CN109963609A

CN109963609A - 脑刺激装置及其用途

Info

Publication number: CN109963609A
Application number: CN201780071497.8A
Authority: CN
Inventors: 申喜燮; C·F·V·莱特舒曼; J·博恩
Original assignee: Institute Of Basic Sciences
Current assignee: Institute Of Basic Sciences
Priority date: 2016-09-23
Filing date: 2017-09-22
Publication date: 2019-07-02
Anticipated expiration: 2037-09-22
Also published as: JP2020500567A; EP3517159A4; CN109963609B; KR20180033090A; EP3517159B1; KR20180033091A; US11369770B2; KR102063926B1; US20200139113A1; KR102063925B1; EP3517159C0; JP6821797B2; EP3517159A1

Abstract

本发明涉及一种脑刺激装置，并且具体地涉及包括以下各项的脑刺激装置：用于输出脑波信号的脑波测量单元；以及用于根据该脑波信号中包括的慢振荡的产生将轴状刺激施加于脑的刺激单元。根据本发明的脑刺激装置可以增强记忆或减少由于痴呆引起的记忆下降。此外，根据本发明的脑刺激装置可以增强海马体依赖性记忆。此外，根据本发明的便携式装置可以控制和监视该脑刺激装置。此外，用于评估根据本发明的脑刺激装置的性能的方法可以评估该脑刺激装置的性能。

Description

脑刺激装置及其用途

技术领域

本发明涉及脑刺激装置及其用途，并且更具体地涉及如下脑刺激装置，该脑刺激装置包括测量EEG信号的EEG测量单元和响应于在EEG信号中包括的慢振荡的产生而对脑施加轴状刺激(spindle-like stimulation)的刺激单元，以及使用该脑刺激装置增强记忆的方法。

背景技术

将脑电图(EEG，也称为“脑波”)和心电图(ECG)(其将在下面进行描述)的特征用作用于评估脑活动的客观指标。通常，“EEG”是指从头皮电极记录的头皮EEG。脑电图(EEG)是能以客观、无创和连续的方式简单地评估脑功能的一项医学测试。从EEG可以看出，脑的功能(特别是脑的活动)是减少了还是增加了。换句话说，EEG是代表脑活动水平的客观指标。因此，脑电图(EEG)测试的值在时空上被识别为能够鉴别脑活动的瞬时变化。韩国专利号10-145613(于2014年1月20日注册)披露了一种头戴式装置，将该头戴式装置佩戴在头部(即，脑颅)上，使得可以对脑的特定区域施加电刺激并且同时可以测量EEG。

在EEG上反映的脑的电活动由神经元、神经胶质细胞和血脑屏障决定，并且其主要由神经元引起。占脑重量一半的神经胶质细胞调节突触(其是两个相邻神经元之间的区域)中离子和分子的流动，并且起着维持、支持和修复神经元之间的结构的作用。血脑屏障用于选择性地仅使脑血管中的各种物质中的必需物质通过。由神经胶质细胞和血脑屏障引起的EEG变化缓慢地发生，然而由神经元的活动引起的EEG变化以各种方式显著且迅速地发生。

通常，根据振荡频率的范围，将脑波分为δ波(0.2-3.99Hz)、θ波(4-7.99Hz)、α波(8-12.99Hz)、β波(13-29.99Hz)、和γ波(30-50Hz)。已经证明θ波具有低频率范围并且是显示记忆、创造力和学习能力的区域，并且表现出人类的潜力(美国专利公开号2016-0220783、美国专利公开号2011-0015469和PCT国际专利公开号WO 2016/005870)。

因此，能够最大限度地显示脑的信息通量、记忆、浓度等的觉醒状态的最佳水平是其中发射具有相对低的频率的脑波(如α波和θ波)的状态。在θ波区域中记录人类的各种潜在的程序，包括无意识反应和心理原因、个性、习惯粘性等。θ波区域的发展与超过小于30％的α波和β波区域(其被人类利用)的剩余70％潜力的表现相关。

将不同频率的神经网络振荡定义为通过振荡节律之间的相互作用唤醒的脑的广泛网络信息交换的基本机制。在γ、β与θ节律之间的交叉频率的组合激活神经放电活动，以便控制彼此远离的脑区域之间的注意力、编码和信息整合。然而，尚不清楚处于睡眠状态中的脑的信息处理是否遵循处于觉醒状态中的脑的原理。

已知睡眠支持记忆的巩固。1>Hz皮质慢振荡(丘脑-皮质轴(7-15Hz)和海马体尖波波纹(100-250Hz))代表慢波睡眠状态的主要节律，并且所有这些节律都与睡眠期间海马体依赖性记忆的巩固有牵连。伴随着海马体中神经记忆的再激活，相位锁定由具有波纹的上行状态轴的振荡引起。推测相位锁定与靠近新皮层网络的海马体(其是长期储存位点)有关。到目前为止，还没有实验证据证明这些相位锁定节律形成与轴(spindle)相关的记忆，并且据推测在人类夜间睡眠过程中出现的轴在睡眠期间形成记忆中起着重要作用。(Gabrielle Girardeau等人,2009,Nature Neuroscience；Til O.Bergmann等人,2011,NeuroImage；Kim等人,2012,PNAS；Erin J.Wamsley等人,2012,BIOL PSYCHIATRY.；SonjaBinder等人,2014,Brain Stimulation；Robert 等人,2015,Sleep Medicine)。

在该技术背景下，本申请的诸位发明人已经做出大量的努力来开发通过有效的脑刺激增强记忆的方法，并且结果发现，当将人工轴状信号施加于脑时，大量的轴被诱导到脑以增强记忆(例如，海马体依赖性记忆)，从而完成本发明。

背景技术部分中公开的信息仅用于增强对本发明背景的理解，并且因此可能不包含形成本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种脑刺激装置，该脑刺激装置可以增强记忆或减少由于痴呆引起的记忆退化。

本发明的另一个目的是提供一种便携式装置，该便携式装置可以控制和监视该脑刺激装置。

本发明的又另一个目的是提供一种可以评估该脑刺激装置的性能的方法。

本发明的还另一个目的是提供一种可以使用该脑刺激装置增加记忆的方法。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了一种脑刺激装置，该脑刺激装置包括：EEG测量单元，其被配置成测量EEG信号；以及刺激单元，其被配置成响应于在EEG信号中包括的慢振荡的产生而对脑施加轴状刺激。

本发明还提供了一种便携式装置，其被配置成与脑刺激装置协同操作，该便携式装置包括：通信单元，其被配置成执行与脑刺激装置的通信；以及触摸显示单元，其中该触摸显示单元显示选自以下中的任何一个：控制轴状刺激的强度所需的图像；控制轴状刺激的慢振荡分量与在EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差所需的图像；以及控制脑刺激装置的打开/关闭操作所需的图像。

本发明还提供了一种便携式装置，其被配置成与脑刺激装置协同操作，该便携式装置包括：通信单元，被配置成执行与脑刺激装置的通信；显示单元，其中该触摸显示单元显示选自以下中的任何一个：施加轴状刺激的程度；通过轴状刺激将轴诱导到脑的程度；以及操作脑刺激装置的程度。

本发明还提供了一种用于评估脑刺激装置的性能的方法，该方法包括：(a)在睡眠之前将用户待记忆的对象提供给根据权利要求21或22的便携式装置的触摸显示单元；(b)在睡眠期间打开或关闭脑刺激装置；并且(c)执行如下步骤：提供屏幕以用于在睡眠之后多次测试用户对该待记忆的对象的记忆程度，然后根据脑刺激装置的打开或关闭操作显示记忆程度的差异。

本发明还提供了一种用于增强记忆的方法，该方法包括：(a)在睡眠之前向用户提供待记忆的对象；并且(b)在睡眠期间使用脑刺激装置刺激脑。

附图说明

图1示出了显示根据本发明的实施方案的脑刺激装置的配置的框图。

图2是显示慢振荡与轴状刺激之间的关系的视图，其中图2(a)示意性地示出了慢振荡的例子，图2(b)示意性地示出了轴状刺激的轴分量的例子，图2(c)示意性地示出了轴状刺激的慢振荡分量的例子，并且图2(d)示意性地示出了每隔一定时间施加轴状刺激的轴分量的例子。

图3是显示图1中所示的刺激单元120的配置的例子的框图。

图4是显示图3中包括的信号的例子的视图，其中图4(a)示出了在使EEG测量单元中测量的信号通过滤波器之后的状态的例子，图4(b)示出了图4(a)的EEG信号中的慢振荡检测信号，图4(c)示出了与慢振荡的上行状态对应的上行状态信号，图4(d)示出了在上行状态信号的输出期间从刺激控制信号产生单元产生的刺激控制信号，并且图4(e)示出了响应于刺激控制信号对脑施加的轴状刺激。

图5是显示图1中所示的脑刺激装置100的头带型实施方式的例子的视图。

图6是显示图1中所示的脑刺激装置100的帽型实施方式的例子的视图。

图7是显示图1中所示的脑刺激装置100的粘附型实施方式的例子的视图。

图8是显示图1中所示的脑刺激装置100的系统型实施方式的例子的视图。

图9是显示便携式装置900的配置的例子的框图，该便携式装置被配置成与图1中所示的脑刺激装置100协同操作。

图10是显示图9中所示的显示单元930的屏幕的例子的视图。

图11是显示用于评估根据本发明的脑刺激装置的性能的过程的视图。

图12是显示在实验中将电极和光纤套管布置在小鼠脑中的位置的视图。

图13是显示线索/情境条件性恐惧(fear conditioning)实验过程的视图。

图14是显示对小鼠脑施加的同相刺激、异相刺激和无刺激的视图。

图15是显示在记忆召回或取回步骤中情境召回和音调召回的程度的视图。

图16是测量当施加轴状刺激时出现的代表性前额皮质EEG(PFC-EEG)的结果，其中图16(a)、图16(d)和图16(g)是同相刺激，图16(b)、图16(e)和图16(h)是异相刺激，并且图16(c)、图16(f)和图16(i)是无刺激。

图17示出了在当刺激攻击开始时的时间点测量的EEG。

图18是显示在光遗传学刺激开始之后在750ms的时间间隔内产生的轴的比例的图，其中图18(a)示出了在施加轴状刺激之后在750ms的时间间隔内测量的前额叶(FRO)EEG，并且图18(b)示出了在施加轴状刺激之后在750ms的时间间隔内测量的海马体(CA1)EEG。

图19(a)是显示对于同相组、异相组和非刺激组在整个睡眠期期间的轴的总数与慢振荡的总数的比例的图，并且图19(b)是显示慢振荡-轴耦合的图。

图20是显示光遗传学刺激期间的轴调节源自于光遗传学刺激的轴周期的图。

图21是显示在光遗传学刺激期间发生的轴周期的低谷或在无刺激对照的相应时段中强烈发生波纹活动的视图。

图22(a)至22(c)分别示出了波纹发生率(图22(a))、与轴共同发生的波纹的比例(图22(b))、以及与波纹共同发生的与轴重合的慢振荡的比例(图22(c))。

图23是显示与慢振荡和波纹共同发生的FRO-PAR、FRO-CA1、PAR-CA1、和FRO-PAR-CA1跨区域轴的视图。

图24是显示利用超声波施加轴状刺激的方法的视图，其中图24(A)示意性地示出了用于超声波刺激和EEG测量的电极，图24(B)是通过拍摄在小鼠脑上实际进行超声波刺激实验的场景而获得的图像，图24(C)示意性地示出了在150kHz下以50,000次重复来施加刺激的刺激方法，并且图24(D)是显示在刺激施加期间产生的EEG的测量的EEG图。

具体实施方式

尽管可以以各种方式修改本发明并采取各种替代形式，但是其特定的实施方案在附图中示出并且将在下面作为实施例详细进行描述。然而，应该理解，并不意图将本发明限制于所公开的特定形式，但是相反，本发明将覆盖落入所附权利要求书的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。

应当理解，尽管本文中可以使用术语“第一”、“第二”、“A”、“B”等来描述本发明的各种元件，但是这些元件不应受这些术语的限制。这些术语仅用于区分各个元件。例如，第一元件可以称为第二元件，并且类似地，第二元件可以称为第一元件，而不偏离本发明的范围。如本文所用，术语“和/或”包括相关所列项目中的一个或多个的任何和全部组合。

如本文所用，单数形式“一种/个(a/an)”和“该(the)”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确说明。将进一步理解，术语“包括(comprises、comprising)”、“包含(includes和/或including)”当在本文中使用时，指定所述特征、数字、步骤、操作、元件、分量和/或其组合的存在，但不排除一个或多个其他特征、数字、步骤、操作、元件、分量和/或其组合的存在或添加。

在开始详细解释附图之前，将在说明书中描述的分量将仅根据主要由该分量执行或根据相关技术领域的常识常规地执行的功能来区分。也就是说，可以将稍后将描述的两个或更多个分量整合到单个分量中。此外，可以将稍后将描述的单个分量分成两个或更多个分量。此外，当然要注意的是，除了其主要功能之外，将要描述的每个分量另外可以执行由另一个分量执行的一些或全部功能。将要描述的每个分量的一些或全部主要功能可以由另一个分量执行。

此外，在执行方法或操作方法时，除非上下文清楚地指明特定顺序，否则构成该方法的步骤可以与指定的顺序不同地执行。也就是说，步骤能以与指定的顺序相同的顺序执行，可以基本上同时执行，或者可以以倒序执行。

如本文所用，术语“轴”是指在测量EEG期间出现的轴形EEG，并且在EEG的测量期间轴可以出现在约11Hz至约16Hz的频率范围内，但不限于此。

如本文所用，术语“慢振荡”是指在慢波睡眠期间产生的EEG。慢振荡可能主要在新皮层网络中产生，并且可以具有约1Hz或更小的频率，但不限于此。

如本文所用，术语“轴状刺激”由轴分量和慢振荡分量构成，并且是产生以从脑中诱导轴形EEG的信号。轴状刺激的轴分量可以具有人类EEG的轴状频率，并且慢振荡分量可以具有人类EEG的慢振荡状频率。

如本文所用，术语“波纹(ripple)”是指在EEG的测量期间出现在海马体中的EEG。对于人类，可以测量具有从140Hz至220Hz的频率范围的波纹，但不限于此。

如本文所用，术语“同相”是指两个EEG之间相位差为0度，即，两个EEG在波长、振幅、频率和波形方面彼此相同以呈现相同的形状的情况。

在本发明中，据证实在睡眠期间重复的轴状刺激表现出与在慢波睡眠状态下由皮质慢振荡、皮质丘脑轴和海马体波纹振荡进行记忆处理中的相同的效果。

特别地，发现丘脑轴可诱导上行状态皮质慢振荡，并且促进睡眠期间海马体依赖性记忆的巩固。此外，发现丘脑轴可执行连接海马体波纹节律和轴之间的皮质慢振荡的重要功能。由此，证实当刺激波动到新皮质区域的长期储存部位时，轴支持海马体之间记忆信息的有效巩固。

在本发明的一个实施例中，发现当在慢波睡眠状态下对小鼠施加轴状刺激(四个光脉冲，62.5ms打开/关闭持续时间)时，其表现出与在轴刺激中相同的效果。此外，还发现当在易受TRN抑制影响的状态下对小鼠连续施加慢振荡(500ms持续时间)时，恐惧记忆显著消失。此外，发现在学习之后在慢波睡眠期间接受具有慢振荡的刺激的小鼠显示出增强的位置记忆。

因此，在一个方面，本发明涉及一种脑刺激装置，该脑刺激装置包括：(a)EEG测量单元，其被配置成测量脑的EEG信号；以及(b)刺激单元，其被配置成响应于在EEG信号中包括的慢振荡的产生而对脑施加轴状刺激。

图1示出了显示根据本发明的实施方案的脑刺激装置的配置的框图。图2是显示慢振荡与轴状刺激之间的关系的视图。在下文中，将参考图1和2描述根据本发明的脑刺激装置。

参考图1，脑刺激装置100包括EEG测量单元110和刺激单元120。脑刺激装置100还可以包括控制单元130和通信单元140。

EEG测量单元110输出与脑的EEG对应的EEG信号。例如，EEG测量单元110测量头皮EEG。EEG测量单元110测量例如前额叶EEG。为此，EEG测量单元110包括布置在前额头皮上的至少一个测量电极(未示出)。测量电极可以设置在前额叶头皮的左侧、中央和右侧中的任何一个上。可以将另外的测量电极设置在额叶头皮或顶叶头皮上。EEG测量单元110还包括参考电极(未示出)。可以将参考电极设置在选自枕叶头皮、左耳和右耳中的至少一个上。

刺激单元120响应于在EEG信号中包括的慢振荡的产生而对脑施加轴状刺激。慢振荡(其是在慢波睡眠期间主要产生的EEG)已知具有1Hz或更小的频率。慢振荡已知主要在新皮层网络中产生。慢振荡披露于大量的文献中，包括论文“Fast and Slow Spindlesduring the Sleep Slow Oscillation:Disparate Coalescence and Engagement inMemory Processing,Matthias et al.,2011,SLEEP”以及“Auditory Closed-LoopStimulation of the Sleep Slow Oscillation Enhances Memory,Hong-Viet V.Ngo etal.,2013,Neuron Article,Cell press”。慢振荡的例子在图2(a)中示出。在图2(a)中，使用负峰211作为参考示出了慢振荡210。慢振荡210包括负峰211并且具有负电压的时段被称为下行状态212。慢振荡210具有正电压的时段被称为上行状态213，其位于下行状态212之后。

可以通过各种方法确定慢振荡的产生。例如，如果已经通过滤波器(未示出)的EEG信号小于或等于阈值，则可以确定产生了慢振荡。阈值可以是固定值或可变值。作为可变阈值，可以使用由用户或制造商输入的值、或根据EEG信号改变的值。作为根据EEG信号改变的值，可以使用通过将已经通过滤波器的EEG信号的平均值或标准偏差乘以常数而获得的值。在图2(a)中，示出了其中根据固定的阈值(例如，80μV)确定慢振荡产生的例子。

响应于慢振荡的产生对脑施加轴状刺激。例如，在慢振荡产生之后输出轴状刺激。轴状刺激220可以在慢振荡产生之后立即开始，但是可以从慢振荡的产生214开始以一定时间间隔开始，如图2(a)和2(b)中所示。作为第一个例子，轴状刺激220可以在慢振荡的产生214后在第一时段流逝之后开始。作为第二个例子，轴状刺激220可以在慢振荡的产生之后在第二时段流逝之后开始，随后产生负峰211。作为第三个例子，轴状刺激220可以在慢振荡产生之后开始，紧接着发生事件215，其中慢振荡的电压从负一变为正一。作为第四个例子，轴状刺激220可以在慢振荡产生之后开始，紧接着产生正峰217。第一时段和第二时段可以是固定值或可变值。作为可变值，可以使用由用户或制造商输入的值等。

可以以各种方式确定轴状刺激220的持续时间。作为第一个例子，如图2(b)中所示，轴状刺激220可以在轴状刺激开始后，在第一时段(例如，0.6秒)流逝之后结束。作为第二个例子，轴状刺激220可以继续直到发生事件216，其中慢振荡210的电压从正一变为负一。作为第三个例子，如图2(d)中所示，轴状刺激250可以在其开始之后在第二时段251期间继续，在第三时段期间停止，并且在第四时段252期间再次继续。第一时段至第四时段可以是固定值或可变值。作为可变值，可以使用由用户或制造商输入的值等。

在本发明中，轴状刺激220可以包括具有EEG的轴状频率的轴分量230和具有EEG的慢振荡状频率的慢振荡分量240。慢振荡分量240是与轴状刺激220的包络类似的概念，并且可以是已从其去除高频率分量的信号。

在本发明中，轴状刺激220的慢振荡分量240可以与EEG的慢振荡基本上同相。

如本文所用，“基本上同相”是比慢振荡分量240的相位和慢振荡210的相位彼此完全重合的概念更广泛的概念。换句话说，慢振荡分量240的相位和慢振荡210的相位可能由于实施方式的问题或其他原因(例如，出于进一步改进的目的而牺牲本发明的效果)彼此不重合，基本上同相是甚至包括这种情况的更广泛的概念。在检测到慢振荡210的产生之后，在发生事件215(其中慢振荡210的电压从负一变为正一)之后立即开始产生轴状刺激220。在这种情况下，即使在发生事件216(其中慢振荡210的电压从正一变为负一)之后立即停止轴状刺激220的产生，慢振荡分量240的相位和慢振荡210的相位由于脑刺激装置中包括的各种电路的延迟和用于提取慢振荡210的滤波器不会彼此略微重合。作为考虑了实施的简单性的第一个例子，轴状刺激220的产生可以在慢振荡的产生214后在第一时段(例如，0.4秒)流逝之后开始。然后，轴状刺激220的产生可以在轴状刺激220产生开始后在第二时段(例如，0.5秒)流逝之后停止。作为考虑了实施的简单性的第二个例子，轴状刺激220的产生可以在负峰的产生211后在第三时段(例如，0.3秒)流逝之后开始，并且然后轴状刺激220的产生可以在轴状刺激220产生开始后在第四时段(例如，0.5秒)流逝之后停止。第一时段至第四时段可以是通过对几个受试者的测量实验获得的值。此外，第一时段至第四时段可以是固定值(就硬件配置而言)或可变值(就软件配置而言)。作为其中慢振荡分量240与慢振荡210基本上同相的例子，轴状刺激220的产生可以在发生事件215(其中慢振荡210的电压从负一变为正一)之前0.2秒与之后0.2秒之间的时段期间开始。此外，轴状刺激220的产生可以在发生事件216(其中慢振荡210的电压从正一变为负一)之前0.2秒与之后0.2秒之间的时段期间停止。

在本发明中，可以以各种方式修改轴状刺激。例如，如图2(d)中所示，可以将轴状刺激250分成彼此间隔开的两个区域251和252。即使在这种情况下，在慢振荡210的上行状态时段213期间对脑施加的轴状刺激250的量大于在除上行状态时段以外的时段期间对脑施加的轴状刺激250的量。例如，在慢振荡210的上行状态时段213期间对脑施加的轴状刺激250的强度可能比在除上行状态时段以外的时段期间对脑施加的轴状刺激250的强度高出超过两倍。

在本发明中，轴状刺激220的轴分量230的频率可以在从脑产生的轴频率范围内。在本发明中，从脑产生的轴频率可以在从11Hz至16Hz的频率范围内。在本发明中，轴分量230的频率不一定必须在上述频率范围内。轴分量230的频率可以是固定值(就硬件配置而言)，并且可以是可变值(就软件配置而言)。此外，取决于从脑测量的轴的频率，轴分量230的频率可以是可变的。因此，轴分量230的频率可以是固定值或可变值。作为可变频率，可以使用由用户或制造商输入的值、或根据从EEG信号测量的轴频率改变的值。

在本发明中，轴分量230的相位可以与EEG信号的轴基本上同相。

如本文所用，“基本上同相”是比其中轴分量230的相位和轴的相位彼此完全重合的概念更广泛的概念。换句话说，轴分量230的相位和轴的相位可能由于实施方式的问题或其他原因彼此不重合，并且基本上同相是甚至包括这种情况的广泛的概念。

在本发明中，可以在非快速眼动(NREM)睡眠期间对脑施加轴状刺激220。例如，可以在NREM睡眠时段期间对处于慢波睡眠状态的脑施加轴状刺激220。

在本发明中，轴状刺激可以使用各种类型的刺激。优选地，刺激可以包括选自以下中的至少一种：振动刺激、电刺激、磁刺激、电磁波刺激、声波刺激、超声波刺激和光遗传学刺激。在图2(b)中，当轴状刺激220具有较高水平(221)时，对脑施加超声波(作为刺激的一个例子)，然而当轴状刺激220具有较低水平(222)时，对脑没有施加刺激或施加非常低的刺激。换句话说，将超声波的振幅控制为“0”。刺激单元120可以直接地或间接地将刺激施加于脑。作为间接地施加的刺激的例子，将刺激施加于视觉、听觉、触觉、味觉或嗅觉神经，以便被传递到脑。例如，脑可以使用特定频率的声音来刺激，可以使用特定频率的光脉冲通过眼睛刺激来刺激，并且可以使用特定化合物通过嗅觉或味觉刺激来刺激。

作为一个例子，刺激单元120可以将刺激施加于脑的非特定区域，即整个脑。作为另一个例子，刺激单元120可以将轴状刺激施加于脑的部分区域。部分脑区域可以是丘脑网状核。

在本发明中，轴状刺激可以选自振动刺激、电刺激、磁刺激、电磁波刺激、声波刺激、超声波刺激和光遗传学刺激。可以将聚焦超声装置用于将刺激施加于脑的部分区域。聚焦超声装置被配置成允许超声聚焦到要施加刺激的部分脑区域上。与用作手术替代物的高强度聚焦超声(HIFU)相比，用作刺激单元120的聚焦超声装置传递相对低的能量。聚焦超声装置的例子披露于美国专利公开号2016-0242648(标题为“SYSTEMS AND METHODS FORNON-INVASIVE BRAIN STIMULATION WITH ULTRASOUND”)、美国专利公开号2015-0148710(标题为“Ultrasound Modulation of the Brain for Treatment of Stroke,BrainInjury,and Other Neurological Disorders”)、美国专利号8617073(标题为“Focusingultrasound into the brain through the skull by utilizing both longitudinaland shear waves”)和美国专利公开号2011-0112394(标题为“NEUROMODULATION OF DEEP-BRAIN TARGETS USING FOCUSED ULTRASOUND”)。

在本发明中，在将振荡装置用作刺激单元120的情况下，振荡装置可以是振荡产生装置，该振荡产生装置包括：电源单元，其被配置成向电路和微振荡电机供应电力；振荡强度设定单元，其被配置成设定振荡电机的振荡强度；驱动单元，其被配置成从振荡强度设定单元接收振荡强度设定值，以控制振荡电机的旋转；扩大单元，其被配置成将输出信号从微型计算机扩大到可以驱动微电机的信号水平，以驱动微电机；以及振荡产生电机单元，其被配置成紧密附接到脑，以向脑提供振荡。

在本发明中，在将电刺激方法用作刺激单元120的情况下，电刺激方法可以包括深度电刺激方法、经颅磁刺激(TMS)方法和经颅电刺激(TES)方法，特别是经颅直流电刺激(tDCS)方法和经颅随机噪声刺激(tRNS)方法。

在本发明中，在将电磁波刺激装置用作刺激单元120的情况下，电磁波刺激装置可以包括一个或多个线圈，其被配置成产生电流，以及磁场产生装置，其被配置成允许电流通过皮肤等以便刺激脑。电磁波刺激装置可以包括如下装置，其被配置成静脉内注射含有各种离子类型的铁离子的纳米颗粒，并且然后施加低能量磁场以允许该纳米颗粒诱导局部电荷振荡以刺激脑。

在本发明中，在将光遗传学刺激装置用作刺激单元120的情况下，光遗传学刺激装置可以包括如下装置，其被配置成通过光纤套管(OPT)有创地将光学刺激传递到脑的特定区域。

控制单元130控制刺激单元120的操作。例如，控制单元130控制轴状刺激220的强度。在本文中，“轴状刺激的强度”是指可以对脑施加刺激的轴状刺激的大小，如频率、脉冲宽度、振荡周期等。作为第一个例子，可以根据用户的设置来控制轴状刺激220的强度。作为第二个例子，可以根据时间周期来控制轴状刺激220的强度。控制单元130可以在整个睡眠期的初始慢波睡眠期期间将轴状刺激的强度控制为减弱的，并且在中间睡眠期后的慢波睡眠期期间将轴状刺激的强度控制为加强的。控制单元130可以在第一时段(例如，01:00am至02:00am)期间将轴状刺激的强度控制为减弱的，在第二时段(例如，02:00am至06:00am)期间将轴状刺激的强度控制为加强的，并在第三时段(例如，06:00am至08:00am)期间将轴状刺激的强度控制为减弱的。作为第三个例子，可以根据由轴状刺激诱导的轴的强度来控制轴状刺激220的强度。如果诱导的轴的强度高于第一参考值，则控制单元130可以将轴状刺激的强度控制为减弱的，并且如果诱导的轴的强度低于第二参考值(该第二参考值低于该第一参考值)，则将轴状刺激的强度控制为加强的。

控制单元130控制轴状刺激220的慢振荡分量240与在EEG信号中包括的慢振荡210之间的相位差。例如，控制单元130可以将慢振荡分量240的开始时间点控制为比慢振荡210的上行状态的开始时间点更加延迟0.2秒或领先0.1秒。此外，控制单元130可以将慢振荡分量240的结束时间点控制为比慢振荡210的上行状态的结束时间点更加延迟0.3秒或领先0.2秒。

控制单元130控制刺激单元120的打开/关闭操作。例如，控制单元130控制刺激单元120的电力供应，以控制刺激单元120的打开/关闭操作。例如，控制单元130可以根据由用户或软件程序设定的计时器值来控制刺激单元120的打开/关闭操作。作为使用计时器的第一个例子，如果将计时器值设定为1小时，则控制单元130可以控制刺激单元120在1小时流逝之前保持在关闭状态，并且然后控制刺激单元120在1小时流逝之后保持在打开状态。此外，如果另外将计时器值设定为5小时，则控制单元130可以控制刺激单元120在从将刺激单元120保持在打开状态下起5小时流逝之后保持在关闭状态。作为使用计时器的第二个例子，如果将计时器值被设定为01:00am，则控制单元130可以控制刺激单元120在01:00am之前保持在关闭状态，并且然后控制刺激单元120在01:00am之后保持在打开状态。此外，如果另外将计时器值设定为05:00am，则控制单元130可以控制刺激单元120在05:00am之后保持在关闭状态。

通信单元140执行与外部装置的有线或无线通信。对于第一个例子，外部装置可以是便携式装置。便携式装置可以是智能手机、笔记本电脑或智能平板。对于第二个例子，外部装置可以是固定装置。固定装置可以是例如个人计算机、服务器、用于控制和监视脑刺激装置100的其他专用装置。通过通信单元140，可以将从刺激单元120获取的各种信息项传送到外部装置，并且可以将各种控制相关信息项传送到控制单元130和/或刺激单元120。

图3是显示图1中所示的刺激单元120的配置的例子的框图，并且图4是显示图3中包括的信号的例子的视图。参考图3和4，刺激单元300包括滤波器310、慢振荡检测单元320、上行状态检测单元330、刺激控制信号产生单元340、和刺激元件350。刺激单元300还可以包括睡眠状态测定单元360、轴状信号产生单元370、和轴检测单元380。

滤波器310接收EEG信号的输入以允许与慢振荡的频带对应的信号通过其中。从图1中所示的EEG测量单元110传送EEG信号。作为第一个例子，滤波器310可以是低通滤波器。低通滤波器的截止频率可以是3.5Hz。可替代地，低通滤波器的截止频率可以是选自从2Hz至8Hz范围内的频率。作为第二个例子，滤波器310可以是带通滤波器。带通滤波器的下截止频率可以在从0.02Hz至0.5Hz的范围内，并且其上截止频率可以在从2Hz至8Hz的范围内。已经通过滤波器300的EEG信号410的例子在图4(a)中示出。

慢振荡检测单元320检测来自滤波器310的输出信号410的慢振荡产生，并输出慢振荡检测信号420。例如，慢振荡检测单元320确定，如果已经通过滤波器310的EEG信号410的水平低于或等于阈值，则产生慢振荡。阈值可以是例如80μV。阈值可以根据用户或制造商的输入改变，或自适应地改变。自适应阈值可以是例如通过将EEG信号410的平均值或均方根(RMS)乘以比例常数而获得的值。

上行状态检测单元330响应于慢振荡检测信号420输出与慢振荡的上行状态对应的上行状态信号430。作为第一个例子，当事件413发生(其中在检测到慢振荡之后慢振荡的电压从负一变为正一)时，上行状态检测单元330开始产生上行状态信号，并且当事件414发生(其中慢振荡的电压从正一变为负一)时，结束产生上行状态信号。作为第二个例子，在检测到慢振荡、慢振荡的负峰412发生、并且第一时段流逝之后，上行状态检测单元330开始产生上行状态信号，并且在上行状态开始后、在第二时段流逝之后，结束产生上行状态信号。作为第三个例子，在检测到慢振荡并且第三时段流逝之后，上行状态检测单元330开始产生上行状态信号，并且在上行状态开始后在第四时段流逝之后，结束产生上行状态信号。作为第四个例子，当检测到慢振荡，并且然后慢振荡的正峰415发生时，上行状态检测单元330开始产生上行状态信号，并且当事件414发生(其中慢振荡的电压从正一变为负一)时，结束产生上行状态信号。第三个例子在图4(c)中示出。第一时段至第四时段可以是固定值或可变值。作为可变值，可以使用由用户或制造商输入的值等。

刺激控制信号产生单元340在上行状态信号430的输出期间产生刺激控制信号440。刺激控制信号440在图4(d)中显示为方波，但可以进行各种修改。例如，刺激控制信号可以是正弦波、锯齿波或三角形波。

刺激元件350响应于刺激控制信号440将轴状刺激450施加于脑。

睡眠状态测定单元360基于EEG信号或从EEG信号诱导的信号(例如，慢振荡检测信号)确定睡眠状态。作为第一个例子，睡眠状态测定单元360可以基于慢振荡的产生频率(例如，每分钟超过20次)来确定睡眠状态是否是慢波睡眠状态。为此，睡眠状态测定单元360可以从慢振荡检测单元320接收慢振荡检测信号。作为第二个例子，睡眠状态测定单元360可以使用各种常规技术确定睡眠状态是否是慢波睡眠或NREM睡眠，并且其例子包括论文“Rechtschaffen A,Kales A.A manual of standardized terminology,techniques andscoring system for sleep stages of human subjects.Bethesda,MD:US Departmentof Health,Education and Welfare,1968”。睡眠状态测定单元360还可以包括用于确定睡眠状态的肌电图装置(未示出)。当确定的睡眠状态是慢波睡眠时，睡眠状态测定单元360打开刺激单元300中的一些(例如，上行状态检测单元330、刺激控制信号产生单元340、刺激元件350、轴状信号产生单元370、和轴检测单元380)。否则，睡眠状态测定单元360关闭一些刺激单元。此外，当确定的睡眠状态是NREM睡眠时，睡眠状态测定单元360打开刺激单元300中的一些。否则，睡眠状态测定单元360关闭一些刺激单元。

轴状信号产生单元370输出具有轴频率的轴状信号。轴频率可以例如在从11Hz至16Hz的范围内。输出轴状信号被传送到刺激控制信号产生单元340，其转而又使用轴状信号产生具有轴频率的刺激控制信号。例如，轴状信号的频率可以具有固定值(例如，13.5Hz)。例如，可以自适应地改变轴状信号的频率，以具有与在EEG信号中包括的轴的频率相同的频率。例如，可以将轴状信号的相位确定为与在EEG信号中包括的轴的相位相同，并且可以独立于轴的相位来确定。为了允许轴状信号的相位与在EEG信号中包括的轴的相位相同，轴状信号产生单元370基于从轴检测单元380传送的与EEG信号对应的信号确定轴状信号的相位。

轴检测单元380检测在EEG信号中包括的轴。为此，轴检测单元380可以包括带通滤波器，其允许与来自EEG信号的轴带对应的信号通过其中。例如，带通滤波器的下截止频率可以在从8Hz至11Hz的范围内，并且其上截止频率可以在从16Hz至30Hz的范围内。通过轴检测单元380检测的轴的频率和/或相位可以被传递到轴状信号产生单元370，以便用于产生轴状信号。轴检测单元380可以检测诱导的轴。例如，诱导的轴可以是从轴状刺激结束时的时间点起预定时段期间检测到的轴。预定时段可以是例如0.3秒。预定时段可以是例如选自从0.1秒至0.5秒的值。

图5是显示图1中所示的脑刺激装置100的头带型实施方式的例子的视图。参考图5，脑刺激装置500包括头带510、多个测量电极520、参考电极530、多个超声波发生器540、控制单元550、和通信单元560。

测量电极520被设置在头带510上。当将头带510佩戴在受试者的头部周围时，测量电极520与前额电接触。测量电极520分别与受试者前额的左侧、中央和右侧紧密接触。虽然在附图中示出了三个测量电极520，但是可以省去一些测量电极520。通过导线521将测量电极520电连接到处理器550。

参考电极530与头带510分离。通过导线531将参考电极530物理连接到头带510，并且电连接到处理器550。参考电极530可以粘附到后颈部或耳朵的上部。可以处理参考电极530，使得其表面可以容易地粘附到皮肤上。可以使用粘合片532将参考电极530附着到皮肤上。测量电极520和参考电极530对应于图1的EEG测量单元110。

超声波发生器540被设置在头带510上。超声波发生器540向脑发射超声波。超声波发生器540分别被设置在脑的左侧、右侧和后侧。虽然在附图中示出了三个超声波发生器540，但是可以省去一些超声波发生器540。通过导线541将超声波发生器540电连接到处理器550。超声波发生器540可以是例如压电超声波发生器。如上所述，可以将选自以下中的任何一个设置在头带510上代替超声波发生器540：可以向耳朵或脑传递声音的扬声器、可以与头皮紧密接触以提供振荡的振荡发生器、可以电连接到头皮以传递电刺激的磁性电极、可以向眼睛或脑提供光的光源、对脑施加磁刺激的线圈、以及对脑施加电磁波刺激的天线。超声波发生器540对应于图3的刺激元件350。

将处理器550电连接到测量电极520、参考电极530、超声波发生器540和通信单元560。处理器550可以执行图1的刺激单元120的一些功能(或刺激单元300中除刺激元件350以外的其余构成元件的功能)和控制单元130的功能。例如，将处理器550作为单个硬件实施，但是在逻辑上可以被分为刺激单元120和控制单元130。例如，处理器550可以包括用于刺激单元120的硬件(例如，数字信号处理器(DSP))和用于控制单元130的硬件(例如，中央处理单元(CPU)或微处理器)。处理器550还可以包括模拟芯片。模拟芯片可以执行扩大、滤波、模数转换(ADC)等。

通信单元560执行与外部便携式装置和/或固定装置的通信。可以使用各种通信方法(包括Wi-Fi、LTE和Zigbee)中的任何一种来执行通信。通过导线561将通信单元560电连接到处理器550。与附图不同，可以省去通信单元560。

图6是显示图1中所示的脑刺激装置100的帽型实施方式的例子的视图。参考图6，脑刺激装置600包括帽610、电极阵列620、超声波发生器阵列630、处理器640、和通信单元650。

电极阵列620被设置在帽610上。电极阵列620可以根据国际10-20电极放置系统来设置，并且可以以更简单的方式来设置。将电极阵列620电连接到头皮。电极阵列620可以在与头皮直接接触的同时电连接到头皮，并且可以通过导电凝胶或毛发间接地电连接到头皮。通过导线(未示出)将电极阵列620电连接到处理器640。电极阵列620对应于图1的EEG测量单元110。

超声波发生器阵列630被设置在帽610上。超声波发生器阵列630向脑发射超声波。通过导线(未示出)将超声波发生器阵列630电连接到处理器640。超声波发生器阵列630可以是例如压电超声波发生器。如上所述，可以将选自以下中的任何一个设置在帽610上代替超声波发生器阵列630：可以向耳朵或脑传递声音的扬声器、可以与头皮紧密接触以提供振荡的振荡发生器、可以电连接到头皮以传递电刺激的磁性电极、可以向眼睛或脑提供光的光源、对脑施加磁刺激的线圈、以及对脑施加电磁波刺激的天线。超声波发生器阵列630对应于图3的刺激元件350。

将处理器640电连接到电极阵列620、超声波发生器阵列630和通信单元650。处理器640可以执行图1的刺激单元120的一些功能(或刺激单元300中除刺激元件350以外的其余构成元件的功能)和控制单元130的功能。例如，将处理器640作为单个硬件实施，但是在逻辑上可以被分为刺激单元120和控制单元130。例如，处理器640可以包括用于刺激单元120的硬件(例如，数字信号处理器(DSP))和用于控制单元130的硬件(例如，中央处理单元(CPU)或处理器)。处理器640还可以包括模拟芯片。模拟芯片可以执行扩大、滤波、模数转换(ADC)等。

通信单元650执行与外部便携式装置和/或固定装置的通信。可以使用各种通信方法(包括Wi-Fi、LTE和Zigbee)中的任何一种来执行通信。通过导线651将通信单元650电连接到处理器640。与附图不同，可以省去通信单元650。

图7是显示图1中所示的脑刺激装置100的粘附型实施方式的例子的视图。参考图7，脑刺激装置700包括测量电极710、参考电极720、刺激元件730、处理器740、和通信单元750。

可以将参考电极710粘附到头皮上。作为第一个例子，可以使用粘合片712将参考电极710附着到头皮上，如附图中所示。作为第二个例子，与附图不同，可以处理参考电极710，使得其表面可以容易地粘附到皮肤上。通过导线711将测量电极710电连接到处理器740。

可以将参考电极720粘附到头皮、后颈部或耳朵的上部。作为第一个例子，如附图中所示，可以使用粘合片722粘附参考电极720。作为第二个例子，与附图不同，可以处理参考电极720，使得其表面可以容易地粘附到皮肤上。通过导线721将参考电极720电连接到处理器740。测量电极710和参考电极720对应于图1的EEG测量单元110。

通过导线731将刺激元件730电连接到处理器740。如附图中所示，可以将刺激元件730设置在用于测量电极的粘合片712上。此外，与附图不同，可以将刺激元件730设置在用于参考电极的粘合片722或单独的粘合片上。刺激元件730对应于图3的刺激元件350。

将处理器740电连接到测量电极710、参考电极720、刺激元件730、和通信单元750。如附图中所示，可以将处理器740设置在用于测量电极的粘合片712上。此外，与附图不同，可以将处理器740设置在用于参考电极的粘合片722或单独的粘合片上。处理器740可以执行图1的刺激单元120的一些功能(或刺激单元300中除刺激元件350以外的其余构成元件的功能)和控制单元130的功能。例如，将处理器740作为单个硬件实施，但是在逻辑上可以被分为刺激单元120和控制单元130。例如，处理器740可以包括用于刺激单元120的硬件(例如，数字信号处理器(DSP))和用于控制单元130的硬件(例如，中央处理单元(CPU)或处理器)。处理器740还可以包括模拟芯片。模拟芯片可以执行扩大、滤波、模数转换(ADC)等。

通信单元750执行与外部便携式装置和/或固定装置的通信。可以使用各种通信方法(包括Wi-Fi、LTE和Zigbee)中的任何一种来执行通信。通过导线751将通信单元750电连接到处理器740。如附图中所示，可以将通信单元750设置在用于测量电极的粘合片712上。此外，与附图不同，可以将通信单元750设置在用于参考电极的粘合片722或单独的粘合片上。与附图不同，可以省去通信单元750。

图8是显示图1中所示的脑刺激装置100的系统型实施方式的例子的视图。参考图8，脑刺激装置800包括EEG测量模块810、信号处理模块820、和刺激模块830。

EEG测量模块810包括帽811、至少一个电极812、模拟信号处理单元813、和通信单元814。经由模拟信号处理单元813和通信单元814，将从设置在帽811上的电极812测量的EEG信号传送到信号处理模块820。模拟信号处理单元813执行扩大、滤波、模数转换(ADC)等。通信单元814将数字转换的信号传送到信号处理模块820。虽然在附图中已经阐明无线地传送EEG信号，但是可以与附图不同有线地传送EEG信号。可以使用头带或其他物品来代替帽811。数字信号处理单元(未示出)可以电连接在模拟信号处理单元813和通信单元814之间。

信号处理模块820包括中央处理单元(CPU)(未示出)、显示单元821、输入单元822、和通信单元(未示出)。CPU执行图1的刺激单元120的一些功能。图1的刺激单元120的其余功能可以通过EEG测量模块810和刺激模块830执行。CPU可以另外地执行图1的控制单元130的功能、和图9的处理器920的功能。显示器单元821可以显示选自以下中的一个或多个：数字转换的EEG信号、测量的慢振荡、测量的轴、对脑施加的轴状信号、睡眠阶段(REM睡眠、NREM睡眠阶段1、NREM睡眠阶段2和NREM睡眠阶段3、NREM睡眠阶段4、慢波睡眠等)、NREM睡眠的存在或不存在、NREM睡眠期、慢波睡眠的存在或不存在、慢波睡眠期、慢振荡产生的频率、轴状信号的强度、施加轴状刺激的程度、以及通过轴状刺激将轴诱导到脑的程度。输入单元822可以包括选自以下中的一个或多个：用于控制轴状刺激的强度的输入装置、用于控制轴状刺激的慢振荡分量与在EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差的输入装置、用于控制EEG测量模块810的打开/关闭操作的输入装置、以及用于控制刺激模块830的打开/关闭操作的输入装置。输入单元822可以是例如触摸输入单元。与显示单元821和输入单元822协作，CPU可以执行如图11中所示的脑刺激装置的性能评估。通信单元执行信号处理模块820与EEG测量模块810之间的通信、以及信号处理模块820与刺激模块830之间的通信。例如，信号处理模块820和EEG测量模块810可以无线地执行它们之间的通信，并且信号处理模块820和刺激模块830可以有线地执行它们之间的通信。

刺激模块830包括通信单元831、位置识别单元832、以及一个或多个刺激元件833。通信单元831执行与信号处理模块820的通信。位置识别单元832识别脑或头部的位置。作为第一个例子，位置识别单元832包括红外光发射元件(IR LED)和红外相机，并且通过捕获图像的图像处理识别脑的位置。作为第二个例子，位置识别单元832包括热成像相机，并且通过捕获图像的图像处理来识别脑的位置。作为第三个例子，位置识别单元832通过一个或多个接收器从EEG测量模块810接收信号(例如，红外信号、超声波信号等)，并且使用接收的信号识别脑的位置或EEG测量模块810。为此，EEG测量模块810包括一个或多个传送器(未示出)。刺激元件833响应于经由通信单元831从信号处理模块820传送的刺激控制信号而施加刺激。刺激元件833包括一个或多个刺激源，例如，左刺激源、右刺激源和上刺激源834、835和836。刺激元件833根据识别的脑位置改变刺激位置。作为改变刺激位置的第一个例子，刺激源834、835和836具有方向性并且根据识别的脑位置改变刺激方向。具有方向性的刺激源834、835和836可以是聚焦超声装置。作为改变刺激位置的第二个例子，刺激源834、835和836是全方向刺激源。当脑的位置与左刺激源834相邻时，左刺激源834的刺激的强度被加强，但是右刺激源835的刺激的强度被减弱。

在另一个方面，本发明涉及一种便携式装置，其被配置成与脑刺激装置协同操作，该便携式装置包括：通信单元，其被配置成执行与脑刺激装置的通信；以及触摸显示单元，其中该触摸显示单元显示选自以下中的任何一个：控制轴状刺激的强度所需的图像；控制轴状刺激的慢振荡分量与在EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差所需的图像；以及控制脑刺激装置的打开/关闭操作所需的图像。

在另一个方面，本发明涉及一种便携式装置，其被配置成与脑刺激装置协同操作，该便携式装置包括：通信单元，被配置成执行与脑刺激装置的通信；显示单元，其中该触摸显示单元显示选自以下中的任何一个：施加轴状刺激的程度；通过轴状刺激将轴诱导到脑的程度；以及操作脑刺激装置的程度。

图9是显示便携式装置900的配置的例子的框图，该便携式装置被配置成与图1中所示的脑刺激装置100协同操作。参考图9，便携式装置900包括通信单元910、处理器920、显示单元930、和输入单元940。通信单元910执行与脑刺激装置100的通信。处理器920控制通信单元910和显示单元930的操作，并且经由通信单元910控制脑刺激装置100。处理器920基于从输入单元940和脑刺激装置100传送的信息执行各种计算。显示单元930在处理器920的控制下显示图像。输入单元940将用户的输入传送到处理器920。输入单元940可以是例如触摸输入单元。便携式装置900可以是例如智能手机、智能平板或笔记本计算机。

图10是显示图9中所示的显示单元930的屏幕的例子的视图。图10(a)示出了用于控制轴状刺激的强度的屏幕。在图10(a)中，附图标记1011、1012和1013分别表示用于控制在睡眠期的初始阶段、中间阶段和最后阶段的轴状刺激的强度的屏幕。在屏幕中，可以通过触摸“+”区域1014或“-”区域1015来控制轴状刺激的强度。附图标记1016表示其中使用条数显示轴状刺激的强度的区域。尽管在附图中已经阐明使用分成三个时段的睡眠期来控制轴状刺激的强度，但是与附图不同，睡眠期可以是一个时段，或可以被分成两个或三个或更多个时段。

图10(b)示出了用于控制轴状刺激的慢振荡分量与在EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差的屏幕。在图10(b)中，附图标记1021和1022分别表示用于控制慢振荡分量的开始和结束时间点的屏幕。在屏幕中，当触摸“+”区域1023时，开始时间点或结束时间点被改变为增加，并且当触摸“-”区域时，开始时间点或结束时间点被改变为减少。

图10(c)示出了用于控制脑刺激装置100的打开/关闭操作的屏幕。在图10(c)中，附图标记1031和1032分别表示用于控制脑刺激装置100的打开时间和关闭时间的屏幕。在图10(c)中，脑刺激装置100分别在23:00pm和05:00am部分或全部打开和关闭。

轴状刺激的强度、轴状刺激的慢振荡分量与在EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差、以及脑刺激装置的打开/关闭时间(如从图10(a)至(c)的屏幕所确定的)，经由处理器920和通信单元910被传送到脑刺激装置100。

图10(d)示出了施加轴状刺激的程度。在图10(d)中，附图标记1041和1042分别表示在昨晚和在一周期间施加轴状刺激的程度。例如，轴状刺激的施加的程度可以是轴状刺激的慢振荡分量的产生的频率。例如，可以根据选自慢振荡分量的产生的频率、轴状刺激的强度、和慢振荡分量的持续时间中的至少一个来确定轴状刺激的施加的程度。

图10(e)示出了通过轴状刺激将轴诱导到脑的程度。参考图10(e)，附图标记1051和1052分别表示在昨晚和在一周期间诱导轴的程度。例如，可以根据选自诱导的轴的数目、诱导的轴的强度、和在其期间诱导轴的时段中的至少一个来确定轴的诱导的程度。

图10(f)示出了慢波睡眠时段。参考图10(f)，附图标记1061和1062分别表示在昨晚和在一周期间的慢波睡眠时段。

为了要在如图10(d)至10(f)中所示的屏幕上显示各种信息项，这些信息项应该经由通信单元910和处理器920从脑刺激装置100传送到显示单元930。

图10(g)示出了根据脑刺激装置操作的存在或不存在的记忆程度差异。稍后将参考图11描述该图。

在又另一个方面，本发明涉及一种用于评估脑刺激装置的性能的方法，该方法包括：(a)在睡眠之前将用户待记忆的对象提供给根据权利要求21或22的便携式装置的触摸显示单元；(b)在睡眠期间打开或关闭脑刺激装置；并且(c)执行如下步骤：提供屏幕以用于在睡眠之后多次测试用户对该待记忆的对象的记忆程度，然后根据脑刺激装置的打开或关闭操作显示记忆程度的差异。

图11是显示用于评估根据本发明的脑刺激装置的性能的过程的视图。参考图11，便携式装置当操作脑刺激装置时存储记忆测试结果(1110)。为此，便携式装置在睡眠之前在显示单元上显示待记忆对象(或待记忆的对象)(1111)，在睡眠期间操作脑刺激装置(1112)，在睡眠之后在显示单元上显示测试图像(1113)，并在测试之后存储记忆测试结果(1114)。

便携式装置当未操作脑刺激装置时存储记忆测试结果(1120)。为此，便携式装置在睡眠之前在显示单元上显示待记忆的对象(1121)，在睡眠期间不操作脑刺激装置(1122)，在睡眠之后在显示单元上显示测试图像(1123)，并在测试之后存储记忆测试结果(1124)。

便携式装置多次执行与附图标记1110和1120对应的步骤，并且然后在显示单元上显示根据脑刺激装置的操作和不操作的记忆程度差异(1130)。显示根据脑刺激装置的操作和不操作的记忆程度差异的屏在图10(g)中示出。参考图10(g)，附图标记1071和1072分别表示在脑刺激装置的操作和不操作时的测试分数。

在还另一个方面，本发明涉及一种用于增强记忆的方法，该方法包括：(a)在睡眠之前向用户提供待记忆的对象；并且(b)在睡眠期间使用脑刺激装置刺激脑。

如上所述，本申请的诸位发明人已经证明，当将人工轴状信号施加于脑时，大量的轴被诱导到脑，并且诱导的大量轴强化记忆(例如，海马体依赖性记忆)。基于该证明，进行了研究和开发，这转而又导致本发明的完成。在下文中，将描述由本发明的诸位发明人执行的实验以供参考。

实施例1：通过情境条件性恐惧和位置识别评估来确认轴刺激的效果

与慢振荡上行状态同相的轴状刺激增强了记忆。

本发明人使用在表达小白蛋白(Prv)的抑制性神经元(其是在周围的丘脑核中稀少的TRN的主要亚群)中表达通道视紫红质蛋白2(ChR2)的转基因小鼠(PrvmhChR2-EYFP；n＝26)进行了组合的线索/情境条件性恐惧(FC)试验。

如图12中所示，为了将光遗传学刺激施加于脑并测量EEG，在小鼠脑上布置四个电极(FRO、PAR、CA1、EMG)和光纤套管(OPT)。四个电极(FRO、PAR、CA1、EMG)包括用于测量前额叶皮质EEG的电极(FRO)、用于测量顶叶EEG的电极(PAR)、用于测量局部场电位的电极(CA1)、以及用于肌电图的电极(EMG)。通过光纤套管(OPT)将光遗传学刺激施加于丘脑网状核(TRN)。

如图13中所示，以如下方式进行条件性恐惧：如在情境A(1310)中那样将音调作为信号、随后电击传递给小鼠。在条件性恐惧试验后，对小鼠进行三种刺激方案中的一种，持续6hr，如图14中所示(1320)。24小时后，在记忆召回或取回步骤中，(i)在类似情境A的海马体记录中观察并评估小鼠的僵直行为，以读取情境依赖性恐惧记忆(1330)，(ii)通过在另一种情境B中给出音调作为信号来评估小鼠的僵直行为，以便通过不依赖于海马体的信号读取恐惧记忆(1340)。

为了便于解释，将在慢振荡上行状态期间发生的光遗传学刺激称为“同相刺激”，并且将已经接受该同相刺激的小鼠称为“同相小鼠”。此外，将在慢振荡的负峰处具有0.6秒与1.1秒之间的随机延迟的光遗传学刺激称为“异相刺激”，并且将已经接受该异相刺激的小鼠称为“异相小鼠”。同相小鼠(IN)在NREM睡眠期间接受对TRN的轴状光遗传学刺激，这与在线(即，来自脑的实时)-检测的慢振荡的上行状态同步发生。在NREM睡眠期间同样刺激异相小鼠(OUT)，但在鉴别出慢振荡上行状态后具有0.6秒与1.1秒之间的随机延迟。如图14中所示，具有轴状频率的四个光脉冲(8Hz，62.5ms打开/关闭)用于光遗传学刺激。对照小鼠(NoSTIM-IN，NoSTIM-OUT)未接受刺激(NoSTIM)。作为实验的结果，证实在取回时，情境恐惧记忆在同相小鼠(IN)中增强，然而异相小鼠(OUT)与无刺激对照(NoSTIM)相比在情境恐惧记忆中没有显示出改善(图15)。总的来说，这些结果表明，轴本身并不有效，而是只有当它们与慢振荡的上行状态重合时才能增强海马体依赖性记忆。与在无刺激(NoSTIM)对照小鼠中观察到的相比，同相(IN)和异相(OUT)刺激都没有改变线索恐惧的记忆，表明NREM睡眠期间的同相刺激优先使海马体依赖性记忆受益。

实施例2：根据刺激确认睡眠阶段的轴的强度

慢振荡与轴之间的相关性的增加导致情境记忆的增加而没有睡眠结构的任何改变。

睡眠结构的总体变化并未传达同相刺激对记忆形成的影响。在三种刺激条件下，在6小时间隔期间的睡眠开始和在不同睡眠阶段中花费的时间是非常可比的(表1)。此外，慢振荡、轴和波纹事件的总密度在各种条件下没有差异(表2)。

【表1】

【表2】

然而，光遗传学轴刺激改变了三种节律之间的微调相互作用(图16)。图16示出了三个实验方案中的每一个的三个代表性前额皮质EEG(PFC-EEG)迹线(即，同相((a)、(d)、(g))、异相((b)、(e)、(h))和无刺激((c)、(f)、(i)))。上面两行((a)至(f))示出了施加轴的例子，然而下面行((g)至(i))示出了没有鉴别的轴事件的情况。图16(a)至16(i)分别示出了3秒原始信号和在7-10Hz轴带中滤波的信号。触发刺激的在线检测的慢振荡由粗线(1610)表示。与光刺激对应的间隔由条(1620)表示。与同相和异相方案对应的无刺激条件(NoSTIM-IN、NoSTIM-OUT)的间隔的开始分别由实心三角形(1630)和空心三角形(1640)表示。鉴别的轴产生由虚线矩形(1650)框起。

图17示出了与刺激攻击同步记录的EEG。参考图17，确认了在同相刺激期间伴随上行状态慢振荡发生的轴状活动。相反，在异相刺激期间没有出现上行状态慢振荡。图17揭示了前面TRN的光遗传学轴状刺激主要诱导前额叶皮质(FRO)轴，其通常与刺激同步。令人惊讶的是，在海马体CA1区域中也观察到通过光遗传学刺激发生的轴。然而，在顶叶皮质(PAR)中未观察到轴，这表明受刺激的TRN区域在短暂延迟内影响海马体局部场电位。

在光遗传学刺激攻击之后750ms的时间窗口内，对于同相刺激条件，轴揭示了比异相刺激条件显著更高的轴发生率(图18(a))。此外，在光遗传学刺激攻击之后750ms的时间窗口内，与相应的无刺激条件相比，其还揭示了明显的升高。在无刺激条件下，与同相刺激方案(NoSTIM-IN)对应的间隔的轴密度显著高于与异相刺激方案(NoSTIM-OUT)对应的间隔的轴密度。此外，在检测到刺激或慢振荡后，没有发现CA1轴的发生率的差异(图18(b))。

重要的是，在所有三个条件下，在总的睡眠时间期间总的轴计数与总的慢振荡计数的比率是相当的(图19(a))，并且因此，对于同相条件，慢振荡-轴耦合(即，与在从检测到慢振荡的750ms内发生的轴耦合的慢振荡的比例)与异相和无刺激条件相比明显增加(图19(b))。

此外，时间事件相关性直方图还证实，在光遗传学刺激期间的轴调节(不仅在皮质EEG中观察到，而且在来自CA1的局部场电位(LFP)记录中观察到)源自于光遗传学刺激的轴周期。在无刺激条件下不存在这种现象(图20)。接下来，本发明人通过确定在刺激后1.5秒至2秒的时间窗口的轴发生率来检测TRN刺激对事件间的间隔的影响。结果，证实TRN刺激对事件间的间隔期间的轴产生没有影响。

实施例3：确认光遗传学诱导的轴的记忆改善对海马体波纹的影响

光遗传学诱导的轴保存了自然的海马体重叠，并且经由慢振荡、轴和波纹的三重耦合增强记忆。

接下来，本发明人试图通过使用根据本发明的方案来检测在光遗传学上诱导的轴在它们对海马体波纹振荡的影响方面是否与自发的轴相似。以前关于人类和啮齿动物的研究显示，睡眠轴倾向于将海马体波纹同步到它们的低谷。作为在光遗传学刺激或相应的无刺激时段期间发生的轴低谷的时间-频率分析的结果，观察到波纹活动强烈重叠到轴循环的低谷中(图21)。

本发明人发现光遗传学刺激在任何条件下都不影响波纹发生率(图22(a))。然而，对轴和波纹事件的时间重叠的分析揭示，与无刺激条件相比，在同相刺激条件下在光遗传学刺激期间与轴事件重叠的海马体波纹的比例增加(图22(b))。与无刺激组和异相组相比，在同相组中与轴(该轴与至少一个波纹重叠)重叠的慢振荡(在检测到慢振荡之后750ms内)的比例显著增加(图22(c))。从慢振荡-轴耦合可以看出，慢振荡、轴和波纹的三重耦合程度与从同相小鼠中取回的情境记忆的强度具有正相关。

由于已知睡眠轴是空间分布的振荡，本发明人还检测了在刺激期间轴的交叉区域发生。与异相和无刺激条件相比，同相刺激伴随着FRO与PAR记录之间、FRO与CA1记录之间、以及所有三个记录位点(FRO-PAR-CA1)之间共同发生的轴事件的比率的显著增加。本发明人还检测了这些一致的轴事件是否也包括海马体波纹。如图23中所示，与异相和无刺激条件相比，对于同相刺激条件，与慢振荡和波纹共同发生的FRO-PAR、FRO-CA1、和FRO-PAR-CA1交叉区域轴显著增加。

简言之，这些结果表明，同相刺激产生了三种感兴趣的振荡现象的独特时空模式，其特征在于慢振荡、轴和波纹事件的三重耦合增加。换句话说，同相刺激增加了慢振荡、轴和波纹事件的重叠。此外，同相刺激增加了FRO与PAR记录之间、FRO与CA1记录之间、以及所有三个记录位点(FRO-PAR-CA1)之间的轴事件的共同发生。

实施例4：使用超声刺激装置测量EEG

如图24中所示，将具有32个通道的聚焦超声装置附接到小鼠的头皮上，并以与图24(C)中相同的方式对小鼠脑施加轴状刺激。结果，可以确认当对小鼠脑施加超声刺激时，观察到EEG的变化，如图24(d)中所示。

呈现对说明书所附加的实施例和附图仅是为了解释清楚在以上描述中包括的技术精神的一部分。将清楚的是，在说明书和附图中包括的技术范围内的本领域技术人员可以容易地得出的修改和特定的实施方案落入本发明的技术精神和范围内。

工业实用性

根据本发明的脑刺激装置的优点在于它可以增强记忆或减少由于痴呆引起的记忆退化。此外，根据本发明的脑刺激装置的优点在于它可以增强海马体依赖性记忆。此外，根据本发明的便携式装置的优点在于它可以控制和监视脑刺激装置。此外，评估根据本发明的脑刺激装置的性能的方法的优点在于它可以评估该脑刺激装置的性能。

Claims

1.一种脑刺激装置，其包括：

EEG测量单元，其被配置成测量脑的EEG信号；以及

刺激单元，其被配置成响应于在该EEG信号中包括的慢振荡的产生而对该脑施加轴状刺激。

2.权利要求1的脑刺激装置，其中该轴状刺激包括轴分量和慢振荡分量。

3.权利要求2的脑刺激装置，其中该轴状刺激的该慢振荡分量与该EEG信号的该慢振荡基本上同相。

4.权利要求2的脑刺激装置，其中该轴状刺激的该轴分量的频率在该EEG的轴频率范围内。

5.权利要求4的脑刺激装置，其中该轴状刺激的该轴分量的该频率在从11Hz至16Hz的频率范围内。

6.权利要求5的脑刺激装置，其中该轴状刺激的该轴分量与该EEG信号的该轴基本上同相。

7.权利要求1的脑刺激装置，其中将该轴状刺激在慢波睡眠状态下施加于该脑。

8.权利要求1的脑刺激装置，其中该EEG测量单元包括测量电极，其中将该测量电极设计成设置于前额叶头皮上。

9.权利要求8的脑刺激装置，其中该EEG测量单元还包括参考电极，其中将该参考电极设计成设置于选自以下中的任何一个上：枕叶头皮、左耳和右耳。

10.权利要求1的脑刺激装置，其中该刺激单元包括聚焦超声元件。

11.权利要求1的脑刺激装置，其中该轴状刺激选自振动刺激、电刺激、磁刺激、电磁波刺激、声波刺激、超声波刺激、和光遗传学刺激。

12.权利要求1的脑刺激装置，其中该刺激单元将该轴状刺激施加于该脑的丘脑网状核。

13.权利要求1的脑刺激装置，其中该刺激单元包括：

滤波器，其被配置成接收该EEG信号的输入以允许与该慢振荡的频带对应的信号通过其中；

慢振荡检测单元，其被配置成检测从来自该滤波器的输出信号的该慢振荡的产生，并输出慢振荡检测信号；

上行状态检测单元，其被配置成响应于该慢振荡检测信号而输出与该慢振荡的该上行状态对应的上行状态信号；

刺激控制信号产生单元，其被配置成在该上行状态信号的该输出期间产生刺激控制信号；以及

刺激元件，其被配置成响应于该刺激控制信号将该轴状刺激施加于该脑。

14.权利要求13的脑刺激装置，其中在该慢振荡的上行状态时段期间对该脑施加的该轴状刺激的强度比在除该上行状态时段以外的时段期间对该脑施加的该轴状刺激的强度高出超过两倍。

15.权利要求13的脑刺激装置，其中该刺激单元还包括睡眠状态测定单元，其被配置成基于该EEG信号或从该EEG信号诱导的信号确定睡眠状态，并且当该睡眠状态是慢波睡眠状态时该睡眠状态测定单元打开该刺激单元中的一些。

16.权利要求13的脑刺激装置，其中该刺激单元还包括轴状信号产生单元，该轴状信号产生单元被配置成输出具有在从11Hz至16Hz范围内的轴频率的轴状信号，

其中该刺激控制信号产生单元在该上行状态信号的输出期间产生具有该轴频率的该刺激控制信号。

17.权利要求16的脑刺激装置，其中该轴状信号产生单元基于与该EEG信号对应的信号确定该轴状信号的该轴分量的相位。

18.权利要求13的脑刺激装置，其中该刺激单元还包括轴检测单元，其被配置成检测在该EEG信号中包括的轴。

19.权利要求1的脑刺激装置，其还包括控制单元，

其中该控制单元控制选自以下中的任何一种：

该轴状刺激的强度；

该轴状刺激的慢振荡分量与在该EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差；以及

该刺激单元的打开/关闭操作。

20.权利要求1的脑刺激装置，其还包括位置识别单元，其被配置成识别脑或头部的位置，

其中该刺激单元根据该识别位置改变刺激位置。

21.一种便携式装置，其被配置成与根据权利要求1至20中任一项的脑刺激装置协同操作，该便携式装置包括：

通信单元，其被配置成执行与该脑刺激装置的通信；以及

触摸显示单元，

其中该触摸显示单元显示选自以下中的任何一个：控制轴状刺激的该强度所需的图像；控制该轴状刺激的慢振荡分量与在EEG信号中包括的慢振荡之间的相位差所需的图像；以及控制该脑刺激装置的该打开/关闭操作所需的图像。

22.一种便携式装置，其被配置成与根据权利要求1至20中任一项的脑刺激装置协同操作，该便携式装置包括：

通信单元，其被配置成执行与该脑刺激装置的通信；以及

显示单元，

其中该显示单元显示选自以下中的任何一个：施加轴状刺激的程度；通过该轴状刺激将轴诱导到脑的程度；以及操作该脑刺激装置的程度。

23.一种用于评估脑刺激装置的性能的方法，该方法包括：

(a)在睡眠之前将用户待记忆的对象提供给根据权利要求21的便携式装置的该触摸显示单元；

(b)在睡眠期间打开或关闭该脑刺激装置；并且

(c)执行如下步骤：提供屏幕以用于在睡眠之后多次测试该用户对该待记忆的对象的记忆程度，然后根据该脑刺激装置的该打开或关闭操作显示该记忆程度的差异。

24.一种用于评估脑刺激装置的性能的方法，该方法包括：

(a)在睡眠之前将用户待记忆的对象提供给根据权利要求22的便携式装置的该触摸显示单元；

(b)在睡眠期间打开或关闭该脑刺激装置；并且

25.一种用于增强记忆的方法，该方法包括：

(a)在睡眠之前向用户提供待记忆的对象；并且

(b)在睡眠期间使用根据权利要求1至20中任一项的脑刺激装置来刺激脑。