CN110051641A - 使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，所述硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度。更具体而言，本发明涉及使用热胶凝制备羟丙甲纤维素硬胶囊的方法，所述硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，所述方法包括以下步骤：i)将0.1‑0.5重量份增塑剂、0.1‑0.5重量份润湿剂和少量粘度稳定剂依次加入并增溶于含有19‑22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中；ii)将混合物的粘度调节至800‑1,300cP；iii)将模具销预热至100‑120℃后，将所述模具销浸入保持在19‑21℃的羟丙甲纤维素水溶液中；以及iv)使羟丙甲纤维素硬胶囊成型。

Description

使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及使用热胶凝(thermogelation)的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，所述硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度。更具体而言，本发明涉及使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，所述硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，所述方法包括以下步骤：i)将0.1-0.5重量份增塑剂、0.1-0.5重量份润湿剂和少量粘度稳定剂依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中；ii)将混合物的粘度调节至800-1,300cP；iii)将模具销预热至100-120℃后，将所述模具销浸入保持在19-21℃的羟丙甲纤维素水溶液中；以及iv)使羟丙甲纤维素硬胶囊成型。
背景技术
在硬胶囊领域，使用动物来源的明胶的硬胶囊已经商业化了很长时间。最近，由于存在明胶变性和明胶含水量相对较高(11-16wt％)的问题，因此对于填充吸湿性和/或水敏感性制剂的情况，明胶硬胶囊存在不利因素。因此，由于其含水量相对较低(3-6wt％)，纤维素硬胶囊、特别是羟丙甲纤维素(HPMC)硬胶囊可以代替明胶硬胶囊。
使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊可显示出优异的透明度、均匀的膜分布和改善的机械强度。即使在高速自动填充机中，其也可以具有出色的填充性能。
这种基于纤维素的硬胶囊已经为申请人自己的美国专利No.6,410,050“Cellulose capsule using mixed solution of pectin and glycerin and themanufacturing process thereof”所公开。在该专利公开中，公开了通过以下步骤制备的纤维素胶囊：i)制备果胶和甘油的混合溶液；ii)将所述混合溶液添加至增溶的纤维素水溶液；iii)将少量冰醋酸、葡萄糖酸钙、蔗糖脂肪酸酯添加至所述混合物；以及iv)静置，调节粘度并使胶囊成型。
另一方面，为了制造羟丙甲纤维素硬胶囊，已经引入了热胶凝法、特别是热浸法来维持羟丙甲纤维素的固有物理性质，以代替使用化学胶凝剂和/或辅助胶凝剂的制造方法。
在PCT国际专利公开文本WO2008/050209A1“Hydroxypropyl methyl cellulosehard capsules and process of manufacture”中，公开了一种制造羟丙基甲基纤维素硬胶囊的方法，该硬胶囊包含羟丙基甲基纤维素成膜材料，其甲氧基含量为27.0-30.0％(w/w)，羟丙氧基含量为4.0-7.5％，20℃时作为2wt％溶液的粘度为3.5-6.0cPs。在该发明中，浸渍销已经预热到60-90℃，并且在比水性组合物的胶凝温度低1.0-4.0℃的温度下，将该预热的浸渍销浸入羟丙甲纤维素水性组合物中。最后，将膜干燥后制备了羟丙甲纤维素硬胶囊。
在通过上述热胶凝方法制备的羟丙甲纤维素硬胶囊的情况下，体外溶出速率可以优于使用化学胶凝剂(如角叉菜胶(carrageenan))的纤维素硬胶囊的体外溶出速率。然而，就成分的体内生物利用度而言，与使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，所述羟丙甲纤维素硬胶囊不能显示出生物利用度的显著增加(请参见Moawia Al-Tabakha，J.Pharm.Pharmaceut Sci.13(3)pp.428-442,2010，“HPMC Capsules:Current Status andFuture Prospects”)。
使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊在含有钾离子的缓冲液中或酸性介质中显示出较高的体外溶出速率的原因可以解释为：在用作辅助胶凝剂的钾离子存在下，角叉菜胶等胶凝剂引起角叉菜胶和药物化合物之间的相互作用，该作用延迟了纤维素硬胶囊的胶囊开放。然而据报道，与使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，羟丙甲纤维素硬胶囊在生物利用度方面仅显示出微小的差异(请参见M.Sherry Ku等，International Journal ofPharmaceutics，386(2010)pp.30-41，“Performance qualification of a newhypromellose capsule”)。
另一方面，与使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的溶出速率和崩解性甚至在体外超过30℃时就倾向于下降。因此，当服用使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊时，需以约10℃的冷水服用。
在使用热胶凝的硬胶囊的羟丙甲纤维素原料中含有0.3wt％以上的氯化钠的情况下，NaCl从羟丙甲纤维素水溶液中离析(eduction)可能导致胶囊发生镀覆(plating)，在胶囊壳内表面上形成混浊的细小污点。此外，发生NaCl离析的原因在于，当将在100-120℃的高温下预热的模具销在19-22℃的低温下浸入羟丙甲纤维素水溶液中时，羟丙甲纤维素水溶液中的水迅速蒸发。当在40℃/75％RH的加速条件下进行6个月的稳定性试验时，硬胶囊的透明度可能会随时间推移而降低。因此，会降低羟丙甲纤维素硬胶囊的储存稳定性。
为了改善储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，本发明的发明人开发了如下所述的使用热胶凝羟丙甲纤维素硬胶囊的新型制备方法。因此，该制造方法包括以下步骤：i)将0.1-0.5重量份增塑剂、0.1-0.5重量份润湿剂和少量粘度稳定剂依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中；ii)将混合物的粘度调节至800-1,300cP；iii)将模具销预热至100-120℃后，将该模具销浸入至保持在19-21℃的羟丙甲纤维素水溶液中；以及iv)使羟丙甲纤维素硬胶囊成型。
发明内容
技术问题
待解决的问题为，开发一种使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，该硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度。进一步而言，本发明将开发一种使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，该硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，该方法包括以下步骤：i)将0.1-0.5重量份增塑剂、0.1-0.5重量份润湿剂和少量粘度稳定剂依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中；ii)将混合物的粘度调节至800-1,300cP；iii)将模具销预热至100-120℃后，将该模具销浸入保持在19-21℃的羟丙甲纤维素水溶液中；以及iv)使羟丙甲纤维素硬胶囊成型。
技术方案
本发明的目的是提供一种使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，该硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，该方法包括以下步骤：i)将作为增塑剂的0.1-0.5重量份丙二醇、作为润湿剂的0.1-0.5重量份D-山梨醇以及作为粘度稳定剂的0.04-0.25重量份胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中，并将上述试剂分散4小时，其中，羟丙甲纤维素原料中氯化钠的量小于0.3wt％；ii)在水化罐中，将步骤i)中获得的羟丙甲纤维素水性分散体于17-23℃下静置44-52小时，使其完全增溶为透明的液相；iii)将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP；iv)在销杆加热部件(pinbar heatingpart)的层板加热器(deck heater)中将模具销预热至100-120℃后，将经预热的模具销浸入处于浸渍锅中的羟丙甲纤维素水溶液中，所述浸渍锅在浸渍锅温度控制装置的控制下保持在19-21℃；以及v)在50-70℃、相对湿度20-85％下使所得到的硬胶囊成型并干燥40-80分钟。
此外，安装在销杆加热部件中的所述层板加热器是为了加热模具销，使得在0.08-0.12mm范围内保持均一的膜厚度，并且所述层板加热器通过在位于聚氨酯绝缘基底上的云母板加热器上堆叠陶瓷滑板(sliding plate)和铝加热板而构成，从而能够改善膜强度、膜分布和填充性能。
此外，安装销杆按压装置是为了使当销杆加热部件的层板加热器对所述模具销进行预热时发生的销杆弯曲最小化，并且所述销杆按压装置中的压片向下以通过压缩弹簧的压力来按压模具销杆的上部，从而能够改善膜强度、膜分布和填充性能。
此外，安装所述浸渍锅温度控制装置是为了通过控制冷冻水(chilled water)的供应和返回，并在浸渍锅中以20-28rpm搅拌羟丙甲纤维素水溶液，将浸渍锅中的羟丙甲纤维素水溶液的温度稳定地保持在19-21℃，从而能够改善膜强度、膜分布和填充性能。
此外，添加作为润湿剂的D-山梨醇，用于通过防止在步骤iv)中由于NaCl从羟丙甲纤维素水溶液中离析而引起胶囊的镀覆，来改善储存稳定性。
本发明另外的目的是提供通过所述方法制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，其中，与使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，当通过使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊给予成分药物时，该成分药物的生物利用度增加了至少5％的AUC(曲线下面积)。
有益效果
本发明突出的有益效果是提供使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，其具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，通过以下步骤制备：i)将0.1-0.5重量份增塑剂、0.1-0.5重量份润湿剂和少量粘度稳定剂依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中；ii)将混合物的粘度调节至800-1,300cP；iii)将模具销预热至100-120℃后，将该模具销浸入保持在19-21℃的羟丙甲纤维素水溶液中；以及iv)使羟丙甲纤维素硬胶囊成型。
附图说明
图1为示出了用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的方法和设备的流程图。
图2为示出了浸渍锅温度控制装置和浸渍锅冷却的整体构造的示意图，其能够在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，均匀地冷却和调节浸渍锅内的羟丙甲纤维素水溶液的温度。
图3为示出了隧道式加热器的构造的示意图，所述隧道式加热器在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，用于控制膜的流动。
图4为示出了层板加热器的构造的示意图，所述层板加热器在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，用于稳定地保持模具销的加热温度。
图5为示出了销杆按压装置的构造的示意图，所述销杆按压装置在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，用于使由模具销杆弯曲而导致的温度偏差最小化。
图6为示出对乙酰氨基酚的血浆浓度随时间推移而变化的图，所述对乙酰氨基酚在装填入本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊和比较制备例3中制备的硬胶囊(即，由Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO CAPS VG胶囊)后，给药至比格犬(Beagles)。
具体实施方式
本发明涉及使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，该硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，该方法包括以下步骤：i)将作为增塑剂的0.1-0.5重量份丙二醇、作为润湿剂的0.1-0.5重量份D-山梨醇以及作为粘度稳定剂的0.04-0.25重量份胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中，并将上述试剂分散4小时，其中，羟丙甲纤维素原料中氯化钠的量小于0.3wt％；ii)将步骤i)中获得的羟丙甲纤维素水性分散体于17-23℃下静置44-52小时，使其完全增溶为透明的液相；iii)将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP；iv)在销杆加热部件的层板加热器中将模具销预热至100-120℃后，将经预热的模具销浸入处于浸渍锅中的羟丙甲纤维素水溶液中，所述浸渍锅在浸渍锅温度控制装置的控制下保持在19-21℃；以及v)在50-70℃、相对湿度20-85％下使所得到的硬胶囊成型并干燥40-80分钟。
此外，本发明还涉及通过所述方法制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，其中，与使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，当通过所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊给予成分药物时，成分药物的生物利用度增加了至少5％的AUC(曲线下面积)。
此外，本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊对于生物利用度的这一改善已被认为是合适的体内溶出和崩解性能有利地影响了药物成分的体内吸收、分布和代谢(根据储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能方面的改善性能)。
本发明可进行如下详细解释：
本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊具有以下有利性能：由于其含水量相对较低(低于7％)而便于使用水敏吸湿制剂、优异的透明度、良好的溶出速率、均匀的膜分布、改善的机械膜强度、和/或即使在高速自动填充机中也具有优异的填充性能。
然而，由于羟丙甲纤维素原料中存在NaCl，因此当羟丙甲纤维素水溶液中的NaCl向外离析时，使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊中会出现镀覆现象，这导致储存稳定性的下降。
此外，为了防止镀覆现象以及提高储存稳定性，将作为润湿剂的D-山梨醇加入到羟丙甲纤维素水溶液中。
因此，本发明设计了用于制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的最佳组成和方法，其改善了储存稳定性(通过防止发生镀覆现象)以及成分的生物利用度。
此外，本发明还提供了使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，所述硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，其使用下述羟丙甲纤维素水性分散体：将作为增塑剂的丙二醇、作为润湿剂的D-山梨醇和作为粘度稳定剂的胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有低于0.3wt％NaCl的羟丙甲纤维素中。
根据热浸法制备了本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，其中模具销的温度保持在羟丙甲纤维素水溶液的胶凝温度之上，并且将经加热的模具销浸入冷却的羟丙甲纤维素水溶液中来使胶囊胶凝。相反，使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊必须根据冷浸法制备。
为了通过本发明的热浸法制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，制备方法必须包括以下步骤。羟丙甲纤维素水性分散体必须在17-23℃的温度下于水化罐中完全增溶44-52小时至透明的液相。此后，将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP，并且在销杆加热部件的层板加热器中将模具销预热至100-120℃。然后，将经预热的模具销浸入在浸渍锅内保持在19-21℃的羟丙甲纤维素水溶液中。最后，在50-70℃、相对湿度20-85％下成型并干燥40-80分钟，即可得到羟丙甲纤维素硬胶囊。
此外，以下对用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的羟丙甲纤维素水溶液组合物进行详细解释。
作为本发明原料的羟丙甲纤维素是具有小于0.3wt％的NaCl、26-31wt％的甲氧基含量和4-8wt％的羟丙氧基含量的羟丙甲纤维素。另外，在20℃下，2wt％的羟丙甲纤维素水溶液的粘度为4-6cPs。
为了改善膜强度并减小羟丙甲纤维素硬胶囊的膜厚度偏差，需要添加增塑剂，优选丙二醇(PG)。随着丙二醇的添加，当膜被拉出时，可以解决膜的长度缺陷、厚度缺陷、裂纹和凹痕(dent)。相对于100重量份的羟丙甲纤维素水溶液，丙二醇的量为0.1-0.5重量份。
本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊可以包含作为润湿剂的D-山梨醇。相对于100重量份羟丙甲纤维素水溶液，D-山梨醇的量为0.1-0.5重量份，优选0.2-0.4重量份。
此外，在羟丙甲纤维素水溶液中加入作为润湿剂的D-山梨醇可防止镀覆现象，这可使得储存稳定性得到改善。
此外，使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊可以包含作为粘度稳定剂的0.04-0.25重量份胶态二氧化硅。胶态二氧化硅的添加可以控制并保持羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度稳定在800-1,300cP。
此外，所述胶态二氧化硅通过使用硅酸钠或水玻璃作为原料进行离子交换或酸接枝来制备。优选气相法二氧化硅(fumed silica)。其同样是稳定的球形颗粒，具有99.0-100.5wt％的SiO2含量，并在4％水溶液中的pH为3.5-5.5。
可使用附图对本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法进行详细解释。
图1为示出了用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的方法和设备的流程图。
如图1所示，本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊是通过包括如下步骤的以下方法制备的：在层板加热器中，将模具销稳定地预热至100-120℃；在浸渍锅中，将羟丙甲纤维素水溶液稳定地冷却至19-21℃；将模具销浸入浸渍锅中；以及在窑(kiln)内使胶囊干燥。
图2为示出了浸渍锅温度控制装置和浸渍锅冷却的整体构造的示意图，其能够在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，均匀地冷却和调节浸渍锅内的羟丙甲纤维素水溶液的温度。
如图2所示，将浸渍锅内的羟丙甲纤维素水溶液的温度稳定地冷却并保持在19-21℃，需要按照包含以下步骤的方法进行：将冷冻水罐内的9-10℃冷冻水供给进入浸渍锅循环泵；将水从浸渍锅中回收并返回冷却水罐；以及通过温度控制器将冷冻水的温度控制在9-10℃。
另一方面，通过在浸渍锅中以20-28rpm搅拌羟丙甲纤维素水溶液来稳定地保持浸渍锅的温度；并使用三通阀和莫杜特罗尔电动机(modutrol motor)在浸渍锅和冷冻水罐之间使冷冻水循环。此外，所有系统都由温度控制器控制。
图3为示出了隧道式加热器的构造的示意图，所述隧道式加热器在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，用于控制膜的流动。
如图3所示，在隧道式加热器的底部设有护套式加热器，钢制壳体包围外部。此外，在护套式加热器和钢制壳体之间插入绝缘层。此外，温度传感器附着在钢制壳体上并且外伸出加热器电缆。
图4为示出了层板加热器的构造的示意图，所述层板加热器在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，用于稳定地保持模具销的加热温度。
如图4所示，层板加热器用于加热模具销以均匀地形成0.08-0.12mm范围内的羟丙甲纤维素硬胶囊的膜厚度。层板加热器是通过自下至上依次堆叠聚氨酯绝缘件、云母板加热器、铝加热板和陶瓷滑板而制备的。而且，钢制外壳包围着外部。此外，温度传感器附着在钢制壳体上并且外伸出加热器电缆。
图5为示出了销杆按压装置的构造的示意图，所述销杆按压装置在用于制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的装置中，用于使由模具销杆弯曲而导致的温度偏差最小化。
如图5所示，销杆按压装置用于使销杆加热部件的层板加热器对模具销进行预热时发生的销杆弯曲最小化。此外，在销轴两端放置的模具销的头部由销杆按压装置进行按压。此外，销杆按压装置中的压片向下以通过压缩弹簧的压力来按压模具销杆的上部。
图6为示出对乙酰氨基酚的血浆浓度随时间推移而变化的图，所述对乙酰氨基酚在装填入本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊和比较制备例3中制备的硬胶囊(即，由Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO CAPS VG胶囊)后，给药至比格犬。
如图所示，与使用化学胶凝剂的纤维素胶囊相比，对于本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，其成分药物的生物利用度增加了至少5％的AUC(曲线下面积)。
此外，通过本发明的热浸法，使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊对于生物利用度的这一改善已被认为是合适的体内溶出和崩解性能有利地影响了药物成分的体内吸收、分布和代谢，这是因为使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊不含有任何胶凝剂和/或辅助胶凝剂。
本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法可以用以下3个步骤来解释。
(步骤1)羟丙甲纤维素水性分散体的制备
在第一步骤中，将作为增塑剂的0.1-0.5重量份丙二醇、作为润湿剂的0.1-0.5重量份D-山梨醇和作为粘度稳定剂的0.04-0.25重量份胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素取代型2906(0.3wt％NaCl含量)的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中。在3000rpm下搅拌并分散4小时后获得羟丙甲纤维素水性分散体。
(步骤2)羟丙甲纤维素水溶液的制备
在该步骤中，通过在保持在17-23℃的水化罐中以30rpm搅拌并冷却44-52小时，将在步骤1中获得的羟丙甲纤维素水性分散体完全增溶，从而制备了羟丙甲纤维素水溶液。在测量完全增溶的羟丙甲纤维素水溶液的初始粘度之后，加入纯化水以将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP。最后，在陈化(aging)56小时并除去气泡后制备羟丙甲纤维素水溶液。
(步骤3)制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊
在此步骤中，通过销杆加热部件的层板加热器和销杆按压装置将模具销预热至100-120℃后，将经预热的模具销浸入羟丙甲纤维素水溶液中。此外，在浸渍锅温度控制装置的控制下，将浸渍锅的温度保持在19-21℃。最后，在50-70℃、相对湿度20-85％下成型并干燥40-80分钟，制备羟丙甲纤维素硬胶囊。
因此，在完成所述3个步骤之后，可制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，该硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度。
实施例
通过以下的制备例、比较制备例和实施例可对本发明进行更具体地解释。然而，应当理解的是，这些实施例旨在进行说明而不以任何方式限制本发明的范围。
制备例：制备本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊(步骤1)羟丙甲纤维素水性分散体的制备
在90℃下，将作为增塑剂的210g丙二醇、作为润湿剂的210g D-山梨醇和作为粘度稳定剂的84g胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有21Kg羟丙甲纤维素取代型2906(0.3wt％NaCl含量)、具有79L纯化水的100Kg羟丙甲纤维素水性分散体中。以3000rpm搅拌并分散4小时后获得羟丙甲纤维素水性分散体。
(步骤2)羟丙甲纤维素水溶液的制备
通过在保持在17-23℃的水化罐中以30rpm搅拌并冷却48小时，将在步骤1中获得的羟丙甲纤维素水性分散体完全增溶，制备了羟丙甲纤维素水溶液。在测量完全增溶的羟丙甲纤维素水溶液的初始粘度之后，加入纯化水以将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP。最后，在陈化56小时并除去气泡后制备羟丙甲纤维素水溶液。
(步骤3)制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊
通过销杆加热部件的层板加热器和销杆按压装置将模具销预热至100-120℃后，将经预热的模具销浸入羟丙甲纤维素水溶液中。此外，在浸渍锅温度控制装置的控制下，将浸渍锅的温度保持在19-21℃。然后，将模塑的膜穿过作为辅助胶凝装置的隧道式加热器和干燥窑60分钟。供给至干燥窑的湿润空气条件为温度50℃、相对湿度(RH)50％、绝对湿度0.04kg/kg。最后，制备了透明的羟丙甲纤维素硬胶囊(尺寸#0)，其具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度。
比较制备例1：制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊(羟丙甲纤维素原料中的NaCl含量过量，不使用润湿剂)
(步骤1)羟丙甲纤维素水性分散体的制备
在90℃下，将作为增塑剂的210g丙二醇和作为粘度稳定剂的84g胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有21Kg羟丙甲纤维素取代型2906(0.4wt％NaCl含量)、具有79L纯化水的100Kg羟丙甲纤维素水性分散体中。以3000rpm搅拌并分散4小时后获得羟丙甲纤维素水性分散体。(步骤2)羟丙甲纤维素水溶液的制备
通过在保持在17-23℃的水化罐中以30rpm搅拌并冷却48小时，将在步骤1中获得的羟丙甲纤维素水性分散体完全增溶，制备了羟丙甲纤维素水溶液。在测量完全增溶的羟丙甲纤维素水溶液的初始粘度之后，加入纯化水以将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP。最后，在陈化56小时并除去气泡后制备羟丙甲纤维素水溶液。
(步骤3)制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊
通过销杆加热部件的层板加热器和销杆按压装置将模具销预热至100-120℃后，将经预热的模具销浸入羟丙甲纤维素水溶液中。此外，在浸渍锅温度控制装置的控制下，将浸渍锅的温度保持在19-21℃。然后，将模塑的膜穿过作为辅助胶凝装置的隧道式加热器和干燥窑60分钟。供给至干燥窑的湿润空气条件为温度50℃、相对湿度(RH)50％、绝对湿度0.04kg/kg。最后，制备了透明的羟丙甲纤维素硬胶囊(尺寸#0)。
最后，得到的羟丙甲纤维素硬胶囊(尺寸#0)发生了镀覆现象。因此，羟丙甲纤维素硬胶囊的透明度随着时间推移而下降。
比较制备例2：制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊(未设置销杆按压装置和浸渍锅温度控制装置)
(步骤1)羟丙甲纤维素水性分散体的制备
在90℃下，将作为增塑剂的210g丙二醇、作为润湿剂的D-山梨醇和作为粘度稳定剂的84g胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有21Kg羟丙甲纤维素取代型2906(0.3wt％NaCl含量)、具有79L纯化水的100Kg羟丙甲纤维素水性分散体中。以3000rpm搅拌并分散4小时后获得羟丙甲纤维素水性分散体。
(步骤2)羟丙甲纤维素水溶液的制备
通过在保持在17-23℃的水化罐中以30rpm搅拌并冷却48小时，将在步骤1中获得的羟丙甲纤维素水性分散体完全增溶，制备了羟丙甲纤维素水溶液。在测量完全增溶的羟丙甲纤维素水溶液的初始粘度之后，加入纯化水以将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP。最后，在陈化56小时并除去气泡后制备了羟丙甲纤维素水溶液。
(步骤3)制备使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊(销杆和浸渍锅的温度不稳定)
通过销杆加热部件的层板加热器将模具销预热为低于100-120℃后，将经预热的模具销浸入处于高于19-21℃的浸渍锅中的羟丙甲纤维素水溶液中。因此，由于没有设置销杆按压装置和浸渍锅温度控制装置，所以销杆和浸渍锅的温度不稳定。
然后，将模塑的膜穿过作为辅助胶凝装置的隧道式加热器和干燥窑60分钟。供给至干燥窑的湿润空气条件为温度50℃、相对湿度(RH)50％、绝对湿度0.04kg/kg。
最后，即使干燥窑温度升至超过50℃，羟丙甲纤维素硬胶囊(尺寸#0)也不能制备成所需的形状，这是因为所得到的羟丙甲纤维素硬胶囊不能具有足够的膜强度和膜分布。
因此，根据比较制备例2中的制备方法，不能获得使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊。
比较制备例3：制备使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊(由Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO Capsule VG)
在75℃下，将作为胶凝剂的0.6Kg酰胺果胶、作为辅助胶凝剂的0.05Kg葡萄糖酸钙、作为pH中和剂的0.02Kg冰醋酸、作为乳化剂的0.05Kg蔗糖脂肪酸酯和作为润滑剂的0.01Kg甘油依次加入并增溶于包含79L纯化水和21Kg纤维素的100Kg纤维素水溶液中。将其冷却至45℃后，制备纤维素水性混合物。然后，将所获得的纤维素水性混合物静置并调节粘度。在60℃下将模具销浸渍至浸渍锅中后，在模塑和干燥后制备纤维素硬胶囊(尺寸#0)。
实施例1：膜透明度测试和储存稳定性
将制备例、比较制备例1和比较制备例3中制备的3种硬胶囊(尺寸#0)在保持在40℃、75％RH的加速稳定性试验箱中储存6个月，用于测量随时间推移的膜透明度和储存稳定性。结果如表1所示。使用紫外可见分光光度计作为测量仪器。通过切割宽1cm、长1cm的胶囊主体进行测量，并且通过紫外可见分光光度计在420nm处测量膜的透明度。
表1：膜透明度测试(n＝10)
对于在本发明的制备例中所制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，初始和6个月后的透明度分别测量为71％和69％，即使在6个月后也没有显示出显著变化。因此，评定膜的透明度和储存稳定性优异。
对于在比较制备例1中使用具有0.4wt％的过量NaCl含量的羟丙甲纤维素原料制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，测量的初始透明度(70％)类似于本发明的羟丙甲纤维素硬胶囊。但随着时间的推移，透明度逐渐下降。经过6个月后，测得透明度为52％，与本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊相比低了约17％。据信膜的透明度和储存稳定性的下降是由于羟丙甲纤维素原料中过量的0.4wt％NaCl含量以及润湿剂的缺失而引起的。
另一方面，对于在比较制备例3中通过常规冷浸法制备的使用胶凝剂和辅助胶凝剂的纤维素硬胶囊，胶囊显示出最低的透明度，初始透明度甚至仅为52％。
实施例2：膜分布测试
将制备例、比较制备例1和比较制备例3中制备的3种硬胶囊(尺寸#0)用于测量膜分布。使用明胶胶囊#0作为对照组。为了测量膜分布，使用各100个样品胶囊对切割边缘部分和圆顶部分的膜厚度进行测量。结果示于表2中。
表2(mm)
相比于比较制备例1和比较制备例3中制备的胶囊，在本发明制备例中制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的膜分布通过增加切割边缘和圆顶的厚度而得以改善。另外，本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的膜分布被改善成与作为对照组的常规明胶胶囊的膜分布相当。
实施例3：膜强度测试
将制备例、比较制备例1和比较制备例3中制备的3种硬胶囊(尺寸#0)来用于测量膜强度。将质构分析仪(Model TA 1000)用作测量仪器。探针的下降速率为0.5mm/sec，并且探针下降至胶囊表面下方4mm。当硬胶囊(尺寸#0)水平置于质构分析仪中时，由胶囊接触时刻起至探针下降4mm处时对膜强度进行测量。结果示于表3中。
表3
本发明制备例中制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊其膜强度显示为370g，而比较制备例1和比较制备例3中制备的硬胶囊的膜强度分别显示为230g和265g。因此，本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊显示出更好的机械膜强度。
实施例4：溶出测试
将制备例和比较制备例3中制备的2种硬胶囊(尺寸#0)用于测试填充对乙酰氨基酚后的溶出曲线。根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，在测试液1(pH1.2)、测试液2(pH6.8)和纯化水(pH7.0)中，用60分钟测量对乙酰氨基酚的溶出曲线。
表4示出了对乙酰氨基酚在测试液1(pH1.2)中的溶出率(％)的结果。通过加入并搅拌250ml KCl溶液、425ml 0.2M HCl溶液和纯化水得到1,000ml测试液来制备测试液1。
表4
表5示出了对乙酰氨基酚在测试液2(pH6.8)中的溶出率(％)的结果。通过加入并搅拌250ml KH2PO4溶液、112ml NaOH溶液和纯化水得到1,000ml测试液来制备测试液2。
表5
表6示出了对乙酰氨基酚在纯化水(pH7.0)中的溶出率(％)。
表6
与Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO Capsule VG这一使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，本发明制备例中制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊显示出更好的溶出速率。详细来说，在本发明的羟丙甲纤维素硬胶囊的测试液1(pH1.2)中，与纤维素胶囊相比，显示出更好的溶出速率，在15分钟时溶出作用提高至少10％。然而，与纤维素胶囊相比，测试液2(pH6.8)和纯化水(pH7.0)中的溶出速率不能显示出存在显著的溶出速率差异。
实施例5：填充性能测试
将本发明制备例中所制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊和比较制备例3中制备的纤维素硬胶囊(Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO Capsule VG)用于填充性能测试。结果如表7所示。
表7
如表7所示，与比较制备例3中制备的使用化学胶凝剂的纤维素硬胶囊相比，随着胶囊的膜强度改善，本发明制备例中所制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊显示出更好的填充性能。已经证实，在本发明的羟丙甲纤维素硬胶囊中，包括套叠(telescope)和凹痕在内的缺陷显著减少。
实施例6：生物利用度测试
在填充对乙酰氨基酚后，使用本发明制备例中所制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊和比较制备例3中制备的纤维素硬胶囊(Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO CapsuleVG)进行生物利用度测试。通过测试动物比格犬体内随时间推移的对乙酰氨基酚血浆浓度，来对生物利用度进行测量。
将6只动物分成2组，每组3只测试动物。将制备例和比较制备例3中制备的硬胶囊中分别填充250mg对乙酰氨基酚，将硬胶囊口服给予测试动物比格犬。为了评估生物利用度，在8小时内，每小时对测试动物体内对乙酰氨基酚的血浆浓度进行测量。对药代动力学参数进行分析。结果显示在图6和表8中。
图6为示出对乙酰氨基酚的血浆浓度随时间推移而变化的图，所述对乙酰氨基酚在装填入本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊和比较制备例3中制备的硬胶囊(即，由Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO CAPS VG胶囊)后，给药至比格犬。
表8：药代动力学参数
制备例 比较制备例3
AUC(μg·hr/ml) 142.3 134.8
C<sub>max</sub>(μg/ml) 76.1 81.0
T<sub>max</sub>(小时) 0.95 0.98
本发明制备例中所制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊与比较制备例3中制备的纤维素硬胶囊(Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO Capsule VG)相比，显示出更好的生物利用度。
具体而言，比较制备例3所制备的纤维素硬胶囊(EMBO Capsule VG)其最大血浆浓度(Cmax)的值略高于本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的最大血浆浓度(Cmax)。尽管最大血浆浓度所需的时间(Tmax)不具有显著差异，就用于评价AUC(曲线下面积)值的生物利用度而言，本发明制备例中所制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊其AUC值与比较制备例3(由Suheung Co.,Ltd.市售的EMBO Capsule VG)制备的纤维素硬胶囊相比增加至少5.0％。
因此已经证实，与使用化学胶凝剂的市售纤维素胶囊相比，本发明所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊显示出成分的生物利用度更优，其AUC值增加至少5％。

Claims (6)

1.使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，所述硬胶囊具有改善的储存稳定性、膜强度、膜分布、填充性能和/或成分的生物利用度，所述方法包括以下步骤：
i)将作为增塑剂的0.1-0.5重量份丙二醇、作为润湿剂的0.1-0.5重量份D-山梨醇以及作为粘度稳定剂的0.04-0.25重量份胶态二氧化硅依次加入并增溶于含有19-22重量份羟丙甲纤维素的100重量份羟丙甲纤维素水性分散体中，并将上述试剂分散4小时，其中，羟丙甲纤维素原料中氯化钠的量小于0.3wt％；
ii)在水化罐中，将步骤i)中获得的羟丙甲纤维素水性分散体于17-23℃下静置44-52小时，使其完全增溶为透明的液相；
iii)将羟丙甲纤维素水溶液的最终粘度调节至800-1,300cP；
iv)在销杆加热部件的层板加热器中将模具销预热至100-120℃后，将经预热的模具销浸入处于浸渍锅中的羟丙甲纤维素水溶液中，所述浸渍锅在浸渍锅温度控制装置的控制下保持在19-21℃；以及
v)在50-70℃、相对湿度20-85％下使所得到的硬胶囊成型并干燥40-80分钟。
2.如权利要求1所述的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，其中，安装在所述销杆加热部件中的所述层板加热器用于加热所述模具销，使得在0.08-0.12mm范围内保持均一的膜厚度，并且所述层板加热器通过在位于聚氨酯绝缘基底上的云母板加热器上堆叠陶瓷滑板和铝加热板而构成，从而能够改善膜强度、膜分布和填充性能。
3.如权利要求2所述的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，其中，安装销杆按压装置用于使当销杆加热部件的层板加热器对所述模具销进行预热时发生的销杆弯曲最小化，并且所述销杆按压装置中的压片向下以通过压缩弹簧的压力来按压模具销杆的上部，从而能够改善膜强度、膜分布和填充性能。
4.如权利要求1所述的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，其中，安装所述浸渍锅温度控制装置用于通过控制冷冻水的供应和返回，并在所述浸渍锅中以20-28rpm搅拌所述羟丙甲纤维素水溶液，将所述浸渍锅中的羟丙甲纤维素水溶液的温度稳定地保持在19-21℃，从而能够改善膜强度、膜分布和填充性能。
5.如权利要求1所述的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊的制备方法，其中，添加作为润湿剂的D-山梨醇，通过防止在步骤iv)中由于NaCl从羟丙甲纤维素水溶液中离析而引起胶囊的镀覆，来改善储存稳定性。
6.通过权利要求1所述的方法制备的使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊，其中，与使用化学胶凝剂的纤维素胶囊相比，当通过所述使用热胶凝的羟丙甲纤维素硬胶囊给予成分药物时，所述成分药物的生物利用度增加至少5％的AUC(曲线下面积)。
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