小体积的铁磁材料产生良好的感测性能，这具有在MRI图像中产生小伪影的益处。
在感测场下的感测响应和铁磁元件的MRI伪影大小可以取决于不同的变量。已经认识到，在诸如由SentimagTM探头产生的感测场下，感测性能可几乎仅取决于铁磁材料的纵横比和体积，而对初始相对磁导率μr,i(B-μ0H曲线的初始梯度)具有较弱的依赖性。相反，当受到MRI场时由铁磁元件产生的磁场的大小以及因此MRI伪影的大小可以取决于铁磁材料的饱和磁感应强度BS和体积。这意味着可以通过使用非常细的低饱和磁感应强度铁磁材料段来限制MRI伪影的大小，所述低饱和磁感应强度铁磁材料段仍然可以在令人满意的距离被感测。
已经发现，盘绕的铁磁线在感测场中可以具有比直线更各向同性的响应，同时仍然具有低体积和高纵横比。因此，盘绕的铁磁线可在MRI场中导致可接受的小伪影，同时在感测场中可从改进的方向范围检测到，其磁响应随指向感测场的方向的变化较小。
因此，在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以包括盘绕的铁磁线或带，或多个间隔开的环，它们可以基本上相互同轴。可选地，一个或更多个铁磁元件还可以包括延伸穿过圈或环的一个或更多个直杆。在一些实现方式中，至少一个铁磁元件可以包括螺旋线圈。
在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以包括至少一个单螺旋，可选地该至少一个单螺旋与一个或更多个基本上平行于螺旋的纵轴布置的直线结合。
在一些实施例中，两个或更多个铁磁元件可以被配置为多螺旋，例如双螺旋、三螺旋或四螺旋。
对于具有单螺旋形式的铁磁元件与具有基本上平行于螺旋的纵轴排列的直线或带形式的一个或更多个铁磁元件的组合，标记的横向磁响应可主要由螺旋引起，而纵向响应可主要由一个或更多个直线或带引起。
在标记包括多于一个铁磁元件的情况下，各个铁磁元件可以布置成使得它们不彼此接触以避免元件之间的破坏性相互作用。在一些实施例中，铁磁元件可以通过一个或更多个间隔件或通过固定到至少一个抗磁元件或标记的另一部件(例如壳体或其他非磁性支撑件)而保持分开。因此，在多螺旋布置中，例如，每个单独的螺旋铁磁元件可以布置在由一个或更多个其他螺旋铁磁元件的匝限定的螺旋间隙内。
已经发现，由盘绕的磁线产生的MRI伪影的形状和大小可以取决于线的线圈螺距和/或线圈直径。较大的螺距通常会产生较长、较薄的伪影，而较短、较宽的线圈通常会产生较厚、较短的伪影。
合适地，线可具有小于约100μm，50μm，30μm，15μm或10μm的直径；优选地，线可以具有约15μm的直径。
由铁磁线形成的螺旋铁磁元件可以具有在约0.8mm至3mm之间(优选1.0mm和1.5mm；更优选在约1.15mm和1.30mm之间)的螺旋直径(即，螺旋的直径)。已经发现，较大的线圈直径可以在感测场中产生更强的横向感测响应。
适当地，螺旋铁磁元件可以具有在约0.5mm与3mm之间(优选约1.0-2.0或1.0-1.5mm，例如约1.6mm)的螺距。更大的螺距可以改善螺旋在其轴向上的感测响应。认为这可能是因为较大长度的螺旋线圈沿轴向方向伸出。
适当地，螺旋的螺距可以近似等于螺旋的直径。在一些实施式中，螺旋的螺距可以是螺旋直径的1.0-2.0或1.0-1.5倍，例如约1.33倍。这可以用于使螺旋在感测场中的横向响应最大化。
减小螺旋铁磁元件的螺距和增加匝数可增加标记的横向感测性能，但可减小其轴向感测性能。这些还可以增加所使用的线的总长度，这可以增加给定线直径的MRI伪影大小。同时，增加螺旋铁磁元件的螺距和减少螺旋铁磁元件的匝数可以降低标记的横向感测性能，但是可以增加其轴向感测性能。对于给定线直径，它还可以减小线的总体积，这可以有利地用于减小标记的MRI伪影大小。已经发现，对于每种类型的多螺旋标记，可能存在产生各向同性感测性能的最佳螺距。对于三螺旋，对于使用约15μm金属线的约1.15mm直径的标记，每个单独的螺旋的约2.0mm的螺距可以是最佳的。
在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以包括螺旋长度(即，螺旋的端对端长度)在约2mm与10mm之间(优选在约6mm和8mm之间，例如约4mm或约5mm)的至少一个螺旋铁磁元件。已经发现，较长的螺旋可以增加标记的纵横比，并且可以导致改善的感测响应。适当地，螺旋铁磁元件可以由总长度为至少约3mm，6mm，10mm，30mm，50mm或100mm的线形成。
如上所述，至少一个抗磁元件可以被配置和布置成使MRI磁场中的标记的净磁矩最小化。至少一个抗磁元件可以在MRI场中产生“负”伪影。可以计算由至少一个抗磁元件产生的伪影，以减小由标记整体产生的伪影的大小，优选地在两个或更多个MRI场强下，如上所述。适当地，至少一个抗磁元件可以被配置和布置成在MRI场中产生“逆”伪影，该“逆”伪影具有与由一个或更多个铁磁元件产生的伪影相似的形状和大小。
为了使至少一个抗磁元件最有效地抵消来自一个或更多个铁磁元件的场并因此减小所得到的MRI伪影的大小，铁磁元件和抗磁元件因此应当(i)在MRI场中产生相似强度(但方向相反)的场；以及(ii)尽可能靠近地共处一地。
上述目的(i)可根据本公开通过如下手段来实现：使用如本文公开的相应体积的铁磁材料和抗磁材料，使得MRI场中的两个感应场强度相似。如这里所公开的，至少一个抗磁元件可以典型地包括比一个或更多个铁磁元件大得多的材料体积。与铁磁材料的总体积相比，使用显著更大体积的抗磁材料意味着标记的总磁矩以及因此由标记产生的伪影的大小可以减小。
所述至少一个抗磁元件的体积可以是所述一个或更多个铁磁元件的总体积的约100至10000倍大，优选地是所述一个或更多个铁磁元件的总体积的约500至3000倍大，例如约1000倍大。
形成一个或更多个铁磁元件的铁磁材料的总体积可以小于5×10-11m3，3×10-11m3或1×10-11m3。
通常，至少一个抗磁元件的体积可以在约1×10-9m3和1.5×10-7m3之间。
目的(ii)可以通过以类似的方式在空间中分布一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件来实现。通常，由给定体积的抗磁材料产生的场可能比由相同体积的铁磁材料产生的场弱，因此需要更大体积的抗磁材料。因为这一点，并且因为不可能完美地使这两种材料共处一地，所以由这两种材料产生的场通常不会在MRI场中完美地相互抵消。匹配这两个场的偶极分量可能是最有益的，而匹配较高阶分量(四极、八极等)可能产生减小的回波。铁磁元件和抗磁元件的适当配置和布置可以通过如下方式来经验地确定：使用适当的计算机数学建模程序来产生磁通量变化的等高线图，该磁通量变化将由一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件在MRI场中单独地产生；并且迭代地调整元件的配置和布置直到等高线图基本上匹配。由MRI场中的一段或更多段铁磁材料或抗磁材料产生的伪影的形状和大小可以由Bcrit的轮廓线来表示，如上所述，对于给定的MRI场，Bcrit是磁通密度B的变化的y分量的幅度，在该分量处，由于所述一段或更多段铁磁材料或抗磁材料存在于场中，体素被映射到不同的切片。
一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件可以适当地在共同空间内彼此并置，该共同空间可以由一个或更多个铁磁元件和/或至少一个抗磁元件限定。如上所述，当具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨用作抗磁材料时，这是特别有利的，因为已经令人惊讶地发现一个或更多个铁磁元件的邻近增加了石墨的表观磁化率。适当地，所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件可以被配置和布置为使得由所述一个或更多个铁磁元件产生的理论伪影的中心(例如盒中心(即尽可能紧密地配合在物体周围的假想矩形盒的中心)或几何中心)与由所述至少一个抗磁元件产生的理论伪影的中心(例如盒中心或几何中心)重合。在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件的质心可以基本上与至少一个抗磁元件的质心重合。
在一些实现方式中，至少一个铁磁元件可以沿着或围绕至少一个抗磁元件的外表面延伸。在一些实现方式中，至少一个铁磁元件可以缠绕在至少一个抗磁元件周围。
方便地，至少一个抗磁元件可以形成标记的芯。所述至少一个抗磁元件可以包括具有外表面的细长体。适当地，细长体可以基本上是圆柱形的。细长体可以形成用于一个或更多个铁磁元件中的至少一个的支撑件或心轴。在一些实现方式中，一个或更多个铁磁线中的至少一个可以缠绕抗磁元件的细长体以形成单螺旋或多螺旋，如上所述。替代地，至少一个抗磁元件可以与由一个或更多个铁磁线中的至少一个形成的单螺旋或多螺旋并列地布置，例如以细长杆的形式，该细长杆基本上平行于螺旋的纵轴延伸，或者围绕以中空圆柱体的形式的螺旋延伸。
已经发现，如果所述一个或更多个铁磁元件的总长度与所述至少一个抗磁元件的总长度相同或相似，和/或如果所述一个或更多个铁磁元件的总直径或宽度与所述至少一个抗磁元件的总直径或宽度相同或相似，则由所述标记产生的伪影的大小可以有利地被最小化。
因此，适当地，一个或更多个铁磁元件可以单独地或共同地沿着至少一个抗磁元件的总长度的至少80％延伸。在一些实施例中，所述至少一个抗磁元件可以具有在大约2mm和10mm之间(优选在约4mm，5mm或6mm和8mm之间)的总长度。在一些实现方式中，所述至少一个抗磁元件的总长度可以与所述一个或更多个铁磁元件的总长度(例如，在一个或更多个铁磁元件形成螺旋的情况下，该总长度为螺旋长度)大致相同。所述至少一个抗磁元件的总长度可以在所述一个或更多个铁磁元件的总长度的5％内。所述至少一个抗磁元件的总长度可以在所述一个或更多个铁磁元件的总长度的大约2％内。
适当地，标记的大小可设置成配合在特定针号(例如在12G和18G之间，优选在16G或18G之间)内。因此，在一些实施例中，标记可以具有在约0.514mm至约1.803mm范围内(优选在约0.838mm和约1.194mm之间)的直径。一旦定义了铁磁材料和抗磁材料所需的总体积，就可以计算标记内每种材料的比例。然后可以基于特定针号内的可用直径来确定一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件的直径、长度和空间布置，在一些实施例中考虑铁磁元件和抗磁元件的壳体或外涂层的需要。
通常，至少一个抗磁元件的总直径或宽度可以在大约0.03和3mm之间。考虑到如前段中所讨论的特定针号的内径，并且为壳体或外涂层留下足够的空间，在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以具有在约0.45mm和1.8mm之间(更优选在约0.80mm和1.2mm之间)的总直径或宽度。已经发现，在许多情况下，使一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件的总直径尽可能地彼此相似可以导致最佳的伪影大小减小。在一些实施例中，所述至少一个抗磁元件的总直径因此可以与所述一个或更多个铁磁元件的总直径(例如，在一个或更多个铁磁元件形成螺旋的情况下，该总直径为螺旋直径)大致相同。所述至少一个抗磁元件的总直径可以在所述一个或更多个铁磁元件的总直径的约5％内。所述至少一个抗磁元件的总直径可以在所述一个或更多个铁磁元件的总直径的大约2％之内。然而，在使用非常强的抗磁材料(例如热解碳)或者线直径非常细的情况下，可能仅需要少量的抗磁材料来平衡铁磁磁矩。在这种情况下，至少一个抗磁元件的总直径可以小于一个或更多个铁磁元件的总直径。优选地，当抗磁元件的直径较小时，将保持抗磁材料的纵横比与一个或更多个铁磁元件的相似性。
所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件因此可以如本文所公开的那样被配置和布置，使得由标记在MRI磁场中产生的伪影的最大长度小于约30mm，优选地最大长度小于约20mm。MRI伪影的大小可以根据MRI场的强度而变化。标记在MRI磁场中产生的伪影在小于3T的场中的长度可以小于20mm。标记在MRI磁场中产生的伪影在小于5T的场中的长度可以小于20mm。标记在MRI磁场中产生的伪影在小于7T的场中的长度可以小于20mm。
对于根据本公开的实施例的标记，如上所述，一个或更多个铁磁元件具有低饱和磁感应强度(BS)(例如小于1.5T)可能是有利的。此外，所述一个或更多个铁磁元件可以具有高的初始相对磁导率；在一些实施例中，一个或更多个铁磁元件可以具有大于50000或甚至100000的初始相对磁导率。
该铁磁元件或每个铁磁元件可以适当地包括铁磁金属。至少一个铁磁元件可以包括非晶体金属。至少一个铁磁元件可以包括陶瓷铁氧体。合适的铁磁材料包括钴基非晶体金属，例如以商标名称Yshield MCE61TM、Metglas 2705MTM和Metglas 2714ATM销售的钴基非晶体金属。合适的铁磁材料还包括锰锌陶瓷铁氧体，例如以商标名称Fair-Rites 31TM，76TM和78TM销售的锰锌陶瓷铁氧体。合适的铁磁材料还包括镍铁基软铁磁合金，例如以商标名称Mu-metal、Permalloy 80、Permalloy C、Permalloy和Supermalloy销售的镍铁基软铁磁合金。其他合适的铁磁材料包括镍锌陶瓷铁氧体，例如以商标名称Fair-Rites 15TM，20TM和43TM销售的镍锌陶瓷铁氧体；优选钴基非晶态金属，如YshieldTM和Metglas 2714ATM。然而，陶瓷虽然具有低饱和磁感应强度但是不太容易形成为线或扁平线，因此不太适合于根据本发明的标记。在一些实施例中，考虑到金属铁磁材料的用于拉制成具有高纵横比的线的延展性和用于形成环、螺旋等的柔韧性，金属铁磁材料可以是优选的。
在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以由具有大于约0.16×10-4的负体积磁化率的抗磁材料形成。石墨例如具有约-0.16×10-4的体积磁化率。这与约-0.91×10-5的水的磁化率相比。然而，有利地，所述至少一个抗磁元件可以是强抗磁的，即具有大于约1×10-4量级的强负磁化率。在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以具有至少约-1×10-4的体积磁化率。在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以具有高达约-3×10-4的体积磁化率。因此，在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以具有在约-0.16×10-4和-3×10-4之间的体积磁化率。在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以具有高达约-7×10-4的体积磁化率。具有高(负)磁化率的抗磁元件可能是有利的，因为这意味着可能需要较少的抗磁材料来抵消MRI场中的一个或更多个铁磁元件的(正)磁化。
在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以包括石墨。有利地，石墨可以具有基本上各向同性的细晶粒结构。例如，等静压石墨可以具有比由挤出或压塑形成的石墨更高的密度、更高的强度和更细的晶粒结构。此外，等静压石墨可有利地具有比由挤出或通过压塑形成的石墨更各向同性的磁性。等静压石墨也可以是廉价的，容易加工的，具有良好的生物相容性特征，并且可以以杂质<300ppm的等级生产。因此，适当地，石墨可以是高纯度的，即含有大于99.9％的碳。在一些实施例中，石墨可具有少于5ppm的杂质。石墨可具有至少约1.75g/cm3(例如约1.85g/cm3)的密度，这可对应于低孔隙率。在一些实施例中，石墨可以具有至多约1.95g/cm3的密度。已经令人惊讶地发现，高纯度、高密度的等静压石墨在一种或更多种并置铁磁元件的存在下具有约-1.2×10-4的表观体积磁化率。
因此，根据不同的方面，本公开包括在包括一个或更多个铁磁元件的可植入标记中使用具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨，用于减小标记在MRI场中的净磁矩，从而最小化由标记产生的伪影的大小。根据该方面，本公开的可植入标记可包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件，抗磁元件例如通过等静压制由具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨形成。适当地，石墨也可以是高纯度的。可以对石墨进行热处理，例如，在至少约2200℃的温度下进行热处理。
在其他实施例中，至少一个抗磁元件可以由热解碳制成。热解碳是生物相容的并且可以被加工或直接沉积成棒。热解碳的密度可以为约2-2.5g/cm3，例如约2.25g/cm3。热解碳的体积磁化率约为-2.7×10-4。
在一些实施例中，至少一个抗磁元件可以由铋制成，铋具有大约-1.6×10-4的体积磁化率。铋是无毒的，并且可以铸造或挤出成线。
其他合适的强抗磁材料对于本领域技术人员来说也是可用的。例如，抗磁超材料的使用可以允许使用较小体积的抗磁材料。
根据另一方面，本公开提供了一种制造磁性标记的方法。该方法可以包括：形成一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件；并且此后将所述一个或更多个铁磁元件与所述至少一个抗磁元件组装以形成标记。所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件可以包括相应体积的铁磁材料和抗磁材料，所述相应体积的铁磁材料和抗磁材料是如本文所公开的那样选择的，使得在感测场中，所述一个或更多个铁磁元件比所述至少一个抗磁元件基本上更强地磁化，用于产生足够大小的响应磁场以允许使用手持式探头在组织中检测标记，同时在在MRI场中，所述至少一个抗磁元件具有足够强的磁化度，以至少抵消所述一个或更多个铁磁元件的磁化的大部分，从而使由所述标产生的伪影的大小最小化。
适当地，铁磁材料可具有至少10000的初始相对磁导率和小于约1.5T的饱和磁感应强度BS。抗磁材料可以具有至少约-0.16×10-4的体积磁化率。
所述一个或多个铁磁元件可以被配置和布置成使响应于感测场而产生的响应场的强度和各向同性最大化。所述至少一个抗磁元件可以被配置和布置成使得它将在MRI场中产生伪影，该伪影的大小和形状与将由所述一个或更多个铁磁元件产生的伪影的伪影大小和形状相匹配，至少达到足以将由标记产生的伪影的最大尺寸减小到小于约30mm的程度，优选小于约20mm。
在本公开的又一方面，所述方法可以包括配置和布置所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件，以遇到施加的磁场就产生相互相反的磁矩。由所述至少一个抗磁元件产生的磁矩的强度相对于由所述一个或更多个铁磁元件产生的磁矩的强度在感测场中可以忽略，以允许用探头检测由所述至少一个铁磁元件产生的磁矩，并且由所述至少一个抗磁元件产生的磁矩的强度可以与由所述一个或更多个铁磁元件在MRI场中产生的磁矩的强度具有相同的数量级，由此通过抵消或基本上平衡所述至少一个铁磁元件的磁矩来最小化在MRI图像上由标记产生的伪影的大小。
在一些实施例中，所述至少一个抗磁元件可以由具有本文所公开类型的各向同性晶粒结构的石墨形成。适当地，石墨可以具有如本文所公开的高纯度和高密度。
在一些实施例中，配置和布置所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件的步骤可以包括将所述一个或更多个铁磁元件缠绕在由所述至少一个抗磁元件形成的芯或心轴周围。因此，在本发明的一个方面中，提供了一种用于制造标记的方法，该标记包括抗磁芯，该抗磁芯容纳在一个或更多个铁磁线或带的线圈中。芯的初始长度可以是单个标记的长度的几倍。一个或更多个铁磁线或带可以缠绕在抗磁芯周围。线或带的端部可以方便地在卷绕的起点和终点处固定到芯，例如使用粘合剂。所得到的组件然后可以被分成两部分或更多个部分，每部分具有对应于标记的长度的长度。这些部分可以通过切割彼此分开，例如通过机械、压力或热方式，例如用刀片、喷水器或激光器。替代地，抗磁芯可以在线圈缠绕之前被切割成分离的部分。
图5是根据本公开的第一实施例的可植入标记401的示意图。标记401包括沿着抗磁芯405的外侧延伸的由铁钴基合金形成的三个大致线性的铁磁线403a，403b，403c。应当理解，在该实施例的变型中，可以使用更少或更多的铁磁线。抗磁芯405是体积磁化率值为χ＝-1.66×10-4的圆柱体。圆柱体包括等静压石墨，并且具有约1mm的直径和约8mm的长度。铁磁线403a，403b，403c具有大约72000的初始体积磁化率值。每个线403a，403b，403c具有约16μm的直径和约8mm的长度，并且线403a，403b，403c在基本上平行于芯405的纵轴的方向上延伸，使得线的长度基本上匹配抗磁芯405的长度。在存在铁磁线的情况下，发现抗磁芯具有约-1.2×10-4的表观体积磁化率值。
在小于约0.5mT的感测场中，由线403a，403b，403c中的每一个产生的磁场与线的表观磁化率χapp,wire乘以线的体积Vwire成比例，并且由抗磁芯405产生的磁矩与磁芯405的表观磁化率χapp,core乘以其体积Vcore成比例。线403a，403b，403c的组合的量χapp,wire.3.Vwire可被计算为约4.6×10-8m3，抗磁芯405的量χapp,coreVcore可被计算为约-1.0×10-12m3。因此，由铁磁线403a，403b，403c在感测磁场中产生的组合磁场是由抗磁芯405产生的磁矩的约45000倍大，由抗磁芯405产生的磁矩相比而言是可以忽略的。
当受到1.5T的MRI场时，铁磁线403a，403b，403c中的每一个已经达到感应饱和。三个线403a，403b，403c的组合磁矩因此由下式给出：
其中，BS是线的饱和磁感应强度，μ0是自由空间的磁导率，Vwire是铁磁线之一的体积。在该示例中，每个线具有0.55T的BS值，并且3mferromagnet＝2.1×10-6Am2。抗磁芯405没有饱和，其磁矩由下式给出：
其中，B0是MRI场，χapp是抗磁芯405的表观磁化率，Vcore是抗磁芯的体积。对于该标记405，这给出mdiamagnet＝-1.2x 10-6Am2。将抗磁芯405和铁磁线403a，403b，403c在1.5T的MRI场下的磁矩进行比较，抗磁芯405的磁矩约为铁磁线403a，403b，403c的磁矩的57％。
图6(a)是等高线图507，其示出在MRI扫描仪的x-z平面上磁通量By与3T的MRI场B0的偏差|B-B0|y，该偏差是由于在MRI场中存在图5的标记401而产生的。等高线表示标记401附近的恒定通量密度偏差线。如上所述，Bcrit是|B-B0|y的幅度，在该幅度之上，体素被映射到MRI图像的不正确切片。因此，Bcrit处的等高线表示在MRI场中的图5的标记401可x-z平面中产生的伪影的轮廓，其中，标记401的轴向长度沿着y轴定向。已经发现，由等高线509指示的0.6μT的Bcrit值给出理论预测与实验数据之间的合理良好的一致性。但是本领域技术人员将理解，Bcrit将取决于特定MRI机的配置(例如切片厚度)。因此，图6(a)示出了在|B-B0|y的不同值处的其他等高线，以示出伪影大小对于Bcrit的不同值是如何变化的。
为了比较，图6(b)是示出磁通密度By的偏差|B-B0|y的等高线图511，对于没有抗磁芯405的相同结构的铁磁线403a，403b，403c，该偏差将在相同的MRI场B0中产生。等高线513表示Bcrit＝0.6μT。抗磁芯对减小图6(a)中x-z平面中的伪影大小的影响是不言而喻的。
图7是根据本公开的第二实施例的不同的可植入标记601的示意图。类似于上述图5的标记401，标记601包括三个铁磁线603a，603b，603c，尽管在变型中可以使用更少或更多的线。然而，在该实施例中，铁磁线603a，603b，603c轴向延伸穿过抗磁芯605。抗磁芯605具有与图5的抗磁性芯405基本相同的大小和形状，并且具有与图5的抗磁性芯405基本相同的特性。因此，芯605是具有体积磁化率值χ＝-1.66×10-4的等静压石墨的圆柱体。圆柱体具有约1mm的直径和约8mm的长度。铁磁线603a，603b，603c具有与图5所示的线403a，403b，403c基本相同的长度和号数。因此，铁磁线603a，603b，603c具有大约72000的初始体积磁化率值。每个线403a，403b，403c具有约16μm的直径和约8mm的长度，使得线的长度基本上匹配抗磁芯405的长度。
图8是与图6(a)类似的等高线图707，其示出在MRI扫描仪的x-z平面上磁通量By与3T的MRI场B0的偏差|B-B0|y，该偏差是由于在MRI场中存在图7的标记601而产生的，其中，标记601的轴向长度以y轴定向。因此，如图6(a)和图6(b)中所示的，在0.6μT(其可以对应于Bcrit)处的等高线709表示可以因MRI场中的标记601而在x-z平面中产生的伪影的轮廓。通过比较图6(a)和图8的伪影，可以看出，x-z平面中的伪影的总体大小和形状不依赖于铁磁线403a，403b，403c；603a，603b，603c设置在抗磁芯405；605的外部或内部而显著改变。
图9是根据本公开的第三实施例的另一可植入标记801的示意图。标记801包括由本文公开的等静压石墨或另一种合适的抗磁材料制成的基本上圆柱形的抗磁芯805，抗磁芯805具有约1.15mm的直径和约8mm的长度。抗磁芯805具有大约-1.2×10-4的磁化率。标记801还包括铁磁元件，该铁磁元件由铁钴基合金的单个螺旋线圈803构成。可以理解，如本文所公开的，可以使用其他铁磁材料。线803具有大约15μm的直径，并且螺旋具有大约8mm的长度(即，大约与芯805相同的长度)。螺旋具有约1.2mm的螺距。在该实施例的变型中，多个铁磁线可以以多螺旋(例如双螺旋或三螺旋)的形式缠绕在抗磁芯805周围。这可以允许使用相同量的线，但是具有更长的螺距以增加如本文所公开的标记的灵敏度。
图10(a)是与图6(a)和图8类似的等高线图907，其示出了在MRI扫描仪的x-z平面上磁通密度By与3T的MRI场B0的偏差|B-B0|y，该偏差是由于在MRI场中存在图9的标记801而产生的，其中，标记801的轴向长度以y轴定向。因此，如图6(a)、图6(b)和图8中所示的，在0.6μT(其可以对应于Bcrit)处的等高线909表示可以因MRI场中的标记801而在x-z平面中产生的伪影的轮廓。为了比较，图10(b)是等高线图911，其示出了磁通密度By的偏差|B-B0|y，该偏差是在没有抗磁芯805的情况下对于相同的铁磁螺旋803在相同的MRI场B0中产生的。等高线913表示Bcrit＝0.6μT。抗磁芯对减小图10(a)中x-z平面中的伪影大小的影响是不言而喻的。
图11是根据本公开的第四实施例的又一可植入标记1001的示意图。标记1001具有基本圆柱形的等静压石墨抗磁芯905，抗磁芯905具有约1.15mm的直径和约8mm的长度。抗磁芯1005具有大约-1.2×10-4的磁化率。抗磁芯1005具有支撑三个铁磁元件1004a，1004b，1004c的圆柱形外表面1006。每个铁磁元件1004a，1004b，1004c包括由铁钴基铁磁材料的线制成的线圈，该线具有约15μm的直径。如图11所示，线圈布置成形成三螺旋1003，其中，相应的线1004a，1004b，1004c彼此不接触。适当地，线可以黏合或以其他方式保持在外表面1005上的适当位置。三螺旋的每个线圈具有约1.80mm的螺距。三螺旋1003中的每个线圈包括约4.4匝的线，使得三螺旋1003中的总匝数为约14.2。三螺旋中使用的铁磁线的总长度约为52mm。
在大约1.5T的MRI场中，三个铁磁线1004a，1004b，1004c的总磁矩计算为大约2.1×10-6A.m2。同时，抗磁芯1005的磁矩约为-1.2×10-6A.m2。本实施例的标记1001在1.5T MRI场中的净磁矩因此约为8.7×10-7A.m2。图12(a)是等高线图1107，其示出了在MRI扫描仪的x-z平面上磁通密度By与3T的MRI场B0的偏差|B-B0|y，该偏差是由于在MRI场中存在图11的标记1001而产生的。等高线代表标记1001附近的恒定通量偏差线。如上所述，Bcrit为|B-B0|y的幅值，在该幅值上方，体素被映射到MRI图像的不正确切片。因此，在Bcrit处的等高线表示可以因MRI场中的图11的标记1001而在x-z平面中产生的伪影的轮廓，其中，标记1001的轴向长度沿y轴定向。已经发现，由等高线1109指示的0.6μT的Bcrit值给出理论预测与实验数据之间的合理良好的一致性。但是，本领域技术人员将理解，Bcrit将取决于特定MRI机的配置(例如切片厚度)。因此，图12(a)示出了在|B-B0|y的不同值处的其他等高线，以示出伪影大小因Bcrit的不同值是如何变化的。
为了比较，图12(b)是等高线图1111，其示出了磁通密度By的偏差|B-B0|y，该偏差是在没有抗磁芯1005的情况下对于相同构造的铁磁线1004a，1004b，1004c在相同的MRI场B0中产生的。等高线1113表示Bcrit＝0.6μT。抗磁芯对减小图12(a)中x-z平面中的伪影大小的影响是不言而喻的。
使用三螺旋1003可以允许在给定的轴向长度内使用相同量的线作为单螺旋，但是具有更长的螺距以增加标记的轴向灵敏度，因为螺旋的线圈沿着标记的轴向长度具有其方向的更大分量。已经发现，约1.80mm的螺距提供了足够的横向感测性能，同时由于较长的螺距而具有良好的轴向感测性能。在该实施例中，标记的轴向感测距离约为34mm，而横向感测距离约为34mm。
图13是示出根据本公开的第五实施例的制造标记的方法1100的流程图。在第一步骤1101中，该方法包括提供至少一个铁磁元件和至少一个抗磁元件。在第二步骤1103中，该方法包括将所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件配置和布置为彼此并置，使得它们共处一地以在遇到施加的磁场就产生彼此相反的磁矩。由所述至少一个抗磁元件产生的磁矩的强度相对于由所述至少一个铁磁元件产生的磁矩的强度在小于约0.5mT的感测磁场中相对非常低，从而允许用探头检测由所述至少一个铁磁元件产生的磁矩，并且在1.5T或更大的MRI磁场中相对较高，由此通过抵消所述至少一个铁磁元件的磁矩来最小化由所述标记在MRI图像上产生的伪影的大小。
被配置成所需形状的铁磁材料然后可以封装在圆柱形壳体中。圆柱形壳体优选是可注射的，以便允许放置标记。因此，适当地，壳体可具有最大直径，使得它可通过小号针(例如18G至12G)部署，如上所述。标记可以被包装在其他材料中，或者可以将涂层施加到标记上，以确保标记是生物相容的和坚固的。标记可以装入管中，例如由镍钛诺、钛、不锈钢或其他生物相容合金制成的管中，该材料优选是非磁性的并且具有相对低的电导率。低电导率可以包括低于106西门子的电导率。合适的涂层材料包括聚合物涂层，如FEP、PTFE、ETFE、PE、PET、PVC或硅酮或环氧基密封剂。
本领域技术人员应当理解，上述实施例的特征可以在其他实施例中进行组合，所述其他实施例落入本公开的范围内。
虽然在前面的描述中提到了具有已知的明显的或可预见的等同物的整体或元件，但是这样的等同物如同被单独阐述一样被结合于此。应当参考权利要求书来确定本公开的真实范围，其应当被解释为包括任何这样的等同物。读者还将理解，被描述为有利、方便等的本公开的整体或特征是可选的，并且不限制独立权利要求的范围。此外，应当理解，这些可选的整体或特征虽然在本公开的一些实施例中具有可能的益处，但可能不是期望的，并且因此在其他实施例中可能不存在。

Claims (20)

1.一种用在外科手术引导中的可植入磁化率量测标记，该标记包括一个或更多个铁磁元件和至少一个抗磁元件；其中，所述一个或更多个铁磁元件由具有至少约10000的初始相对磁导率和小于约1.5T的饱和磁感应强度BS的至少一种铁磁材料形成，并且所述至少一个抗磁元件由具有至少约-0.16×10-4的体积磁化率的至少一种抗磁材料形成；并且其中，所述标记中的抗磁材料的总体积是铁磁材料的总体积的大约100-10000倍大。
2.根据权利要求1所述的可植入磁化率量测标记，其中，所述抗磁材料具有在约-0.16×10-4至约-3×10-4的范围内的体积磁化率。
3.根据权利要求1或2所述的可植入磁化率量测标记，其中，所述标记中的铁磁材料的总体积在约1×10-12m3和1×10-10m3之间。
4.根据权利要求1、2或3所述的可植入磁化率量测标记，其中，所述标记中的抗磁材料的总体积在约1×10-9m3和约1.5×10-7m3之间。
5.根据前述中任一项所述的可植入标记；其中，所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件共处一地。
6.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述一个或更多个铁磁元件包括一个或更多个线或带。
7.根据权利要求6所述的可植入标记，其中，所述一个或更多个线或带具有至少约50的总长度与直径(或所述线或带的宽度或横截面积的平方根)之比。
8.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述铁磁材料和所述抗磁材料以各自的体积存在，使得在MRI场中，所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件产生相反的磁矩，所述相反的磁矩中的较小的一个的幅度是较强的一个的幅度的至少大约25％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述铁磁材料和所述抗磁材料以各自的体积存在，使得在至少两个不同的MRI场下，分别由所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件中的至少一个产生的磁矩的幅度在分别由所述至少一个抗磁元件和所述一个或更多个铁磁元件中的另一个产生的磁矩的幅度的大约75％以内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述至少一种铁磁材料选自钴基非晶体金属、锰锌陶瓷铁氧体、镍铁基软铁磁合金和镍锌陶瓷铁氧体。
11.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述至少一个抗磁元件的所述抗磁材料选自热解石墨、石墨、铋和特别是具有基本上各向同性的晶粒结构的石墨。
12.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述一个或更多个铁磁元件单独地或共同地沿着所述至少一个抗磁元件的长度的至少80％延伸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述至少一个抗磁元件的长度与所述一个或更多个铁磁元件的总长度大致相同。
14.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述至少一个抗磁元件的直径与所述一个或更多个铁磁元件的总直径大致相同。
15.根据前述权利要求中任一项所述的可植入磁性标记，其中，所述一个或更多个铁磁元件中的至少一个包括螺旋线圈。
16.根据权利要求15所述的可植入磁性标记，其中，所述标记包括被配置为多螺旋的多个铁磁元件。
17.根据前述权利要求中任一项所述的可植入标记，其中，所述至少一个抗磁元件具有圆柱体的形式。
18.根据权利要求17所述的可植入标记，其中，所述一个或更多个铁磁元件包括以螺旋或多螺旋的形式缠绕在所述圆柱体的外表面周围的一个或更多个线或带。
19.一种制造用在外科手术中的可植入磁化率量测磁性标记的方法，该方法包括：由至少一种铁磁材料形成一个或更多个铁磁元件，所述铁磁材料具有至少10000的初始相对磁导率和小于约1.5T的饱和磁感应强度BS；由至少一种抗磁材料形成至少一个抗磁元件，所述抗磁材料具有至少约-0.16×10-4的体积磁化率，抗磁材料的总体积为铁磁材料的总体积的约100-10000倍大；并且此后组装所述一个或更多个铁磁元件和所述至少一个抗磁元件，使得所述至少一个抗磁元件与所述一个或更多个铁磁元件共处一地，并且所述至少一个抗磁元件被配置为使得在MRI场中，所述至少一个抗磁元件产生具有与由所述一个或更多个铁磁元件产生的伪影的伪影大小和形状基本匹配的大小和形状的伪影。
20.一种用于定位可植入标记的磁化率量测检测系统，该系统包括：
根据权利要求1至18中任一项所述的可植入磁化率量测标记；
至少一个驱动线圈和至少一个感测线圈，所述至少一个驱动线圈布置成利用交变磁场来激励所述可植入标记，所述至少一个感测线圈布置成检测从被激励的所述可植入标记接收的信号；
磁场发生器，该磁场发生器布置成驱动交变磁场穿过所述至少一个驱动线圈；以及
至少一个检测器，该至少一个检测器布置成从所述感测线圈接收所述信号并检测接收的所述信号中的所述驱动频率的一个或更多个谐波。
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