CN110054679A - 一种合成Abaloparatide的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成Abaloparatide的方法。本发明以适宜的保护氨基酸逐一合成Abaloparatide树脂，然后进行酸解和纯化，最终所获得的Abaloparatide具有较高的纯度和总收率，整个制备过程更加简便。

Description

一种合成Abaloparatide的方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种合成Abaloparatide的方法。
背景技术
Abaloparatide是一种新型合成肽，是甲状旁腺激素受体(PTH1受体)的一种选择性激活剂，由于其具有良好的成骨活性，因此被推进临床开发，用于伴有骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗。目前，Abaloparatide已完成III期临床开发，作为一种日常自我注射药物(abaloparatide-SC，皮下注射剂型)，用于绝经后骨质疏松症女性患者群体。
Abaloparatide具有以下的氨基酸肽序：
Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2
关于该产品的制备方法，美国专利US6921750报道的制备方法为Boc工艺的合成方法，由于Boc工艺方法需使用剧毒试剂和专业化的设备，现今在产业化过程中已经极少使用；中国专利CN201510136475.8报道的制备方法，采用固相片段缩合法，同样存在工艺复杂的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成Abaloparatide的方法，使得本发明所述方法具有较高的纯度以及总收率。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种合成Abaloparatide的方法，包括：
步骤1、按照Abaloparatide从C端到N端的肽序，以氨基树脂为载体，逐一偶联保护氨基酸，获得Abaloparatide树脂；
步骤2、所述Abaloparatide树脂酸解后获得Abaloparatide粗肽；
步骤3、Abaloparatide粗肽纯化后获得纯品。
本发明所述方法采用逐一合成，N端的Ala采用Boc保护基，其余氨基酸采用Fomc保护基，相比片段法合成，本发明工艺简便，并且最终的总收率达到了50％以上，纯度在98％以上。
本发明所述保护基是在氨基酸合成领域需要保护氨基酸主链以及侧链上氨基、羧、巯基等干扰合成的基团的保护基团，防止氨基、羧基、巯基等在制备目标产物过程中发生反应，生成杂质，如本发明使用Pbf保护基为Arg侧链的保护基。被保护基保护的氨基酸统称为保护氨基酸。
作为优选，步骤1为：
先将保护氨基酸Fmoc-Ala-OH与氨基树脂偶联获得Fmoc-Ala-氨基树脂，然后将Fmoc-Thr(tBu)-OH与Fmoc-Ala-氨基树脂偶联，获得Fmoc-Thr(tBu)-Ala-氨基树脂，然后依次将表1中的保护氨基酸按照Abaloparatide从C端到N端的肽序逐一偶联，获得Abaloparatide树脂；
表1
3 Fmoc-His(Trt) 11 Fmoc-Leu 19 Fmoc-Gln(Trt) 27 Fmoc-Leu
4 Fmoc-Leu 12 Fmoc-Leu 20 Fmoc-Ile 28 Fmoc-Leu
5 Fmoc-Lys(Boc) 13 Fmoc-Glu(OtBu) 21 Fmoc-Ser(tBu) 29 Fmoc-Gln(Trt)
6 Fmoc-Aib 14 Fmoc-Arg(Pbf) 22 Fmoc-Lys(Boc) 30 Fmoc-His(Trt)
7 Fmoc-Leu 15 Fmoc-Arg(Pbf) 23 Fmoc-Gly 31 Fmoc-Glu(OtBu)
8 Fmoc-Leu 16 Fmoc-Arg(Pbf) 24 Fmoc-Lys(Boc) 32 Fmoc-Ser(tBu)
9 Fmoc-Lys(Boc) 17 Fmoc-Leu 25 Fmoc-Asp(OtBu) 33 Fmoc-Val
10 Fmoc-Glu(OtBu) 18 Fmoc-Asp(OtBu) 26 Fmoc-His(Trt) 34 Boc-Ala
作为优选，所述氨基树脂为RinkMBHA树脂、RinkAmide树脂或Rink Amide AM树脂。其氨基取代值为0.3～1.5mmol/g树脂，优选的取代值为0.5～1.0mmol/g树脂。
本发明所述逐一偶联是指在前一个保护氨基酸与树脂或肽树脂偶联后，剩余保护氨基酸按照AbaloparatideC端到N端的多肽顺序逐个和前一个偶联的氨基酸发生缩合反应进行偶联。本发明偶联时，每次偶联时所述保护氨基酸和树脂或对应肽树脂的摩尔比优选为1.2-6:1，更优选为3:1。偶联反应时间为60～300分钟，优选的为100～140分钟。本发明所述肽树脂指任意个数保护氨基酸按照Abaloparatide顺序和树脂相连接形成的肽树脂，这其中不仅包括Abaloparatide树脂。
在延伸偶联中，由于每个氨基酸N端都有保护基，因此需要先脱除N端保护基再偶联这对本领域技术人员来说是公知常识。本发明优选用PIP/DMF(哌啶/N,N-二甲基甲酰胺)混合溶液脱除N端Fomc保护基，混合溶液中含哌啶为10～30％(V)，其余为DMF。去N端保护基时间优选为10～60分钟，优选的为15～25分钟。去N端保护基试剂的用量优选为每1000-1100mL/0.05mol肽树脂。
作为优选，所述偶联采用缩合试剂和活化试剂进行偶联。
作为优选，所述缩合试剂优选为N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有机碱(PyBOP/有机碱)、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有机碱(HATU/有机碱)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐/有机碱(HBTU/有机碱)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有机碱(TBTU/有机碱)中的一种。所述缩合试剂的摩尔用量优选为树脂或已合成的肽树脂中树脂总摩尔数的1～6倍，更优选为2.5～3.5倍。
需要说明的是，所述PyBOP/有机碱、HATU/有机碱、HBTU/有机碱、TBTU/有机碱，在本发明中属于四种双体系的缩合试剂，即PyBOP、HATU、HBTU在使用时需要分别和有机碱组合在一起成为一种缩合试剂使用，其中所述有机碱和PyBOP、HATU、HBTU、TBTU的摩尔比优选为为1.3-3.0:1，更优选为1.3-2:1。
作为优选，所述缩合试剂中的有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)或N-甲基吗啡啉(NMM),更优选为DIPEA。
作为优选，所述活化试剂为1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)。所述活化试剂的用量优选为树脂或已合成的肽树脂中树脂总摩尔数的1～6倍，更优选为2.5～3.5倍。
作为优选，所述酸解采用80-95％的TFA、1-10％的EDT，余量为水组成的混合酸解液酸解。更优选地，用由体积百分比为89-91％的TFA、4-6％的EDT，余量为水组成的混合酸解液酸解。最优选地，用由体积百分比为90％的TFA、5％的EDT，余量为水组成的混合酸解液酸解。所述混合酸解液用量优选为每克Abaloparatide树脂需要4～15mL，更优选为9～11mL。所述酸解的时间优选为室温条件下1～5小时，更优选为2小时。
作为优选，步骤3具体为：
取Abaloparatide粗肽，用10％醋酸水溶液溶解，溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，纯化备用；
采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得Abaloparatide纯化中间体浓缩液；
采用高效液相色谱法进行换盐，流动相系统为1％醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，减压浓缩，得到Abaloparatide醋酸水溶液，用盐酸调pH＝2，冷冻干燥，得Abaloparatide纯品。
由本发明所述方法合成的阿托西班经HPLC检测，粗品纯度在70％左右，纯化后产品纯度大于98％，最大单一杂质小于0.15％，总收率在50％以上。
由以上技术方案可知，本发明以适宜的保护氨基酸逐一合成Abaloparatide树脂，然后进行酸解和纯化，最终所获得的Abaloparatide具有较高的纯度和总收率，整个制备过程更加简便。
具体实施方式
本发明公开了一种合成Abaloparatide的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明具体实施方式中，本发明中的氨基酸购自于成都晖蓉生物科技有限公司，所用树脂购自于上虞普尔树脂有限公司，申请文件中所用英文缩写对应的中文含义见表2。
表2英文缩写释义
英文缩写 中文名称 英文缩写 中文名称
Fmoc 9-芴甲氧羰基 Ile 异亮氨酸
tBu 叔丁基 Leu 亮氨酸
Aib 2-甲基丙氨酸 Lys 赖氨酸
Ala 丙氨酸 Ser 丝氨酸
Arg 精氨酸 Thr 苏氨酸
Asp 门冬氨酸 Val 缬氨酸
Gln 谷酰胺 Boc 叔丁氧羰基
Glu 谷氨酸 tBu 叔丁基
Gly 甘氨酸 Trt 三苯甲基
His 组氨酸 Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：肽树脂1的合成
取0.12molFmoc-Ala-OH和0.12molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.12molDIC，搅拌下慢慢加入，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的氨基酸溶液，备用；
取0.03molRinkAmide树脂(取代值约0.3mmol/g)，采用1000mL 25％PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤得到去Fmoc的RinkAmide树脂；
将活化后的氨基酸溶液加入到去Fmoc的RinkAmide树脂中，偶联反应60～300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，过滤洗涤，得肽树脂1：Fmoc-Ala-Rink Amide树脂。
实施例2：肽树脂1的合成
取0.12molFmoc-Ala-OH和0.12molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.12molDIC，搅拌下慢慢加入，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的氨基酸溶液，备用；
取0.03molRinkAmide MBHA树脂(取代值约0.3mmol/g)，采用1000mL25％PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤得到去Fmoc的RinkAmideMBHA树脂；
将活化后的氨基酸溶液加入到去Fmoc的RinkAmide MBHA树脂中，偶联反应60～300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，过滤洗涤，得肽树脂2：Fmoc-Ala-Rink AmideMBHA树脂。
实施例3：Abaloparatide树脂的合成
取0.12molFmoc-Thr(tBu)-OH和0.12molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.12molDIC，搅拌下慢慢加入，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的氨基酸溶液，备用；
取0.03mol实施例1的肽树脂1，采用1500mL 25％PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤得到去Fmoc的肽树脂1；
将活化后的氨基酸溶液加入到去Fmoc的肽树脂1中，偶联反应60～300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，过滤洗涤，得Fmoc-Thr(tBu)-Ala-RinkAmide树脂。
同上法依次按照序号(即Abaloparatide肽序C端到N端的顺序)接入表1保护氨基酸，得到Abaloparatide树脂：
Boc-Ala-Val-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-His(Trt)-Gln(Trt)-Leu-Leu-His(Trt)-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gly-Lys-Ser(tBu)-Ile-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Leu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Glu(OtBu)-Leu-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Leu-Leu-Aib-Lys(Boc)-Leu-His(Trt)-Thr(tBu)-Ala-RinkAmide树脂。
实施例4：Abaloparatide树脂的合成
取0.12molFmoc-Thr(tBu)-OH和0.12molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.12molDIC，搅拌下慢慢加入，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的氨基酸溶液，备用；
取0.03mol实施例2的肽树脂1，采用1500mL 25％PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤得到去Fmoc的肽树脂1；
将活化后的氨基酸溶液加入到去Fmoc的肽树脂1中，偶联反应60～300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，过滤洗涤，得Fmoc-Thr(tBu)-Ala-RinkAmide MBHA树脂。
同上法依次按照序号(即Abaloparatide肽序C端到N端的顺序)接入表1保护氨基酸，得到Abaloparatide树脂：
Boc-Ala-Val-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-His(Trt)-Gln(Trt)-Leu-Leu-His(Trt)-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gly-Lys-Ser(tBu)-Ile-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Leu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Glu(OtBu)-Leu-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Leu-Leu-Aib-Lys(Boc)-Leu-His(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Rink Amide MBHA树脂。
实施例5：Abaloparatide粗品的制备
取0.03mol实施例3制得的Abaloparatide树脂，加入体积百分比为85％的TFA、体积百分比为7.5％的EDT和体积百分比为7.5％的水组成的混合酸解液酸解(混合酸解液10mL/克Abaloparatide树脂)，搅拌均匀，室温搅拌反应3小时，反应混合物使用砂芯漏斗过滤，收集滤液，树脂再用少量TFA洗涤3次，合并滤液后减压浓缩，加入无水乙醚沉淀，再用无水乙醚洗沉淀3次，过滤收集沉淀，40℃减压干燥，得Abaloparatide粗品，粗品纯度为68.1％。
实施例6：Abaloparatide粗品的制备
取0.03mol实施例4制得的Abaloparatide树脂，加入体积百分比为90％的TFA、体积百分比为5％的EDT和体积百分比为5％的水组成的混合酸解液酸解(混合酸解液10mL/克Abaloparatide树脂)，搅拌均匀，室温搅拌反应3小时，反应混合物使用砂芯漏斗过滤，收集滤液，树脂再用少量TFA洗涤3次，合并滤液后减压浓缩，加入无水乙醚沉淀，再用无水乙醚洗沉淀3次，过滤收集沉淀，40℃减压干燥，得Abaloparatide粗品，粗品纯度为72.4％。
实施例7：Abaloparatide粗品纯化
取实施例5所得Abaloparatide粗品，用10％醋酸水溶液溶解，溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，纯化备用；
采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得Abaloparatide纯化中间体浓缩液；
采用高效液相色谱法进行换盐，流动相系统为1％醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，减压浓缩，得到Abaloparatide醋酸水溶液，用盐酸调pH＝2，冷冻干燥，得Abaloparatide纯品60.3g，总收率为50.8％。
分子量：3960.6(100％M+H)，纯度：98.9％，最大单一杂质0.12％。
实施例8：Abaloparatide粗品纯化
取实施例6所得Abaloparatide粗品，用10％醋酸水溶液溶解，溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，纯化备用；
采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得Abaloparatide纯化中间体浓缩液；
采用高效液相色谱法进行换盐，流动相系统为1％醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，减压浓缩，得到Abaloparatide醋酸水溶液，用盐酸调pH＝2，冷冻干燥，得Abaloparatide纯品62.5g，总收率为52.6％。
分子量：3960.4(100％M+H)，纯度：98.7％，最大单一杂质0.14％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种合成Abaloparatide的方法，其特征在于，包括：
步骤1、按照Abaloparatide从C端到N端的肽序，以氨基树脂为载体，逐一偶联保护氨基酸，获得Abaloparatide树脂；
步骤2、所述Abaloparatide树脂酸解后获得Abaloparatide粗肽；
步骤3、Abaloparatide粗肽纯化后获得纯品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1为：
先将保护氨基酸Fmoc-Ala-OH与氨基树脂偶联获得Fmoc-Ala-氨基树脂，然后将Fmoc-Thr(tBu)-OH与Fmoc-Ala-氨基树脂偶联，获得Fmoc-Thr(tBu)-Ala-氨基树脂，然后依次将表1中的保护氨基酸按照Abaloparatide从C端到N端的肽序逐一偶联，获得Abaloparatide树脂；
表1
3.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述氨基树脂为Rink MBHA树脂、RinkAmide树脂或Rink Amide AM树脂。
4.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述偶联采用缩合试剂和活化试剂进行偶联。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述缩合试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有机碱、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有机碱、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐/有机碱、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有机碱中的一种。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啡啉。
7.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述活化试剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述酸解采用由体积百分比为80-95％的TFA、1-10％的EDT，余量为水组成的混合酸解液酸解。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤3为：
取Abaloparatide粗肽，用10％醋酸水溶液溶解，溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，纯化备用；
采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得Abaloparatide纯化中间体浓缩液；
采用高效液相色谱法进行换盐，流动相系统为1％醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，减压浓缩，得到Abaloparatide醋酸水溶液，用盐酸调pH＝2，冷冻干燥，得Abaloparatide纯品。
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