WO2018056733A1 - 뇌 자극 장치 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2018056733A1
WO2018056733A1 PCT/KR2017/010431 KR2017010431W WO2018056733A1 WO 2018056733 A1 WO2018056733 A1 WO 2018056733A1 KR 2017010431 W KR2017010431 W KR 2017010431W WO 2018056733 A1 WO2018056733 A1 WO 2018056733A1
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spindle
stimulation
brain
stimulus
signal
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PCT/KR2017/010431
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신희섭
프랑소와 벵상 랏츄만샤흐르
본얀
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기초과학연구원
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    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy

Definitions

  • the present invention relates to a brain stimulation device and its use, specifically EEG measurement unit for outputting an EEG signal; And a stimulation unit for applying spindle-like stimulation to the brain in response to the occurrence of slow oscillation included in the EEG signal, and a method of improving memory using the same.
  • EEG Electroencephalogram
  • Korean Patent No. 10-145613 (registered on Jan. 20, 2014) describes a head wearable device which is worn on the head (head and head) and applies an electrical stimulus to a specific area of the brain and at the same time enables EEG measurement.
  • the electrical activity of the brain reflected by EEG is determined by neurons, gila cells, and blood-brain barriers, which are mainly caused by nerve cells. Glial cells, which make up half of the brain's weight, control the flow of ions and molecules at synapses, where neurons are connected, and play a role in maintaining, sustaining, and repairing the structures between neurons. Blood brain barrier serves to pass only the necessary substances of various substances in the cerebrovascular vessel. Changes in EEG caused by glial cells and blood brain barrier occur slowly little by little. In contrast, changes in EEG caused by neuronal activity occur large, fast and diversely.
  • brain waves are artificially delta waves (0.2 to 3.99 Hz), theta waves (4 to 7.99 Hz), alpha waves (8 to 12.99 Hz), beta waves (13 to 29.99 Hz), and gamma, depending on the range of oscillating frequencies. Separated by wave (30 ⁇ 50 Hz).
  • Theta wave is a low frequency region, and has been proved as an area expressing memory, creativity, learning ability, and human potential (US Patent Publication No. 2016-0220783, US Patent Publication No. 2011-0015469, PCT International Publication No. WO2016-005870).
  • the appropriate level of arousal to maximize the brain's information throughput, memory, concentration, etc. is relatively low brain waves such as alpha and theta waves.
  • various potential programs are recorded, including human unconscious reactions, psychological causes, personality formation, and habit sticking.
  • the development of theta wave domains correlates with the expression of the remaining 70 (%) potential beyond the range of beta and alpha waves within 30 (%) of human utilization.
  • Neural network oscillations of different frequencies are defined as the underlying mechanisms for the broad exchange of network information in the brain that is awakened by interactions between these rhythms, and crossover frequencies between gamma, beta, and theta rhythms. Coupling activates neural firing activity activity to regulate attention, encoding and integration of information between distant brain regions. However, it is unclear whether the information processes in the sleeping brain follow the same principles as the waking brain.
  • Sleep is known to integrate memory. 1> Hz slow cortex, thalamo-cortical spindles (7-15 Hz), hippocampus sharp-wave ripples (100-250 Hz) are the basic rhythms of slow wave sleep All these rhythms are associated with the integration of hippocampal dependent memory during sleep. Phase-locking is caused by the vibration of an up-state spindle with ripples accompanying reactivation of neural memory in the hippocampus. Phase-locking is thought to be related to the hippocampus close to the neocortical network, a long-term storage site.
  • the inventors of the present patent have made diligent efforts to develop a method for improving memory through effective brain stimulation.
  • a substantial spindle is induced to the brain,
  • the present invention has been completed by confirming that it enhances memory (eg hippocampus-dependent memory).
  • Another object of the present invention is to provide a portable device capable of controlling and monitoring the brain stimulation device.
  • Another object of the present invention is to provide a method for evaluating the performance of the brain stimulation device.
  • Still another object of the present invention is to provide a memory improving method using a brain stimulation device.
  • the present invention EEG measurement unit for measuring the EEG signal; And a stimulator for applying spindle-like stimulation to the brain in response to the occurrence of slow oscillation included in the EEG signal.
  • the present invention also relates to a portable device interoperating with the brain stimulation device, the portable device comprising: a communication unit for communicating with the brain stimulation device; And a touch display device, the touch display device comprising: an image for controlling the intensity of the spindle pseudo-stimulation; An image for controlling the phase between the slow vibration component of the spindle pseudo-stimulation and the slow vibration included in the EEG signal; And it provides a portable device for displaying any one selected from the group consisting of an image for controlling the on / off of the brain stimulation device.
  • the present invention also relates to a portable device interoperating with the brain stimulation device, the portable device comprising: a communication unit for communicating with the brain stimulation device; And a display device, the display device comprising: a degree to which a spindle-like magnetic pole is applied; The degree to which the spindle is induced in the brain by spindle-like stimulation; Provided is a portable device for displaying any one selected from the group consisting of the degree of operation of the brain stimulation device.
  • the present invention also provides a method of providing a touch display device, comprising the steps of: (a) providing a user with a memorizing object before sleep; (b) operating or disabling the brain stimulation device during sleep; And (c) performing a plurality of times of providing a screen for testing the memorization degree of the memorization target of the user after sleep, and displaying a difference in memorization degree according to the operation of the brain stimulation device.
  • a method for evaluating the performance of the brain stimulation device comprising the steps of: (a) providing a user with a memorizing object before sleep; (b) operating or disabling the brain stimulation device during sleep; And (c) performing a plurality of times of providing a screen for testing the memorization degree of the memorization target of the user after sleep, and displaying a difference in memorization degree according to the operation of the brain stimulation device.
  • the invention also includes the steps of (a) providing a memorizing object to the user before sleep; And (b) stimulating the brain using a device for performing the brain stimulation method during sleep.
  • FIG. 1 is a view showing a brain stimulation device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram for explaining the relationship between slow vibration and spindle-like stimulation, (a) illustrates an example of slow vibration, and (b) illustrates an example of a spindle component of spindle-like stimulation. , (c) shows an example of the slow vibration component of the spindle-like stimulation, and (d) shows an example of the spindle component of the spindle-like stimulus applied at regular intervals.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating an example of the magnetic pole part 120 illustrated in FIG. 1.
  • FIG. 4 is a view showing an example of the signals included in FIG. 3, (a) is an example showing a state after the signal measured by the EEG measuring unit passes through the filter, (b) is a slow in the (a) signal (C) shows the up-state signal corresponding to the up state of the slow vibration, (d) shows the stimulus control signal generated by the stimulus control signal generator while the up-state signal is output. (E) shows the spindle-like stimulus applied to the brain in response to the stimulus control signal.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating an example in which the brain stimulation device 100 illustrated in FIG. 1 is implemented in a headband type.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example in which the brain stimulation apparatus 100 illustrated in FIG. 1 is implemented in a hat shape.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an example in which the brain stimulation device 100 illustrated in FIG. 1 is implemented in an adhesive form.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating an example of implementing the brain stimulation apparatus 100 shown in FIG. 1 in a system type.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating an example of a portable device 900 that interacts with the brain stimulation device shown in FIG. 1.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating examples of a screen displayed on the display device 930 illustrated in FIG. 9.
  • FIG. 11 is a diagram illustrating a method for evaluating the performance of a brain stimulation device.
  • FIG. 12 is a view showing a position where the electrodes and the optical fiber cannula are placed in the brain of the mouse in the experiment.
  • FIG. 13 is a diagram for describing a procedure for experimenting fear / condition for each signal / situation.
  • 14 is a diagram for explaining in-phase stimulation, anti-phase stimulation, and non-stimulation applied to the brain of a mouse.
  • 15 is a diagram showing the number of times of situational memory and signal memory in the memory recovery step.
  • 17 shows EEG measured at the start of stimulus initiation.
  • FIG. 18 shows the ratio of spindles occurring within a time interval of 750 MS after the onset of photoelectric stimulation, (a) shows the frontal lobe (FRO) EEG measured within the 750 ms time interval after spindle pseudo-stimulation, (b) shows EEG in hippocampus (CA1) measured within 750 ms time interval after spindle pseudo-stimulation.
  • FRO frontal lobe
  • CA1 EEG in hippocampus
  • FIG. 20 shows that spindle modulation is derived from the spindle period of the photoelectric stimulus during the photoelectric stimulus.
  • FIG. 21 is a diagram showing that ripple activity in the valleys of the spindles that occurred during the photoelectric stimulation or during the corresponding non-stimulation intervals strongly occurs.
  • FIG. 22 is a figure which shows the incidence of ripple, (b) the ratio of the ripple superimposed on a spindle, and (c) the ratio of the slow vibration superimposed with the ripple and the superimposed spindle.
  • FIG. 23 shows the FRO-PAR, FRO-CA1, PAR-CA1 and FRO-PAR-CA1 cross-zone spindles occurring with slow vibration and ripple.
  • FIG. 24 is a method of applying a spindle-like stimulation with ultrasound
  • (a) is a schematic diagram showing the electrode for the ultrasonic stimulation and EEG measurement
  • (b) is a scene of actually performing the ultrasonic stimulation experiment in the mouse brain It is a photograph taken
  • (c) is a schematic diagram showing the stimulation method was repeated 50,000 times at 150KhZ
  • (d) is an EEG graph measuring the brain waves generated during stimulation.
  • first, second, A, B, etc. may be used to describe various components, but the components are not limited by the terms, but merely for distinguishing one component from other components. Only used as For example, the first component may be referred to as the second component, and similarly, the second component may be referred to as the first component without departing from the scope of the technology described below.
  • each process constituting the method may occur differently from the stated order unless the context clearly indicates a specific order. That is, each process may occur in the same order as specified, may be performed substantially simultaneously, or may be performed in the reverse order.
  • spindle in the present invention means a spindle-shaped brain wave appearing when measuring EEG, and may appear within the range of about 11 to 16 Hz when measuring EEG, but is not limited thereto.
  • slow oscillation refers to an EEG occurring during slow wave sleep, and may occur mainly in neocortical networks, and may indicate a frequency of about 1 Hz or less when measuring EEG. It is not limited to this.
  • spindle-like stimulation is composed of a spindle component and a slow vibration component, and is a signal generated to induce a spindle-like brain wave in the brain. It may have a frequency similar to the spindle of the brain waves, the slow vibration component may be characterized by having a frequency similar to the slow vibration of human brain waves.
  • the term "ripple” is an electroencephalogram that appears in the hippocampus (hippocampus) during EEG measurement, but may be measured at a frequency of 140-220 Hz in humans, but is not limited thereto.
  • the term "in-phase” means that the wavelength, amplitude, frequency, and waveform of the brain waves all match to represent the same shape.
  • repeated spindle-like stimulation during sleep is caused by the cortical slow oscillation, the cortico-thalamic spindle, and hippocampal ripple oscillation in the slow wave sleep state. It confirmed that it showed the same effect as a memory process.
  • Thalamic spindles in particular, have been shown to cause cortical slow oscillation of the up-state cerebral cortex and to promote the integration of hippocampus-dependent memory in the sleep state. . It has also been shown to play an important role in linking the hippocampal ripples between the spindles and the rhythm of the cortical slow oscillation. Through this, we confirmed that the spindle supports efficient memory information integration between the hippocampus while the stimulus is rippled to the long-term storage site of neocortical.
  • a spin-like stimulus for 4 light-pulses 62.5 ms on / off period is applied to a mouse in a slow wave sleep state, such as a spindle stimulus
  • a slow wave sleep state such as a spindle stimulus
  • the present invention in one aspect, (a) measuring unit for measuring the EEG signal; And (b) a stimulator for applying spindle-like stimulation to the brain in response to the occurrence of slow oscillation included in the EEG signal.
  • FIGS. 1 and 2 are views showing a brain stimulation device according to an embodiment of the present disclosure.
  • 2 is a diagram for explaining the relationship between slow vibration and spindle-like stimulation.
  • a brain stimulation apparatus will be described with reference to FIGS. 1 and 2.
  • the brain stimulation apparatus 100 may include an EEG measurement unit 110 and a stimulation unit 120.
  • the brain stimulation device 100 may further include a control unit 130 and a communication unit 140.
  • the EEG measuring unit 110 outputs an EEG signal corresponding to the EEG of the brain.
  • the EEG measuring unit 110 measures scalp EEG as an example.
  • the EEG measuring unit 110 measures the EEG of the prefrontal lobe as an example.
  • the EEG measuring unit 110 includes at least one measuring electrode (not shown) disposed on the scalp of the frontal lobe.
  • the measuring electrode may be disposed at at least one of the left side, the center, and the right side of the scalp of the frontal lobe. Additional measuring electrodes can be placed on the scalp of the frontal lobe or the parietal lobe.
  • the EEG measuring unit 110 further includes a reference electrode (not shown).
  • the reference electrode may be disposed, for example, in at least one of the scalp, left ear, and right ear of the occipital lobe.
  • the stimulator 120 applies spindle-like stimulation to the brain in response to the occurrence of slow oscillation included in the EEG signal.
  • Slow vibration is a brain wave that occurs mainly during slow wave sleep and is known to have a frequency of less than 1 Hz.
  • Slow vibrations are known to occur mainly in neocortical networks. Slow vibrations are described in the papers "Fast and Slow Spindles during the Sleep Slow Oscillation: Disparate Coalescence and Engagement in Memory Processing, Matthias Molle et al., 2011, SLEEP” and "Auditory Closed-Loop Stimulation of the Sleep Slow Oscillation Enhances Memory, Hong- Viet V.
  • slow vibration 210 is shown with respect to a negative peak 211.
  • Slow oscillation 210 includes negative peaks 211 and the period with negative voltage is referred to as down-state 212.
  • the period of time following the down-state 212 and where the slow vibration 210 has a positive voltage is called an up-state 213.
  • the occurrence of slow vibration can be judged by various methods. For example, when the EEG signal passing through the filter is less than the threshold value, it may be determined that slow vibration has occurred.
  • the threshold value may be a fixed value or a variable value.
  • a variable threshold value a value input by a user, a value input by a manufacturer, or a value changed according to an EEG signal may be used.
  • a value changed according to the EEG signal a value obtained by multiplying an average or standard deviation of the EEG signal passing through the filter by a predetermined constant may be used.
  • 2A illustrates an example in which the occurrence of the slow vibration 214 is determined according to a fixed threshold value (eg, 80uV).
  • Spindle-like stimulation is applied to the brain following the occurrence of slow vibrations.
  • a spindle-like stimulus is output after the occurrence of slow vibrations.
  • the spindle-like stimulus may begin immediately after the slow vibration occurs, but as shown in FIGS. 2A and 2B, the spindle-like stimulus 220 is spaced at a time interval from the occurrence of the slow vibration 214. May begin.
  • the spindle-like stimulus 220 may begin after a first period of time after the occurrence of slow vibration 214.
  • the spindle-like stimulus 220 may begin after a second period of time after the slow vibration occurs and a negative peak 211 occurs.
  • the spindle-like stimulus 220 may begin immediately after an event 215 occurs where slow vibration occurs and the slow vibration changes from negative to positive.
  • the spindle-like stimulus 220 may begin immediately after slow vibration occurs and a positive peak 217 of slow vibration occurs.
  • the first and second periods may be fixed values or varying values.
  • a value input by a user or a value input by a manufacturer may be used.
  • the duration of time for which the spindle-like stimulus 220 lasts may vary.
  • the spindle-like stimulus 220 may end after a first period of time (eg, 0.6 seconds) has passed since the start.
  • the spindle-like stimulus may persist until an event 216 occurs where the slow vibration 210 changes from positive to negative.
  • the spindle-like stimulus 250 lasts for a second period 251 after starting, rests for a third period, and then again for a fourth period 252. It can last for
  • the first to fourth periods may be fixed values or varying values.
  • a value input by a user or a value input by a manufacturer may be used.
  • the spindle-like stimulation 220 is characterized in that it comprises a spindle component 230 having a frequency similar to the spindle of the brain and a slow vibration component 240 having a frequency similar to the slow vibration of the brain.
  • the slow vibration component 240 is a concept similar to the envelope of the spindle-like stimulus 220, and may be a signal from which the high frequency component of the spindle-like stimulus 220 is removed.
  • the slow vibration component 240 of the spindle-like stimulus 220 may be characterized in that it is substantially in phase with the slow vibration 210.
  • Substantially in-phase in the present invention is a broader concept than the phase of the slow vibration component 240 and the slow vibration 210 are completely coincident. That is, the phases of the slow vibration component 240 and the slow vibration 210 may be inconsistent due to implementation issues or other reasons (eg, sacrifice of the effects of the present invention for other improvements). Ham is a broad concept that includes this case.
  • the slow vibration 210 After detecting the occurrence of the slow vibration 210, the slow vibration 210 begins to generate the spindle-like stimulus 220 immediately after the occurrence of the event 215 that changes from negative to positive, and the slow vibration 210 Even if the generation of the spindle-like stimulus 220 is stopped immediately after the occurrence of the event 216 that changes from positive to negative, the slowness is caused by the delay of various circuits included in the filter and brain stimulation apparatus for extracting the slow vibration 210. The phases of the vibration component 240 and the slow vibration 210 are somewhat inconsistent.
  • the generation of spindle-like stimulus 220 is initiated after the first period of time (eg 0.4 seconds) has elapsed after the occurrence of slow vibration 214, and the spindle-like stimulus 220 Generation of spindle-like stimulus 220 may cease after a second period of time (eg, 0.5 seconds) after commencement of the generation of c).
  • the generation of the spindle-like stimulus 220 is initiated after the third period of time (eg 0.3 seconds) has elapsed after the occurrence of the negative peak 211 and the spindle-like stimulus 220
  • the generation of spindle-like stimulus 220 may be terminated after the fourth period of time (eg, 0.5 seconds) has elapsed after commencement of the generation of c).
  • the first to fourth periods of time may be values obtained through measurement experiments with different people.
  • the first to fourth periods may be fixed values in hardware or may be values that can be changed in software.
  • the spindle in a period between 0.2 seconds before and 0.2 seconds after the occurrence of the event 215 in which the slow vibration 210 changes from negative to positive
  • a like stimulus 220 can be initiated.
  • the spindle like stimulus 220 may also be terminated in a period between 0.2 seconds before and 0.2 seconds after the event 216 in which the slow vibration 210 changes from positive to negative.
  • the spindle-like stimulus can be variously modified.
  • the spindle-like magnetic pole 250 may be separated into two regions 251 and 252 spaced apart from each other.
  • the amount of spindle-like magnetic poles 250 applied in the up-state period 213 of the slow vibration 210 is greater than the amount of spindle-like magnetic poles 250 applied in other periods.
  • the intensity of the spindle-like magnetic pole 250 applied in the up-state period 213 of the slow vibration 210 may be more than twice that of the spindle-like magnetic pole 250 applied in the other period. It can be characterized.
  • the frequency of the spindle component 230 of the spindle-like stimulus may be characterized as being within a range of spindle frequencies occurring in the brain.
  • the frequency of the spindle generated in the brain may be characterized in that it is located within the range of 11 to 16Hz.
  • the frequency of the spindle component 230 does not necessarily have to be within the above range.
  • the frequency of the spindle component 230 may be fixed in hardware, may vary in software, or may vary according to the frequency of the actual spindle measured in the brain.
  • the frequency of the spindle component 230 can be a fixed value or a variable value.
  • a value input by a user, a value input by a manufacturer, or a value that is changed according to the spindle frequency measured from the EEG signal may be used.
  • the phase of the spindle component 230 may be substantially in phase with the spindle included in the EEG.
  • substantially in-phase refers to a broader concept than the phase of spindle component 230 and the spindle completely coincident. That is, the phase of the spindle component 230 and the spindle may be inconsistent due to implementation issues or other reasons. Substantially in-phase is a broad concept including such a case.
  • the spindle-like stimulus 220 may be applied during a non-rapid eye movement (NREM) sleep period.
  • NREM non-rapid eye movement
  • the spindle-like stimulus 220 may be applied when it is in a slow wave sleep state even during the non-remem sleep period.
  • the spindle-like stimulus may be used in various ways, preferably a group consisting of vibration, electrical stimulation, magnetic stimulation, electromagnetic stimulation, sonic stimulation, ultrasonic stimulation and photogenic stimulation It may be characterized by including at least one selected from.
  • the spindle-like stimulus 220 has a high value (221) as an example of stimulus, ultrasonic waves are applied, and when the spindle-like stimulus 220 has a low value (222), no stimulus is applied or a very low stimulus. Is applied. That is, the control is performed so that the amplitude of the ultrasonic waves becomes zero.
  • the stimulator 120 may directly apply stimulation to the brain, or may indirectly apply stimulation to the brain.
  • stimuli are applied to the visual, auditory, tactile, taste, or olfactory senses, which are transmitted to the brain.
  • the brain can be stimulated using sounds of a specific frequency
  • the light pulses can be used to stimulate the brain by stimulation of the eyes using light pulses of a certain frequency
  • the brain can be stimulated by using specific compounds to stimulate the sense of smell or taste. Can be stimulated.
  • the stimulator 120 may apply a stimulus to an unspecified region of the brain, ie, the brain as a whole, or may apply a stimulus to a portion of the brain.
  • Some regions may be, for example, thalamic reticular nucleus.
  • the stimulus may be selected from the group consisting of vibration, electrical stimulation, magnetic stimulation, electromagnetic stimulation, sonic stimulation, ultrasonic stimulation, and photoelectric stimulation.
  • a focused ultrasound device may be used to stimulate some areas of the brain.
  • the focused ultrasound apparatus causes the ultrasound to focus on a portion of the region to be stimulated.
  • the focused ultrasound apparatus used as the stimulator 120 delivers relatively low energy compared to HIFU (high-intensity focused ultrasound) used as a substitute for surgery. Examples of focused ultrasound devices are disclosed in US Publication No. 2016-0242648 (name of invention: SYSTEMS AND METHODS FOR NON-INVASIVE BRAIN STIMULATION WITH ULTRASOUND), US Publication No.
  • 2015-0148710 (name of invention: Ultrasound Modulation of the Brain for Treatment of Stroke, Brain Injury, and Other Neurological Disorders, U.S. Pat.No. 8617073 (Focusing ultrasound into the brain through the skull by utilizing both longitudinal and shear waves) and U.S. Pat.No.2011-0112394 (Name of the invention: NEUROMODULATION OF DEEP-BRAIN TARGETS USING FOCUSED ULTRASOUND).
  • the vibration device when using the vibration device as the magnetic pole part 120, includes a power supply for supplying power to the circuit and the micro-motor for vibration; Vibration strength setting unit for setting the vibration strength of the vibration motor; A drive unit which receives the vibration intensity setting value and controls the rotation of the vibration motor; An amplifying unit for amplifying the output signal of the microcomputer into a signal capable of driving the micromotor to drive the micromotor; And it may be a vibration generating device including a vibration generating motor portion in close contact with the brain to provide vibration to the brain.
  • the electrical stimulation when used as the stimulator 120, the electrical stimulation is deep electrical stimulation (deep electrical stimulation), transcranial magnetic stimulation (TMS :) and transcranial electrical stimulation (TES) transcranial electrical stimulation, in particular transcranial direct current stimulation (tDCS) and transcranial random noise stimulation (tRNS).
  • deep electrical stimulation deep electrical stimulation
  • TMS transcranial magnetic stimulation
  • TES transcranial electrical stimulation
  • tDCS transcranial direct current stimulation
  • tRNS transcranial random noise stimulation
  • the electromagnetic stimulation device when used as the stimulation unit 120, the electromagnetic stimulation device is to pass through the skin or the like to generate a current and one or more coils and the current to stimulate the brain It may include a magnetic field generating device. Or a device for stimulating the brain by intravenously injecting nanoparticles containing iron ions of various ions, and then applying a low energy magnetic field to cause the nanoparticles to generate electric charge oscilation. have.
  • the stimulation device when using the photoelectric stimulation device as the stimulation unit 120, may include a device for invasively transmitting the optical stimulation to a specific part of the brain through the optical fiber gennulas (OPT).
  • OPT optical fiber gennulas
  • the controller 130 controls the operation of the stimulation unit 120.
  • the controller 130 controls the intensity of the spindle-like stimulus 220.
  • the intensity of the spindle-like stimulus refers to the size of the spindle-like stimulus capable of applying stimulation to the brain, such as the frequency of the spindle-like stimulus, the amplitude of the vibration, and the period of the vibration.
  • the intensity of the spindle-like magnetic pole 220 may be controlled according to a user's setting.
  • the intensity of the spindle-like stimulus 220 may be controlled over time.
  • the controller 130 may weaken the intensity in the early wave sleep period during the entire sleep period and increase the intensity in the low wave sleep period after the middle period.
  • the controller 130 may weaken the intensity in the first period (eg, 1 am to 2 am), increase the intensity in the second period (eg, 2 am to 6 am), and the third period (eg, am). 6 to 8 o'clock), the strength may be weakened.
  • the intensity of the spindle-like stimulus may be controlled according to the intensity of the spindle induced by the spindle-like stimulus. The controller 130 weakly adjusts the intensity of the spindle-like stimulus when the intensity of the induced spindle is higher than the first reference value, and the intensity of the induced spindle is the second reference value (the second reference value is greater than the first reference value). Low), the intensity of the spindle-like stimulus can be strongly controlled.
  • the controller 130 controls the phase difference between the slow vibration component 240 and the slow vibration 210.
  • the controller 130 may adjust the start time of the slow vibration component 240 to be delayed by 0.2 second or 0.1 second ahead of the start time of the up-state of the slow vibration 210.
  • the controller 130 may adjust the end point of the slow vibration component 240 to be delayed by 0.3 seconds or 0.2 second ahead of the end point of the up-state of the slow vibration 210.
  • the controller 130 controls the on-off of the stimulation unit 120.
  • the controller 130 controls their on-off by controlling whether power is supplied to the magnetic pole 120.
  • the controller 130 may control on-off according to a timer value set by a user or a software program. As a first example using the timer, when the timer value is set to 1 hour, the stimulation unit 120 remains off until 1 hour elapses, but the stimulation unit 120 is on after 1 hour has elapsed. Can be maintained. In addition, when the additional timer value is set to 5 hours, the stimulation unit 120 may maintain the off state after 5 hours have elapsed since the stimulation unit 120 maintains the on state.
  • the stimulator 120 when the timer value is set to 1:00 am, the stimulator 120 remains off until 1 am, but the stimulator 120 remains on after 1 am has elapsed. Can be. In addition, when the additional timer is set to 5 am, the stimulation unit 120 may remain off after 5 am elapses.
  • the communication unit 140 performs communication with an external device by wire or wirelessly.
  • the external device may be a portable device.
  • the portable device may be a smartphone, notebook or smart pad.
  • the external device may be a fixed device.
  • the stationary device may be, for example, a dedicated device for controlling and monitoring a personal computer, server, or other brain stimulation device 100.
  • Various information obtained by the stimulation unit 120 or the like may be transmitted to an external device through the communication unit 140, and information related to various controls from the outside may be transmitted to the control unit 130 and / or the stimulation unit 120. have.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating an example of the magnetic pole part 120 illustrated in FIG. 1.
  • 4 is a diagram illustrating an example of signals included in FIG. 3. 3 and 4, the stimulator 300 includes a filter 310, a slow vibration detector 320, an up-state detector 330, a stimulus control signal generator 340, and a stimulus element 350. do.
  • the stimulator 120 may further include a sleep state determiner 360, a spindle-like signal generator 370, and a spindle detector 380.
  • the filter 310 receives an EEG signal and passes a signal corresponding to a slow vibration frequency band.
  • the EEG signal is transmitted from the EEG measuring unit 110 shown in FIG.
  • the filter 310 may be a low pass filter.
  • the cutoff frequency of the low pass filter may be 3.5 Hz.
  • the cutoff frequency of the low pass filter may be a frequency selected in the range of 2 to 8 Hz.
  • the filter 310 may be a band pass filter.
  • the lower cutoff frequency of the band pass filter may be disposed between 0.02 and 0.5 Hz, and the upper cutoff frequency may be disposed between 2 and 8 Hz.
  • An example of the EEG signal 410 that has passed through the filter 310 is shown in FIG.
  • the slow vibration detector 320 detects the occurrence of the slow vibration from the output 410 of the filter 310 and outputs the slow vibration detection signal 420. For example, the slow vibration detecting unit 320 determines that the slow vibration is generated when the EEG signal 410 passing through the filter 310 is less than or equal to the threshold value.
  • the threshold value may be 80uV as a fixed value example, may change according to the input of a user or manufacturer, or may be adaptively changed.
  • the adaptation threshold may be, for example, a value obtained by multiplying the mean or root means square (RMS) of the EEG signal 410 through the filter 310 by a proportional constant.
  • RMS root means square
  • the up-state detection unit 330 outputs an up-state signal 430 corresponding to the up-state of the slow vibration according to the slow vibration detection signal 420.
  • the up-state sensing unit 330 initiates an up-state signal when the slow vibration is changed from negative to positive after the slow vibration is detected (413), and is changed from positive to negative (414). Terminate the up-state signal.
  • the up-state detecting unit 330 detects a slow vibration, starts a up-state signal after a first period of time after the slow peak of the negative vibration 412 is generated, After the start of the second period, the up state signal is terminated.
  • the up-state detection unit 430 starts the up-state signal after the third period has elapsed after the slow vibration is detected, and the up-state signal after the fourth period has passed after the start of the up-state.
  • the up-state detector 330 initiates an up-state signal when the positive peak 415 of the slow vibration is generated after the slow vibration is detected, and changes from positive to negative (414). Terminate the up-state signal.
  • FIG. 4C shows a third example.
  • the first to fourth periods may be fixed values or varying values. As a variable value, a value input by a user or a manufacturer can be used.
  • the stimulus control signal generator 340 generates the stimulus control signal 440 while the up-state signal 430 is output.
  • the stimulus control signal 440 that is a square wave is shown in FIG. 4D, the stimulus control signal may be variously modified.
  • the stimulus-control signal may be a sine wave, sawtooth wave or triangular pile, unlike in the figure.
  • Stimulus element 350 applies a spindle-like stimulus 450 to the brain in response to stimulus control signal 440.
  • the sleep state determiner 360 determines a sleep state from an EEG signal or a signal derived therefrom (eg, a slow vibration detection signal). As a first example, the sleep state determination unit 360 may determine whether the sleep wave is in a slow wave state from a frequency of slow vibration (for example, 20 or more times per minute). To this end, the sleep state determination unit 360 may receive a slow vibration detection signal from the slow vibration detection unit 320. As a second example, whether it is a slow wave or non-remem sleep state can be determined using various prior art techniques, such as "Rechtilles A, Kales A. A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. Bethesda, MD: US Department of Health, Education and Welfare, 1968.
  • the sleep state determination unit 360 may further include an electromyography apparatus (not shown) to determine the sleep state.
  • the sleep state determiner 360 may determine a part of the stimulator 300 (eg, the up-state detector 330, the stimulus control signal generator 340, the stimulation element 350) when the determined sleep state is a slow wave sleep.
  • Spindle-like signal generator 370 and spindle detector 380 are turned on, otherwise a portion of the magnetic pole is turned off.
  • the sleep state determining unit 360 turns on a part of the stimulation unit 300 when the determined sleep state is non-remem sleep, and turns off a part of the stimulation unit.
  • the spindle-like signal generator 370 outputs a spindle-like signal having a spindle frequency.
  • the spindle frequency is for example located in the range of 11-16 Hz.
  • the output spindle-like signal is transmitted to the stimulus control signal generator 340, and the stimulus control signal generator 340 generates a stimulus control signal having a spindle frequency using the spindle-like signal.
  • the frequency of the spindle-like signal may have a fixed value (eg 13.5 Hz).
  • the frequency of the spindle-like signal may be adaptively changed to have the same frequency as the spindle included in the EEG signal.
  • the phase of the spindle-like signal may be determined to be the same as the spindle included in the EEG signal, or may be determined independently.
  • the spindle-like signal generator 370 determines the phase of the spindle-like signal based on the signal transmitted from the spindle detector 380. .
  • the spindle detector 380 detects the spindle included in the EEG signal.
  • the spindle detector 380 may include a band pass filter for passing a signal corresponding to the spindle band from the EEG signal.
  • the lower cutoff frequency of the band pass filter is arranged between 8 and 11 Hz, and the upper cutoff frequency is arranged between 16 and 30 Hz.
  • the frequency and / or phase of the spindle sensed by the spindle detector 380 may be transferred to the spindle-like signal generator 370 to be used to generate a spindle-like signal.
  • the spindle detector 380 may detect the guided spindle.
  • the derived spindle may be a spindle sensed for a period of time from the end of the spindle-like stimulus.
  • the predetermined period may be, for example, 0.3 seconds.
  • the predetermined time period may be, for example, a value selected from 0.1 to 0.5 seconds.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating an example in which the brain stimulation device 100 illustrated in FIG. 1 is implemented in a headband type.
  • the brain stimulation apparatus 500 includes a headband 510, measurement electrodes 520, reference electrodes 530, ultrasound generators 540, a controller 550, and a communication unit 560. .
  • the measuring electrodes 520 are disposed in the headband 510.
  • the measuring electrodes 520 are in electrical contact with the forehead when the headband 510 is worn.
  • the measurement electrodes 520 are in contact with the left side, the center and the right side of the forehead, respectively. Although three measurement electrodes 520 are shown in the figure, some of the measurement electrodes 520 may be omitted.
  • the measurement electrodes 520 are electrically connected to the processor 550 through the wires 521.
  • the reference electrode 530 is separated from the headband 510.
  • the reference electrode 530 is physically connected to the headband 510 through the wiring 531 and electrically connected to the processor 550.
  • the reference electrode 530 may be attached to the top or the ears of the back neck.
  • the surface of the reference electrode 530 may be processed to be easily adhered to the skin.
  • the reference electrode 530 may be attached to the skin using the adhesive sheet 532.
  • the measurement electrodes 520 and the reference electrode 530 correspond to the EEG measuring unit 110 of FIG. 1.
  • the ultrasonic generators 540 are disposed in the headband 510. Ultrasound generators 540 emit ultrasound in the direction of the brain. Ultrasound generators 540 are disposed on the left, right and back sides of the brain, respectively. Although three ultrasound generators 540 are shown in the figure, some of the ultrasound generators 540 may be omitted.
  • the ultrasonic generators 540 are electrically connected to the processor 550 through the wires 541.
  • the ultrasonic generators 540 may be, for example, a piezo ultrasonic generator. As described above, in place of the ultrasonic generators 540, a speaker capable of delivering sound to the ear or brain, a vibration generator capable of providing vibration in contact with the scalp, and electrically connected to the scalp to transmit electrical stimulation.
  • any one of a stimulating electrode, a light source for providing light to the eye or brain, a coil for applying magnetic stimulation to the brain, and antennas for applying electromagnetic stimulation to the brain may be disposed in the headband 510.
  • the ultrasonic generators 540 correspond to the stimulation element 350 of FIG. 3.
  • the processor 550 is electrically connected to the measurement electrodes 520, the reference electrode 530, the ultrasound generators 540, and the communication unit 560.
  • the processor 550 may perform some functions of the magnetic pole unit 120 of FIG. 1 (or other components except the magnetic pole element 350 in the magnetic pole unit 300 of FIG. 3) and the control unit 130. Can be.
  • the processor 550 may be implemented as one piece of hardware, but may be logically divided into the magnetic pole unit 120 and the controller 130.
  • the processor 550 may include hardware for the stimulator 120 (for example, a digital signal processor (DSP)) and hardware for the controller 130 (for example, a central processing unit (CPU) or a microprocessor).
  • the processor 550 may additionally include an analog chip. Analog chips can perform amplification, filtering, and analog-to-digital conversion (ADC).
  • ADC analog-to-digital conversion
  • the communication unit 560 communicates with an externally located portable device and / or a fixed device.
  • the communication may be performed by one of various communication methods such as Wi-Fi, LTE, and Zigbee.
  • the communication unit 560 is electrically connected to the processor 550 through the wiring 561. Unlike the drawing, the communication unit 560 may be omitted.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example in which the brain stimulation apparatus 100 illustrated in FIG. 1 is implemented in a hat shape.
  • the brain stimulation apparatus 600 includes a hat 610, an electrode array 620, an ultrasonic wave generator array 630, a processor 640, and a communication unit 650.
  • the electrode array 620 is disposed in the cap 610.
  • the electrode array 620 may be arranged according to the international 10-20 electrode placement method, or may be arranged in a more simple manner.
  • the electrode array 620 is electrically connected to the scalp.
  • the electrode array 620 may be in electrical contact with the scalp by directly contacting the scalp, or may be indirectly connected with the scalp through a conductive gel or hair.
  • the electrode array 620 is electrically connected to the processor 640 through wires (not shown).
  • the electrode array 620 corresponds to the EEG measuring unit 110 of FIG. 1.
  • the ultrasonic generator array 630 is disposed in the cap 610.
  • the ultrasonic generator array 630 emits ultrasonic waves in the direction of the brain.
  • the ultrasonic generator array 630 is electrically connected to the processor 640 through wires (not shown).
  • the ultrasonic generator array 630 may be, for example, a piezo ultrasonic generator.
  • a speaker capable of delivering sound to the ear or brain
  • a vibration generator capable of providing vibration in contact with the scalp, and electrically connected to the scalp to transmit electrical stimulation.
  • the stimulus electrode a light source capable of providing light to the eye or brain, a coil for applying magnetic stimulation to the brain, and antennas for applying electromagnetic stimulation to the brain may be disposed in the hat 610.
  • the ultrasonic generator array 630 corresponds to the stimulation element 350 of FIG. 3.
  • the processor 640 is electrically connected to the electrode array 620, the ultrasonic wave generator array 630, and the communication unit 650.
  • the processor 640 may perform some functions of the magnetic pole unit 120 of FIG. 1 (or other components except the magnetic pole element 350 in the magnetic pole unit 300 of FIG. 3) and the control unit 130. Can be.
  • the processor 640 may be implemented as one piece of hardware, but may be logically divided into the magnetic pole unit 120 and the controller 130.
  • the processor 640 may include hardware for the stimulator 120 (eg, a digital signal processor (DSP)) and hardware for the controller 130 (eg, a central processing unit (CPU) or a microprocessor).
  • the processor 640 may additionally include an analog chip. Analog chips can perform amplification, filtering, and analog-to-digital conversion (ADC).
  • ADC analog-to-digital conversion
  • the communication unit 650 communicates with an externally located portable device and / or a fixed device.
  • the communication may be performed by one of various communication methods such as Wi-Fi, LTE, and Zigbee.
  • the communication unit 650 is electrically connected to the processor 640 through a wire 651. Unlike the drawing, the communication unit 650 may be omitted.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an example in which the brain stimulation device 100 illustrated in FIG. 1 is implemented in an adhesive form.
  • the brain stimulation apparatus 700 includes a measurement electrode 710, a reference electrode 720, a stimulation element 730, a processor 740, and a communication unit 750.
  • the measuring electrode 710 may be attached to the scalp.
  • the measurement electrode 710 may be attached to the scalp using the adhesive sheet 712 as shown in the drawing.
  • the surface of the measuring electrode 710 may be processed to be easily adhered to the skin.
  • the measurement electrode 710 is electrically connected to the processor 740 through the wiring 711.
  • the reference electrode 720 may be attached to the scalp, the top of the back neck or the ear. As a first example, as illustrated in the drawing, the reference electrode 720 may be bonded using the adhesive sheet 722. As a second example, unlike the drawing, the surface of the reference electrode 720 may be processed to be easily adhered to the skin.
  • the reference electrode 720 is electrically connected to the processor 740 through the wiring 721.
  • the measurement electrode 710 and the reference electrode 720 correspond to the EEG measuring unit 110 of FIG. 1.
  • the stimulation element 730 is electrically connected to the processor 740 through the wiring 731.
  • the magnetic pole element 730 may be disposed on the adhesive sheet 712 for the reference electrode.
  • the magnetic pole element 730 may be disposed on the adhesive sheet 722 for the measurement electrode or a separate adhesive sheet.
  • Stimulus element 730 corresponds to stimulus element 350 of FIG. 3.
  • the processor 740 is electrically connected to the measurement electrode 710, the reference electrode 720, the stimulation element 730, and the communication unit 750. As shown in the drawing, the processor 740 may be disposed on the adhesive sheet 712 for the reference electrode. In addition, unlike the drawing, the processor 740 may be disposed on the adhesive sheet 722 for the measurement electrode or a separate adhesive sheet. The processor 740 may perform some functions of the magnetic pole unit 120 of FIG. 1 (or other components except the magnetic pole element 350 in the magnetic pole unit 300 of FIG. 3) and the controller 130. Can be. For example, the processor 740 may be implemented as one piece of hardware, but may be logically divided into the magnetic pole unit 120 and the controller 130.
  • the processor 740 may include hardware for the stimulator 120 (eg, a digital signal processor (DSP)) and hardware for the controller 130 (eg, a central processing unit (CPU) or a microprocessor).
  • the processor 740 may additionally include an analog chip. Analog chips can perform amplification, filtering, and analog-to-digital conversion (ADC).
  • DSP digital signal processor
  • ADC analog-to-digital conversion
  • the communication unit 750 communicates with an externally located portable device and / or a fixed device.
  • the communication may be performed by one of various communication methods such as Wi-Fi, LTE, and Zigbee.
  • the communication unit 750 is electrically connected to the processor 740 through the wiring 751.
  • the communication unit 750 may be disposed on the adhesive sheet 712 for the reference electrode.
  • the communication unit 750 may be disposed on the adhesive sheet 722 for the measurement electrode or a separate adhesive sheet. Unlike the drawing, the communication unit 750 may be omitted.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating an example of implementing the brain stimulation apparatus 100 shown in FIG. 1 in a system type.
  • the brain stimulation device 800 includes an EEG measurement module 810, a signal processing module 820, and a stimulation module 830.
  • the EEG measurement module 810 includes a hat 811, at least one electrode 812, an analog signal processor 813, and a communication unit 814.
  • the EEG signals measured from the electrode 812 disposed on the cap 811 are transmitted to the signal processing module 820 via the analog signal processing unit 813 and the communication unit 814.
  • the analog signal processor 813 performs amplification, filtering, and analog-digital conversion.
  • the communication unit 814 transmits the digitally converted brain wave signal to the signal processing module 820.
  • an EEG signal may be transmitted by wire.
  • a headband or other may be used in place of the cap 811.
  • a digital signal processor (not shown) may be electrically connected between the analog signal processor 813 and the communication unit 814.
  • the signal processing module 820 includes a central processing unit (CPU), a display device 821, an input device 822, and a communication unit (not shown).
  • the CPU performs some of the functions of the magnetic pole unit 120 of FIG. 1.
  • the remaining functions of the stimulation unit 120 of FIG. 1 may be performed by the EEG measurement module 810 and the stimulation module 830.
  • the CPU may additionally perform a function of the controller 130 of FIG. 1 and may also perform a function of the processor 920 of FIG. 9.
  • the display device 821 includes a digitally converted EEG signal, a measured slow vibration, a measured spindle, a spindle-like signal applied to the brain, and sleep stages (rem sleep, virem sleep stage 1, virem sleep stage 2, and virem sleep stage 3).
  • the input device 822 includes input means for controlling the intensity of the spindle-like stimulus, input means for controlling the phase between the slow vibration component of the spindle-like stimulus and the slow vibration included in the EEG signal, the EEG measurement module 810 And one or more of an input means for controlling the on / off of the) and an input means for controlling the on / off of the stimulation module 830.
  • the input device 822 may be, for example, a touch input device.
  • the CPU may perform performance evaluation of the brain stimulation apparatus illustrated in FIG. 11 in cooperation with the display device 821 and the input device 822.
  • the communication unit performs communication between the signal processing module 820 and the EEG measurement module 810, and the signal processing module 820 and the stimulation module 830.
  • the signal processing module 820 and the EEG measurement module 810 may wirelessly communicate with each other, and the signal processing module 820 and the stimulation module 830 may communicate with each other by wire.
  • the stimulation module 830 includes a communication unit 831, a location recognition unit 832, and one or more stimulation elements 833.
  • the communication unit 831 communicates with the signal processing module 820.
  • the position recognition unit 832 recognizes the position of the brain or the position of the head.
  • the location recognizing unit 832 includes an infrared light emitting device (IR LED) and an infrared camera, and recognizes the location of the brain through image processing on the captured image.
  • the position recognizing unit 832 includes a thermal imaging camera, and recognizes the position of the brain through image processing on the captured image.
  • the location recognizing unit 832 receives a signal (for example, an infrared signal, an ultrasonic signal, etc.) transmitted from the EEG measuring module 810 through one or more receivers, and measures brain or EEG using the received signal. Recognize the location of module 810. To this end, the EEG measurement module 810 is provided with one or more transmitters (not shown).
  • the stimulus element 833 applies a stimulus according to the stimulus control signal transmitted from the signal processing module 820 via the communication unit 831.
  • Stimulus element 833 has one or more stimulus sources such as left, right and top stimulus sources 834, 835, 836. Stimulus element 833 changes the position of the stimulus in accordance with the recognized position of the brain.
  • the stimulus sources 834, 835, 836 have directivity, and the direction of stimulation of the stimulus sources 834, 835, 836 is changed according to the recognized brain position.
  • Directed stimulus sources 834, 835, 836 can be, for example, focused ultrasound devices.
  • the stimulus sources 834, 835, 836 are omnidirectional stimulators, and when the brain position is adjacent to the left stimulus 834, The strength of the stimulus may be enhanced and the strength of the stimulus of the right stimulus source 835 may be weakened.
  • the present invention provides a portable device interoperating with the brain stimulation device, the portable device comprising: a communication unit configured to communicate with the brain stimulation device; And a touch display device, the touch display device comprising: an image for controlling the intensity of the spindle pseudo-stimulation; An image for controlling the phase between the slow vibration component of the spindle pseudo-stimulation and the slow vibration included in the EEG signal; And an image selected from the group consisting of images for controlling on / off of the brain stimulation device.
  • the present invention also provides a portable device interoperating with the brain stimulation device, the portable device comprising: a communication unit for communicating with the brain stimulation device; And a display device, the display device comprising: a degree to which a spindle-like magnetic pole is applied; The degree to which the spindle is induced in the brain by spindle-like stimulation; A handheld device for displaying any one selected from the group consisting of the degree of operation of the brain stimulation device.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating an example of a portable device 900 that interacts with the brain stimulation device shown in FIG. 1.
  • the portable device 900 includes a communication unit 910, a processor 920, a display device 930, and an input device 940.
  • the communication unit 910 communicates with the brain stimulation apparatus 100 of FIG. 1.
  • the processor 920 controls the communication unit 910 and the display device 930, and controls the brain stimulation device 100 via the communication unit 910.
  • the processor 920 performs various operations based on the information transmitted from the input device 940 and the brain stimulation device 100.
  • the display device 930 displays images under the control of the processor 920.
  • the input device 940 transmits a user's input to the processor 920.
  • the input device 940 may be, for example, a touch input device.
  • the portable device 900 may be, for example, a smart phone, smart pad or notebook.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating examples of a screen displayed on the display device 930 illustrated in FIG. 9.
  • 10A illustrates a screen for controlling the intensity of the spindle-like stimulus.
  • reference numerals 1011, 1012, and 1013 denote screens for adjusting the intensities of the spindle-like stimuli applied to the beginning, middle, and end of the sleep period, respectively.
  • the intensity of the spindle-like stimulus can be controlled by touching the + area 1014 or-area 1015 on the screen.
  • Reference numeral 1016 denotes an area indicating the intensity of the spindle-like magnetic pole using the number of bars.
  • an example of controlling the intensity of the spindle-like stimulus by dividing the sleep period into three periods is illustrated. Unlike the drawing, the sleep period may be divided into one, two, or three or more periods.
  • FIG. 10B shows a screen for controlling the phase between the slow vibration component of the spindle-like stimulus and the slow vibration included in the EEG signal.
  • reference numerals 1021 and 1022 denote screens for adjusting the start and end time points of the slow vibration component, respectively.
  • 10 (c) shows a screen for controlling the on / off of the brain stimulation device 100.
  • reference numerals 1031 and 1032 denote screens for controlling the on time and the off time of the brain stimulation apparatus 100, respectively. According to the example shown in the figure, part or all of the brain stimulation device 100 is turned on at 23 o'clock and turned off at 05 o'clock.
  • the intensity of the spindle-like stimulus determined from the screens of FIGS. 10A to 10C, the phase between the slow vibration component of the spindle-like stimulus and the slow vibration included in the EEG signal, and the on / off time of the brain stimulation device. Is transmitted to the brain stimulation device 100 via the processor 920 and the communication unit 910.
  • 10 (d) is a diagram showing the degree to which the spindle-like stimulus is applied.
  • reference numerals 1041 and 1042 indicate the degree to which the spindle-like stimulus was applied last night and one week, respectively.
  • the degree applied may be the number of times the slow vibration component of the spindle-like stimulus has been produced.
  • the degree applied can be determined according to at least one of the number of generation of the slow vibration component, the intensity of the spindle-like stimulus and the holding period of the slow vibration component.
  • 10 (e) is a diagram showing the degree of induction of the spindle in the brain by the spindle-like stimulation.
  • reference numerals 1051 and 1052 indicate the degree to which the spindle was guided last night and one week, respectively.
  • the degree to which the spindle is guided may be determined according to at least one of the number of guided spindles, the strength of the guided spindles, and the period during which the spindles are guided.
  • 10 (f) is a diagram illustrating a slow wave sleep period.
  • reference numerals 1061 and 1062 represent the wave surface sleep periods made last night and one week, respectively.
  • the information needs to be transferred from the brain stimulation apparatus 100 to the display device 930 via the communication unit 910 and the processor 920. do.
  • FIG. 10 (g) is a view showing the difference between the degree of memorization according to the operation of the brain stimulation device. Description of the drawings will be described later with reference to FIG.
  • a method of manufacturing a portable display device comprising: (a) providing a user with a memorizing object to sleep before the sleep; (b) operating or disabling the brain stimulation device during sleep; And (c) performing a plurality of times of providing a screen for testing the memorization degree of the memorization target of the user after sleep, and displaying a difference in memorization degree according to the operation of the brain stimulation device.
  • a method for evaluating the performance of a brain stimulation device comprising: (a) providing a user with a memorizing object to sleep before the sleep; (b) operating or disabling the brain stimulation device during sleep; And (c) performing a plurality of times of providing a screen for testing the memorization degree of the memorization target of the user after sleep, and displaying a difference in memorization degree according to the operation of the brain stimulation device.
  • the portable device stores a memorization test result when the brain stimulation device is operated (1110). To this end, the portable device displays the memorized subject on the display device before sleep (1111), operates the brain stimulation device during sleep (1112), displays the test image on the display device after sleep (1113), and the test result after the test. Save (1114).
  • the portable device stores the memorization test results when the brain stimulation device is not operated (1120). To this end, the portable device displays the memorized subject on the display device before sleep (1121), does not operate the brain stimulation device during sleep (1122), displays the test image on the display device after sleep (1123), and tests after the test. Save the result (1124).
  • the portable device After performing the steps corresponding to the reference numerals 1110 and 1120 a plurality of times, the portable device displays the difference in the degree of memorization according to the operation of the brain stimulation device on the display device (1130).
  • a screen displaying the difference in memorization degree according to the operation of the brain stimulation device is shown in FIG. Referring to FIG. 10G, reference numerals 1071 and 1072 denote scores when the brain stimulation device is operated and when the brain stimulation device is not operated.
  • the present invention provides a method for preparing a memorizing object, the method comprising: (a) providing a memorizing object to a user before sleep; And (b) stimulating the brain by using the brain stimulation device during sleep.
  • the inventors of the present invention have experimentally applied an artificial spindle-like signal to the brain to induce a substantial spindle in the brain, and the induced substantial spindle is a memory (eg hippocampus-dependent memory). -dependent memory), and research and development based on these findings led to the present invention.
  • a memory eg hippocampus-dependent memory
  • -dependent memory e.g hippocampus-dependent memory
  • the present inventors have found that the channel rhodopsin in parvalbumin (Prv) -expressing inhibitory neurons; Signal- and situation-specific fear conditioning experiments were performed using transgenic mice expressing (channelrhodopsin-2).
  • the four electrodes FRO, PAR, CA1, and EMG and an optical fiber cannula are disposed in the brain of the mouse to apply a photoelectric stimulus and measure an EEG.
  • the four electrodes (FRO, PAR, CA1, EMG) are the electrode (FRO) for measuring the brain waves of the prefrontal lobe, the electrode (PAR) for measuring the brain waves of the parietal lobe, and the local field potential ( an electrode CA1 for measuring local field potential and an electrode EMG for electromyography.
  • Photoelectric stimulation is applied to the thalamic reticular nucleus (TRN) via optical fiber cannula (OPT).
  • fear conditioning was performed in a manner of giving a mouse a tone as a signal in a situation A and then shocking (1310).
  • Mice were subjected to one of three stimulation protocols shown in FIG. 14 for 6 hours after the conditioning experiment (1320).
  • the memory recovery phase after 24 hours, (i) observation and evaluation of the frozen behavior of the mouse in situation A, such as the recording of the hippocampus, for the reading of the horror memory according to the situation (1330),
  • In order to read the fear memory by the other situation B was given a signal as a signal (tone) and evaluated by observing the frozen behavior of the mouse (1340).
  • the photoelectric stimulus applied to the up-state of the slow vibration in FIG. 14 is called in-phase stimulus
  • the mouse subjected to in-phase stimulation is called in-phase mouse.
  • a photoelectric stimulus delayed from 0.6 to 1.1 seconds at the negative peak of slow vibration is called an antiphase stimulus
  • a mouse subjected to an antiphase stimulus is called an antiphase mouse.
  • In-phase mice gave spinal-like photogenic stimuli to the sagittal nuclei during NREM sleep, which occurred in the up-state of the slow vibrations detected online (in real time from the brain).
  • out of phase mice were stimulated during NREM sleep, but randomly delayed stimulation was performed between 0.6 and 1.1 seconds after confirmation of the slow oscillation.
  • Example 2 Check the intensity of the spindle for each stage of sleep according to the stimulus
  • FIG. 16 shows three experimental protocols (in phase ((a), (d), (g)), inverse phase ((b), (e), (h)) and no stimulation ((c), (f) , (i))) show three representative prefrontal brainwave (PFC-EEG) results for each.
  • the two results at the top (a) to (f) show that the spindle guidance was successful, and the results at the bottom (g) to (i) show the case where the spindle guidance failed.
  • Each of (a) to (i) of FIG. 16 shows the original signal for 3 seconds and the signal filtered in the 7 to 10 Hz spindle band.
  • Slow vibrations that cause stimuli detected online are indicated by dark lines 1610.
  • the interval corresponding to the light stimulus is indicated by bar 1620.
  • the start of the interval for the non-stimulating conditions (NoSTIM-IN, NoSTIM-OUT) corresponding to the in-phase and in-phase protocols is indicated by filled triangles 1630 and empty triangles 1640, respectively.
  • Confirmed spindle generation is indicated by dashed box 1650.
  • FIG. 17 shows the EEG recorded at the start of stimulus initiation.
  • spindle-like activity occurred with the slow vibration of the up-state.
  • the figure shows that the photogenic spindle-like stimulation of the anterior sagittal nucleus induces prefrontal cortical (FRO) spindles, which occurred on average simultaneously with the stimulation.
  • FRO prefrontal cortical
  • the spindles exhibited significantly higher spindle generation under in-phase stimulation conditions compared to the anti-phase stimulation conditions (FIG. 18A).
  • the spindles showed a marked rise when compared with the corresponding non-irritating conditions.
  • the spindle density (NoSTIM-IN) at intervals corresponding to the in-phase protocol was significantly higher than the spindle density (NoSTIM-OUT) at intervals corresponding to the in-phase protocol.
  • no significant difference was found in the generation of CA1 spindles after the detection of stimulation or slow vibration (FIG. 18B).
  • the ratio of the total spindle number to the total number of slow vibrations during the entire sleep period is similar under all three conditions (FIG. 19A), resulting in slow vibration-spindle association (ie 750 ms from detection of slow vibrations).
  • the rate of slow vibration superimposed on the spindle within a few seconds) was clearly increased in the in-phase conditions compared to both the anti-phase and non-irritating conditions (Fig. 19 (b)).
  • the time-event related histogram also confirms that spindle modulation is derived from the spindle cycle of the photoelectric stimulus during photoelectric stimulation, as observed in the EEG recordings of the cerebral cortex as well as the local field potential (LFP) recordings of CA1. This phenomenon was not observed in the non-irritating condition (FIG. 20).
  • the inventors next tested whether the TRN stimulus affected the inter-event interval by checking the degree of spindle occurrence in the time range between 1.5 and 2 seconds of the stimulus. As a result, it was confirmed that the TRN stimulus did not affect the generation of the spindle during the inter-event interval.
  • the photoelectrically induced spindle preserves natural hippocampal overlap and improves memory through the triple combination of slow vibration, spindle and ripple.
  • sleep spindles are known as spatially dispersed vibrations
  • the in-phase stimuli increased significantly the incidence of FRO and PAR, the incidence of FRO and CA1, and the incidence of crossover in three locations (FRO, PAR, CA1) compared to the inverse and non-stimulus.
  • the inventors examined whether the spindle contained hippocampus ripple. As shown in FIG. 23, the FRO-PAR, FRO-CA1 and FRO-PAR-CA1 cross-zone spindles, which occur with slow vibration and ripple, increased significantly in in-phase stimulation compared to anti-phase and non-stimulation.
  • in-phase stimuli form a unique spatiotemporal pattern of slow vibrations, spindles, and ripples.
  • in-phase stimuli increase slow oscillation, superposition of spindle and ripple.
  • In-phase stimulation also increases the spindle crossover of FRO and PAR, the spindle crossover of FRO and CA1, and the spindle crossover of three positions (FRO, PAR, CA1).
  • a focused ultrasound apparatus having 32 channels was attached to a mouse brain, and a spindle-like stimulation was applied in the same manner as in FIG. 24C, and as shown in FIG. 24D.
  • a spindle-like stimulation was applied in the same manner as in FIG. 24C, and as shown in FIG. 24D.
  • the brain stimulation device according to the present invention has an advantage of enhancing memory or reducing memory degradation due to dementia.
  • the brain stimulation device according to the present invention has the advantage that it can enhance hippocampus-dependent memory.
  • the portable device according to the present invention has the advantage of controlling and monitoring the brain stimulation device.
  • the method of evaluating the performance of the brain stimulation apparatus according to the present invention has an advantage of evaluating the performance of the brain stimulation apparatus.

Abstract

본 발명은 뇌 자극 장치에 관한 것으로, 구체적으로는 뇌파 신호를 출력하는 뇌파 측정부; 및 상기 뇌파 신호에 포함된 느린진동(slow oscillation)의 발생에 따라 스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)을 상기 뇌에 인가하는 자극부를 포함하는 뇌 자극 장치에 관한 것이다. 본 발명에 따른 뇌 자극 장치는 기억을 강화시키거나, 치매로 인한 기억 저하를 줄일 수 있다는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따른 뇌 자극 장치는 해마-의존성 기억(hippocampus-dependent memory)을 강화시킬 수 있다는 장점이 있다. 또한 본 발명에 따른 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치를 제어 및 모니터링 할 수 있다는 장점이 있다. 또한 본 발명에 따른 상기 뇌 자극 장치 성능 평가 방법은 뇌 자극 장치의 성능을 평가할 수 있다는 장점이 있다.

Description

뇌 자극 장치 및 이의 용도
본 발명은 뇌 자극 장치 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 뇌파 신호를 출력하는 뇌파 측정부; 및 상기 뇌파 신호에 포함된 느린진동(slow oscillation)의 발생에 따라 스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)을 상기 뇌에 인가하는 자극부를 포함하는 뇌 자극 장치 및 이를 이용한 기억력 향상 방법에 관한 것이다.
두뇌활동을 평가하기 위한 객관적인 지표로서 아래의 뇌파와 심전도 특성이 활용되고 있다. 일반적으로 뇌파라 하면 두피 전극에서 포착된 두피뇌파 (scalp EEG)를 말한다. 뇌파 뇌전도(electroencephalogram, EEG)는 객관적, 비침습적, 연속적으로 간단하게 대뇌기능을 평가할 수 있는 검사법이다. 뇌파로 알 수 있는 것은 간단히 말해서 뇌의 기능, 특히 뇌의 활동성이 약해지고 있는가, 반대로 높아지고 있는 가 라는 점이다. 즉, 뇌의 활동수준을 나타내는 객관적 지표이다. 따라서 시시각각 변화하는 뇌활동의 변동을 공간적시간적으로 파악할 수 있는 것으로 뇌파(EEG)검사의 가치는 인정받고 있다. 한국등록특허 제10-145613호(2014. 01. 20. 등록)는 머리(경두개)에 착용되어 뇌의 특정 영역에 전기 자극을 가함과 동시에 뇌파 측정이 가능한 머리착용 장치가 기재되어 있다.
뇌파에 반영되는 뇌의 전기적 활동은 신경세포(neurons), 교세포(gila cells), 혈뇌장벽 (blood-brain barrier)에 의해 결정되는데 주로 신경세포에 의해 발생한다. 뇌무게의 반을 차지하는 교세포들은 신경세포가 연접해 있는 부위인 시냅스에서 이온, 분자의 흐름을 조정하고 신경세포들 간 구조 유지, 지탱, 보수 역할 등을 한다. 혈뇌장벽은 뇌혈관 속에 있는 각종 물질 중 필요한 물질만 선별해서 통과시키는 역할을 한다. 교세포와 혈뇌장벽에 의한 뇌파의 변화는 조금씩 천천히 일어나며 이에 비해 신경세포의 활동에 의한 뇌파의 변화는 크고, 빠르며 다양하게 발생한다.
일반적으로 뇌파는 진동하는 주파수의 범위에 따라 인위적으로 델타 파 (0.2 ~ 3.99 Hz), 쎄타 파 (4 ~ 7.99 Hz), 알파 파 (8 ~ 12.99 Hz), 베타 파 (13 ~ 29.99 Hz), 감마 파 (30 ~ 50 Hz)로 구분하여 부른다. 세타파는 저주파 영역으로서, 기억력, 창의력, 학습 능력 발휘와 인간의 잠재적 능력을 발현시키는 영역으로 입증되고 있다(미국공개특허 제2016-0220783호, 미국공개특허 제2011-0015469호, PCT국제공개특허 제WO2016-005870호).
따라서 두뇌의 정보 처리량과 기억력, 집중력 등을 최대로 발휘할 수 있는 적정 수준의 각성 상태는 알파파와 세타파와 같은 상대적으로 낮은 뇌파가 발산되는 상태이다. 세타파의 영역에는 인간의 무의식적인 반응과 심리적 원인, 성격 형성, 습관 고착 등 다양한 잠재 프로그램이 기록되어 있다. 세타파 영역의 개발은 인간이 활용하고 있는 30(%) 이내의 베타파 및 알파파의 영역을 넘어 나머지 70(%) 잠재 능력의 발현과 상관관계가 있다.
서로 다른 주파수의 신경 네트워크 진동은 이 리듬 사이의 상호작용에 의하여 깨어 있는 뇌의 광범위한 네트워크 정보교환의 기초 메커니즘으로 정의되며, 감마(gamma), 베타(beta), 세타(theta) 리듬 사이의 교차 주파수 결합이 거리가 먼 뇌 영역간의 attention, encoding 및 정보의 통합을 조절할 수 있도록 신경 출력(neural firing activity) 활동을 활성화 시킨다. 하지만 수면 상태의 뇌의 정보 프로세스가 깨어 있는 상태의 뇌와 같은 원리를 따르지는 불분명하다.
잠은 기억을 통합하는 것으로 알려져 있다. 1> Hz의 대뇌피질의 느린 진동, 시상 대뇌 스핀들(thalamo-cortical spindles) (7-15 Hz), 해마의 샤프 웨이브 리플(sharp-wave ripples, 100-250 Hz)은 서파수면 상태의 기본적인 리듬을 나타내며, 이러한 모든 리듬은 수면 중 해마 의존적 기억의 통합과 관련있다. 위상 고정(phase-locking)은 해마에서 신경 메모리의 재활성화를 동반하는 리플(ripples)이 들뜬 상태의(up-state) 스핀들의 진동에 의해 일어난다. 위상 고정(phase-locking)은 장기 저장 사이트인 신피질 네트워크에 가까운 해마와 관련있는 것으로 추측된다. 지금까지는 위상이 고정된 이 리듬이 스핀들과 관련하여 기억을 형성된다는 실험적 증거는 없으며, 인간의 야간 수면과정에서 나타는 스핀들은 수면 중 기억을 형성하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 추측된다(Gabrielle Girardeau et al., 2009, Nature Neuroscience; Til O. Bergmann et al., 2011, NeuroImage; Kim et al., 2012, PNAS; Erin J. Wamsley et la., 2012, BIOL PSYCHIATRY.; Sonja Binder et al., 2014, Brain Stimulation; Robert Goder et al., 2015, Sleep Medicine)
이러한 배경하여, 본 특허의 발명자는 효과적인 뇌 자극을 통한 기억력 향상 방법을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 인공적인 스핀들-유사 신호를 뇌에 인가할 경우, 뇌에 실질적인 스핀들이 유도되며 유도된 실질적인 스핀들이 기억(예로서 해마-의존성 기억(hippocampus-dependent memory))을 강화시킨다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 기억을 강화시키거나, 치매로 인한 기억 저하를 줄일 수 있는 뇌 자극 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 뇌 자극 장치를 제어 및 모니터링 할 수 있는 휴대용 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 뇌 자극 장치의 성능을 평가할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 뇌 자극 장치를 이용한 기억력 향상 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 뇌파 신호를 측정하는 뇌파 측정부; 및 상기 뇌파 신호에 포함된 느린진동(slow oscillation)의 발생에 따라 스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)을 상기 뇌에 인가하는 자극부를 포함하는 뇌 자극 장치를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치에 있어서, 상기 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치와 통신을 수행하는 통신부; 및 터치 표시 장치를 포함하며, 상기 터치 표시 장치는 스핀들 유사-자극의 세기를 제어하기 위한 이미지; 상기 스핀들 유사-자극의 느린진동 성분과 뇌파 신호에 포함된 느린진동 사이의 위상을 제어하기 위한 이미지; 및 상기 뇌 자극 장치의 온/오프를 제어하기 위한 이미지로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 표시하는 휴대용 장치를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치에 있어서, 상기 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치와 통신을 수행하는 통신부; 및 표시 장치를 포함하며, 상기 표시 장치는 스핀들-유사 자극이 인가된 정도; 스핀들-유사 자극에 의하여 뇌에 스핀들이 유도된 정도; 상기 뇌 자극 장치의 동작 정도로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 표시하는 휴대용 장치를 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제22항 또는 제23항의 휴대용 장치의 터치 표시 장치에 제공하는 단계; (b) 수면 중에 상기 뇌 자극 장치를 동작시키거나 동작 시키지 아니하는 단계; 및 (c) 수면 후에 상기 사용자의 상기 암기 대상의 암기 정도를 테스트하는 화면을 제공하는 단계를 복수 회 수행한 후에, 상기 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 표시하는 단계를 포함하는 뇌 자극 장치의 성능 평가 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제공하는 단계; 및 (b) 수면 중에 상기 뇌 자극 방법을 수행하기 위한 장치를 이용하여 뇌를 자극하는 단계;를 포함하는 기억력 향상 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 의한 뇌 자극 장치를 나타내는 도면이다.
도 2는 느린진동과 스핀들-유사 자극과의 관계를 설명하기 위한 도면으로, (a)는 느린진동의 일례를 도식화 한 것이고, (b)는 스핀들-유사자극의 스핀들 성분의 일례를 도식화 한 것이며, (c)는 스핀들-유사자극의 느린진동 성분의 일례를 도식화 한 것이고, (d)는 스핀들-유사자극의 스핀들 성분이 일정 간격을 두고 인가되는 한 예를 도식화 한 것이다.
도 3은 도 1에 도시된 자극부(120)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 4는 도 3에 포함된 신호들의 일례를 나타내는 도면으로, (a)는 뇌파 측정부에서 측정한 신호가 필터를 통과한 뒤의 상태를 나타낸 일례이고, (b)는 (a) 신호에서 느린진동 감지 신호를 나타낸 것이며, (c)는 느린진동의 업 상태에 대응하는 업-상태 신호를 나타낸 것이고, (d)는 업-상태 신호가 출력되는 동안 자극 제어 신호 생성부에서 생성되는 자극 제어 신호를 나타낸 것이며, (e)는 자극 제어 신호에 따라 두뇌에 인가되는 스핀들-유사자극을 나타낸 것이다.
도 5는 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 머리띠(headband) 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다.
도 6은 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 모자 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다.
도 7은 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 접착 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다.
도 8은 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 시스템 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다.
도 9는 도 1에 도시된 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치(900)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 10은 도 9에 도시된 표시장치(930)에 표시되는 화면의 예들을 나타내는 도면이다.
도 11은 뇌 자극 장치의 성능을 평가하기 위한 방법을 나타내는 도면이다.
도 12는 실험에서 마우스의 뇌에 전극들 및 광섬유 케뉼라가 배치된 위치를 나타내는 도면이다.
도 13은 신호/상황별 공포 조건화 실험 절차를 설명하기 위한 도면이다.
도 14는 마우스의 뇌에 가해지는 동위상 자극, 역위상 자극 및 무자극을 설명하기 위한 도면이다.
도 15는 기억 회수 단계에서 상황별 기억 및 신호 기억의 회수 정도를 나타내는 도면이다.
도 16의 (a), (d) 및 (g)는 동위상, (b), (e) 및 (h)는 무위상, (c), (f) 및 (i)는 역위상으로 스핀들 유사 자극으로 가하였을 경우 나타나는 대표적인 전전두엽 뇌파(PFC-EEG) 측정 결과이다.
도 17은 자극 개시 시작에 맞추어 측정된 뇌파를 나타낸 것이다.
도 18은 광유전적 자극이 시작된 후 750MS의 시간 간격 내에서 발생하는 스핀들의 비를 나타내는 도면으로, (a)는 스핀들 유사-자극 이후 750ms 시간 간격 내에서 측정한 전전두엽(FRO) 뇌파를 나타낸 것이며, (b)는 스핀들 유사-자극 이후 750ms 시간 간격 내에서 측정한 해마(CA1)에서의 뇌파를 나타낸.
도 19의 (a)는 전체 수면 시간 동안 전체 느린진동 수에 대한 전체 스핀들 수의 비율을 나타내는 도면이고, (b)는 느린진동-스핀들 연관을 나타내는 도면이다.
도 20은 광유전적 자극을 받는 동안 스핀들 변조가 광유전적 자극의 스핀들 주기로부터 유도됨을 나타내는 도면이다.
도 21은 광유전적 자극 동안 또는 상응하는 무자극 간격 동안 발생한 스핀들의 골에서의 리플 활동이 강력하게 발생함을 나타내는 도면이다.
도 22의 (a)는 리플 발생률, (b)는 스핀들에 중첩된 리플의 비율, 및 (c)는 리플과 중첩된 스핀들과 중첩된 느린진동의 비율을 각각 나타내는 도면들이다.
도 23은 느린진동 및 리플과 함께 발생하는 FRO-PAR, FRO-CA1, PAR-CA1 및 FRO-PAR-CA1 교차 지역 스핀들을 나타내는 도면이다.
도 24는 스핀들-유사 자극을 초음파로 인가하는 방법에 관한 것으로, (a)는 초음파 자극 및 EEG 측정을 위한 전극을 나타낸 모식도이고, (b)는 마우스 뇌에서 실제로 초음파 자극실험을 수행하는 장면을 찍은 사진이며, (c)는 자극 방법을 나타낸 것으로 150KhZ에서 5만번 반복으로 자극을 준 것을 나타내는 모식도이고, (d)는 자극을 가하는 동안 발생하는 뇌파를 측정한 EEG 그래프이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
이하 설명하는 기술은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 이하 설명하는 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 이하 설명하는 기술의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2, A, B 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 해당 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지는 않으며, 단지 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 이하 설명하는 기술의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 및/또는 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어에서 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 해석되지 않는 한 복수의 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, "포함한다" 등의 용어는 설시된 특징, 개수, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 의미하는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 개수, 단계 동작 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도면에 대한 상세한 설명을 하기에 앞서, 본 명세서에서의 구성부들에 대한 구분은 각 구성부가 담당하는 주기능 별로 구분한 것에 불과함을 명확히 하고자 한다. 즉, 이하에서 설명할 2개 이상의 구성부가 하나의 구성부로 합쳐지거나 또는 하나의 구성부가 보다 세분화된 기능별로 2개 이상으로 분화되어 구비될 수도 있다. 그리고 이하에서 설명할 구성부 각각은 자신이 담당하는 주기능 이외에도 다른 구성부가 담당하는 기능 중 일부 또는 전부의 기능을 추가적으로 수행할 수도 있으며, 구성부 각각이 담당하는 주기능 중 일부 기능이 다른 구성부에 의해 전담되어 수행될 수도 있음은 물론이다.
또, 방법 또는 동작 방법을 수행함에 있어서, 상기 방법을 이루는 각 과정들은 문맥상 명백하게 특정 순서를 기재하지 않은 이상 명기된 순서와 다르게 일어날 수 있다. 즉, 각 과정들은 명기된 순서와 동일하게 일어날 수도 있고 실질적으로 동시에 수행될 수도 있으며 반대의 순서대로 수행될 수도 있다.
본 발명에서 용어 “스핀들(spindle)”은 뇌파 측정시 나타나는 스핀들 모양의 뇌파를 의미하며, 뇌파 측정시 약 11 내지 16Hz 범위 내에 나타날 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “느린진동(Slow oscillation)”은 서파수면(slow wave sleep) 중에 발생하는 뇌파로서, 신피질 네트워크(neocortical networks)에서 주로 발생할 수 있으며, 뇌파 측정시 약 1Hz 이하의 주파수를 나타낼 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 용어 “스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)”은 스핀들 성분 및 느린진동 성분으로 구성되며, 두뇌에서 스핀들 모양의 뇌파를 유도하기 위하여 생성시키는 신호로서, 스핀들 유사 자극의 스핀들 성분은 인간 뇌파의 스핀들과 유사한 주파수를 가질 수 있으며, 느린진동 성분은 인간 뇌파의 느린진동과 유사한 주파수를 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 용어 “리플(ripple)”은 뇌파 측정시 해마(hippocampus)에서 나타나는 뇌파로서, 인간의 경우 140-220Hz의 주파수로 측정될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “동위상”은 뇌파의 파장, 진폭, 진동수 및 파형이 모두 일치하여 같은 형태를 나타내는 것을 의미한다.
본 발명에서는, 수면시에 반복된 스핀들-유사 자극이 서파수면 상태에서 대뇌피질 느린진동(the cortical slow oscillation), 피질시상 스핀들(the cortico-thalamic spindle), 해마 리플 진동(hippocampal ripple oscillation)에 의한 기억 처리와 같은 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
특히 시상 스핀들(thalamic spindle)은 들뜬 상태의(up-state) 대뇌피질의 느린진동(cortical slow oscillation)을 유발하고, 수면 상태에서 해마에 의존적 기억(hippocampus-dependent memory)의 통합을 촉진시키는 것으로 나타났다. 또한 스핀들(spindle)사이의 해마의 리플(hippocampal ripples)과 대뇌피질의 느린진동(cortical slow oscillation)의 리듬을 연결하는 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이를 통하여 스핀들이 신피질(neocortical)의 장기저장 사이트로 자극이 전달(ripple)되는 동안 해마간의 효율적 메모리정보 통합을 지원하는 것을 확인하였다.
본 발명의 일양태에서 서파 수면(slow wave sleep) 상태의 마우스에 4 광펄스(light-pulses), 62.5 ms on/off 기간동안의 스핀들-유사 자극을 인가할 경우, 스핀들(spindle) 자극과 같은 효과를 나타내는 것으로 나타났으며, TRN 억제에 민감한 상태의 마우스에 느린진동(slow oscillation)을 500ms 지속적으로 가할 경우, 공포 기억이 획기적으로 사라지는 것으로 나타났으며, 또한 서파수면 상태에서 느린진동(slow oscillation) 자극을 받은 마우스는 장소 기억력이 향상되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, (a) 뇌파 신호를 측정하는 측정부; 및 (b) 상기 뇌파 신호에 포함된 느린진동(slow oscillation)의 발생에 따라 스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)을 상기 뇌에 인가하는 자극부를 포함하는 뇌 자극 장치에 관한 것이다.
도 1은 본 개시의 실시예에 의한 뇌 자극 장치를 나타내는 도면이다. 도 2는 느린진동과 스핀들-유사 자극과의 관계를 설명하기 위한 도면이다. 이하 도 1 및 2를 참조하여 뇌 자극 장치를 설명하도록 하겠다.
도 1을 참조하면 뇌 자극 장치(100)는 뇌파 측정부(110) 및 자극부(120)를 포함한다. 뇌 자극 장치(100)는 제어부(130) 및 통신부(140)를 더 포함할 수 있다.
뇌파 측정부(110)는 뇌의 뇌파(EEG)에 대응하는 뇌파 신호를 출력한다. 뇌파 측정부(110)는 일례로 두피 뇌파(scalp EEG)를 측정한다. 뇌파 측정부(110)는 일례로 전전두엽(prefrontal lobe)의 뇌파를 측정한다. 이를 위하여 뇌파 측정부(110)는 전전두엽의 두피에 배치된 적어도 하나의 측정 전극(미도시)을 구비한다. 측정 전극은 전전두엽의 두피의 좌측, 중앙 및 우측 중 적어도 한 곳에 배치될 수 있다. 추가적인 측정 전극들이 전도엽(frontal lobe) 또는 두정엽(parietal lobe)의 두피에 배치될 수 있다. 뇌파 측정부(110)는 기준 전극(미도시)을 더 포함한다. 기준 전극은 예로서 후두엽(occipital lobe)의 두피, 좌측 귀, 및 우측 귀 중 적어도 한 곳에 배치될 수 있다.
자극부(120)는 뇌파 신호에 포함된 느린진동(slow oscillation)의 발생에 따라 스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)을 뇌에 인가한다. 느린진동은 서파수면(slow wave sleep) 중에 주로 발생하는 뇌파로서 1Hz 이하의 주파수를 가지는 것으로 알려져 있다. 느린진동은 주로 신피질 네트워크(neocortical networks)에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 느린 진동은 논문 "Fast and Slow Spindles during the Sleep Slow Oscillation: Disparate Coalescence and Engagement in Memory Processing, Matthias Molle et al., 2011, SLEEP" 및 "Auditory Closed-Loop Stimulation of the Sleep Slow Oscillation Enhances Memory, Hong-Viet V. Ngo et al., 2013, Neuron Article, Cell press" 등을 포함하며 많은 문헌에 기재되어 있다. 느린진동의 일례가 도 2의 (a)에 도시되어 있다. 도면에서 느린진동(210)은 음의 정점(negative peak, 211)을 기준으로 도시되었다. 느린진동(210)이 음의 정점(211)을 포함하며, 음의 전압을 가지는 기간을 다운-상태(down-state, 212)라 한다. 다운-상태(212)의 다음에 오며 느린진동(210)이 양의 전압을 가지는 기간을 업-상태(up-state, 213)라 한다.
느린진동의 발생은 다양한 방법에 의하여 판단될 수 있다. 예로서, 필터(미도시)를 통과한 뇌파 신호가 임계값 이하인 경우, 느린진동이 발생한 것으로 판단될 수 있다. 임계값은 고정된 값이거나, 가변되는 값일 수 있다. 가변되는 임계값으로서, 사용자에 의하여 입력되는 값, 제조자에 의하여 입력되는 값 또는 뇌파 신호에 따라 변경되는 값이 사용될 수 있다. 뇌파 신호에 따라 변경되는 값으로서 필터를 통과한 뇌파 신호의 평균 또는 표준편차에 소정의 상수를 곱한 값이 사용될 수 있다. 도 2의 (a)에는 고정된 임계값(예: 80uV)에 따라 느린진동의 발생(214)이 판단되는 예가 도시되어 있다.
스핀들-유사 자극은 느린진동의 발생에 따라 뇌에 인가된다. 예로서 느린진동의 발생 후에 스핀들-유사 자극이 출력된다. 스핀들-유사 자극은 느린진동이 발생한 직후에 시작될 수도 있지만, 도 2의 (a) 및 (b)에 도시된 바와 같이 스핀들-유사 자극(220)은 느린진동의 발생(214)과 시간적 간격을 두고 시작될 수도 있다. 제1 예로서, 스핀들-유사 자극(220)은 느린진동의 발생(214) 후 제1 기간이 경과한 후에 시작될 수 있다. 제2 예로서 스핀들-유사 자극(220)은 느린진동의 발생하고 음의 피크(211)가 발생한 후 제2 기간이 경과한 후에 시작될 수 있다. 제3 예로서 스핀들-유사 자극(220)은 느린진동이 발생하고 느린진동이 음에서 양으로 변경되는 이벤트(215)가 발생한 직후에 시작될 수 있다. 제4 예로서, 스핀들-유사 자극(220)은 느린진동이 발생하고 느린진동의 양의 정점(positive peak, 217)이 발생한 직후에 시작될 수 있다. 제1 및 제2 기간은 고정된 값들이거나, 가변되는 값들일 수 있다. 가변되는 값으로서, 사용자에 의하여 입력되는 값 또는 제조자에 의하여 입력되는 값 등이 사용될 수 있다.
스핀들-유사 자극(220)이 지속되는 기간은 다양하게 정해질 수 있다. 제1 예로서, 도 2의 (b)에 도시된 바와 같이, 스핀들-유사 자극(220)은 시작 후 제1 기간(예: 0.6초)이 경과한 후에 종료될 수 있다. 제2 예로서 스핀들-유사 자극은 느린진동(210)이 양에서 음으로 변경되는 이벤트(216)가 발생될 때까지 지속될 수 있다. 제3 예로서, 도2의 (d)에 도시된 바와 같이 스핀들-유사 자극(250)은 시작 후 제2 기간(251)동안 지속되고, 제3 기간동안 휴지하였다가, 다시 제4 기간(252)동안 지속될 수 있다. 제1 내지 제4 기간은 고정된 값들이거나, 가변되는 값들일 수 있다. 가변되는 값으로서, 사용자에 의하여 입력되는 값 또는 제조자에 의하여 입력되는 값 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 스핀들-유사 자극(220)은 두뇌의 스핀들과 유사한 주파수를 가지는 스핀들 성분(230)과 두뇌의 느린진동과 유사한 주파수를 가지는 느린진동 성분(240)을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 느린진동 성분(240)은 스핀들-유사 자극(220)의 포락선(envelope)와 유사한 개념으로서, 스핀들-유사 자극(220)의 고주파 성분을 제거한 신호일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 스핀들-유사 자극(220)의 느린진동 성분(240)은 느린진동(210)에 실질적으로 동위상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 실질적으로 동위상이라 함은 느린진동 성분(240)과 느린진동(210)의 위상이 완전히 일치함보다 넓은 개념이다. 즉, 구현 상의 이슈 또는 다른 이유(예: 다른 개선을 위하여 본 발명의 효과의 희생) 등으로 인하여 느린진동 성분(240)과 느린진동(210)의 위상이 불일치 할 수 있는데, 실질적으로 동위상이라 함은 이러한 경우도 포함하는 넓은 개념이다. 느린진동(210)의 발생을 감지한 후에, 느린진동(210)이 음에서 양으로 변경되는 이벤트(215)의 발생 즉시 스핀들-유사 자극(220)의 생성을 개시하고, 느린진동(210)이 양에서 음으로 변경되는 이벤트(216)의 발생 즉시 스핀들-유사 자극(220)의 생성을 중단하더라도, 느린진동(210)을 추출하기 위한 필터 및 뇌 자극 장치에 포함된 각종 회로들의 지연으로 인하여 느린진동 성분(240)과 느린진동(210)의 위상은 다소 불일치하게 된다. 구현의 간소함을 고려한 제1 예로서, 느린진동의 발생(214) 후 제1 기간(예: 0.4초)의 경과 후에 스핀들-유사 자극(220)의 생성을 개시하고, 스핀들-유사 자극(220)의 생성의 개시 후 제2 기간(예: 0.5초)의 경과 후에 스핀들-유사 자극(220)의 생성을 중단할 수 있다. 구현의 간소함을 고려한 제2 예로서, 음의 피크(211) 발생 후 제3 기간(예: 0.3초)의 경과 후에 스핀들-유사 자극(220)의 생성을 개시하고, 스핀들-유사 자극(220)의 생성의 개시 후 제4 기간(예: 0.5초)의 경과 후에 스핀들-유사 자극(220)의 생성을 종료할 수 있다. 제1 내지 제4 기간은 여러 사람들에 대한 측정 실험을 통하여 얻어진 값일 수 있다. 또한, 제1 내지 제4 기간은 하드웨어적으로 고정된 값일 수 있으며, 소프트웨어적으로 변경될 수 있는 값일 수 있다. 느린진동 성분(240)이 느린진동(210)에 실질적으로 동위상인 예로서, 느린진동(210)이 음에서 양으로 변경되는 이벤트(215) 발생 전 0.2초 및 발생 후 0.2초 사이의 기간에 스핀들-유사 자극(220)이 개시될 수 있다. 또한 느린진동(210)이 양에서 음으로 변경되는 이벤트(216) 발생 전 0.2초 및 발생 후 0.2초의 사이의 기간에 스핀들 유사 자극(220)이 종료될 수 있다.
본 발명에서, 스핀들-유사 자극은 다양하게 변형될 수 있다. 예로서 도 2의 (d)에 도시된 바와 같이 스핀들-유사 자극(250)이 서로 이격된 2개의 영역(251, 252)으로 분리될 수 있다. 이 경우에도 느린진동(210)의 업-상태인 기간(213)에 인가되는 스핀들-유사 자극(250)의 양이 그 이외의 기간에 인가되는 스핀들-유사 자극(250)의 양보다 많다. 예로서 느린진동(210)의 업-상태인 기간(213)에 인가되는 스핀들-유사 자극(250)의 세기는 그 이외의 기간에 인가되는 스핀들-유사 자극(250)의 세기의 2배 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 스핀들-유사 자극의 스핀들 성분(230)의 주파수는 두뇌에서 발생하는 스핀들 주파수의 범위 내에 위치하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 두뇌에서 발생하는 스핀들의 주파수는 11 내지 16Hz 범위 내에 위치하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에서 상기 스핀들 성분(230)의 주파수가 반드시 상기 범위 이내여야만 하는 것은 아니다. 스핀들 성분(230)의 주파수는 하드웨어적으로 고정될 수 있으며, 소프트웨어적으로 가변될 수 있으며, 뇌에서 측정된 실제 스핀들의 주파수에 따라 가변될 수도 있다. 따라서, 스핀들 성분(230)의 주파수는 고정된 값이거나, 가변되는 값일 수 있다. 가변되는 주파수로서, 사용자에 의하여 입력되는 값, 제조자에 의하여 입력되는 값 또는 뇌파 신호로부터 측정된 스핀들 주파수에 따라 변경되는 값이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 스핀들 성분(230)의 위상은 뇌파에 포함된 스핀들에 실질적으로 동위상일 수 있다.
본 발명에서, 실질적으로 동위상이라 함은 스핀들 성분(230)과 스핀들의 위상이 완전히 일치함보다 넓은 개념이다. 즉, 구현 상의 이슈 또는 다른 이유 등으로 인하여 스핀들 성분(230)과 스핀들의 위상이 불일치 할 수 있는데, 실질적으로 동위상이라 함은 이러한 경우도 포함하는 넓은 개념이다.
본 발명에 있어서, 상기 스핀들-유사 자극(220)은 비렘(NREM, non-rapid eye movement) 수면 기간에 인가될 수 있다. 예로서 스핀들-유사 자극(220)은 비렘 수면 기간 중에서도 서파수면(slow wave sleep) 상태일 때 인가되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 스핀들-유사 자극은 다양한 방식의 자극이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 진동, 전기적 자극, 자기적 자극, 전자기파적 자극, 음파적 자극, 초음파적 자극 및 광유전자적 자극으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 도 2의 (b)에서, 스핀들-유사 자극(220)이 높은 값을 가질 때(221) 자극 예로서 초음파가 인가되고, 낮은 값을 가질 때(222) 자극이 전혀 인가되지 않거나, 매우 낮은 자극이 인가된다. 즉, 초음파의 진폭이 0이 되도록 제어하는 것이다. 자극부(120)는 뇌에 직접적으로 자극을 가할 수도 있으나, 간접적으로 자극을 가할 수도 있다. 간접적으로 가하는 자극의 예로서, 시각, 청각, 촉각, 미각 또는 후각에 자극이 가해지고, 이 자극이 뇌에 전달된다. 예를 들어, 특정한 주파수의 소리를 이용하여 두뇌를 자극할 수 있고, 특정한 주파수의 광펄스를 이용하여 눈의 자극을 통해 두뇌를 자극할 수 있으며, 특정 화합물을 이용하여 후각 또는 미각을 자극하여 두뇌를 자극할 수 있다.
자극부(120)는 일례로 뇌의 불특정 영역에 즉 뇌에 전체적으로 자극을 가할 수도 있고, 다른 예로 뇌의 일부 영역에 자극을 가할 수도 있다. 일부 영역은 예로서 시상망상핵(thalamic reticular nucleus)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자극은 진동, 전기적 자극, 자기적 자극, 전자기파적 자극, 음파적 자극, 초음파적 자극, 및 광유전학적 자극으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다. 뇌의 일부 영역에 자극을 가하기 위하여 집속 초음파(focused ultrasound) 장치가 사용될 수 있다. 집속 초음파 장치는 자극을 가하려는 일부 영역에 초음파가 집속되도록 한다. 자극부(120)로 사용되는 집속 초음파 장치는 수술 대용으로 사용되는 HIFU(high-intensity focused ultrasound)에 비하여 상대적으로 낮은 에너지를 전달한다. 집속 초음파 장치의 예들이 미국공개번호 제2016-0242648호(발명의 명칭: SYSTEMS AND METHODS FOR NON-INVASIVE BRAIN STIMULATION WITH ULTRASOUND), 미국공개번호 제2015-0148710호(발명의 명칭: Ultrasound Modulation of the Brain for Treatment of Stroke, Brain Injury, and Other Neurological Disorders), 미국등록번호 제8617073호(발명의 명칭: Focusing ultrasound into the brain through the skull by utilizing both longitudinal and shear waves) 및 미국공개번호 제2011-0112394호(발명의 명칭: NEUROMODULATION OF DEEP-BRAIN TARGETS USING FOCUSED ULTRASOUND) 등에 개시되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자극부(120)로 진동 장치를 이용할 경우, 상기 진동장치는 회로와 진동용 마이크로 모터에 전원을 공급하는 전원부; 진동모터의 진동강도를 설정하는 진동강도 설정부; 진동강도 설정값을 입력받아 진동모터의 회전을 제어하는 구동부; 마이크로 컴퓨터의 출력신호를 마이크로 모터를 구동할 수 있는 신호로 증폭하여 마이크로 모터를 구동시키는 증폭부; 및 두뇌에 밀착되어 진동을 두뇌에 제공하는 진동발생 모터부를 포함하는 진동발생장치일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자극부(120)로 전기자극을 이용할 경우, 상기 전기 자극술은 심부 전기 자극법(deep electrical stimulation), 경두개 자기 자극법(TMS: transcranial magnetic stimulation) 및 경두개 전기 자극법(TES:transcranial electrical stimulation), 특히 경두개 직류 자극법(tDCS: transcranial direct current stimulation) 및 경두개 랜덤 노이즈 자극법(tRNS: transcranial random noise stimulation)을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자극부(120)로 전자기파적 자극 장치를 이용할 경우, 상기 전자기파적 자극 장치는 전류를 생성하는 하나 이상의 코일과 상기 전류가 두뇌를 자극할 수 있도록 피부등을 통과 할 수 있게 해주는 자기장 생성 장치를 포함할 수 있다. 또는 다양한 이온 형태의 철 이온을 포함하는 나노입자를 정맥 주입한 다음, 낮은 에너지의 자기장을 가하여 상기 나노입자로 하여금 국소적 전하진동(electric charge oscilation)을 발생시켜 두뇌를 자극하는 장치를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자극부(120)로 광유전학적 자극 장치를 이용할 경우, 상기 자극 장치는 광섬유 게뉼라(OPT)를 통하여 광 자극을 두뇌의 특정 부위에 침습적으로 전달하는 장치를 포함할 수 있다.
제어부(130)는 자극부(120)의 동작을 제어한다. 예로서, 제어부(130)는 스핀들-유사 자극(220)의 세기(intensity)를 제어한다. 여기서, 스핀들-유사 자극의 세기란, 스핀들-유사 자극의 진동수, 진동폭, 진동 주기등 두뇌에 자극을 가할 수 있는 스핀들-유사 자극의 크기를 의미한다. 제1 예로서 스핀들-유사 자극(220)의 세기는 사용자의 설정에 따라 제어될 수 있다. 제2 예로서 스핀들-유사 자극(220)의 세기는 시기에 따라 제어될 수 있다. 제어부(130)는 전체 수면 기간 중에서 초기의 서파수면 기간에는 세기를 약하게 하고, 중기 이후의 서파수면 기간에는 세기를 강하게 할 수 있다. 또는, 제어부(130)는 제1 기간(예: 오전 1 내지 2시)에는 세기를 약하게 하고, 제2 기간(예: 오전 2 내지 6시)에는 세기를 강하게 하고, 제3 기간(예: 오전 6 내지 8시)에는 세기를 약하게 할 수 있다. 제3 예로서 스핀들-유사 자극의 세기는 스핀들-유사 자극에 의하여 유도된 스핀들의 세기에 따라 제어될 수 있다. 제어부(130)는 유도된 스핀들의 세기가 제1 기준 값보다 높은 경우 스핀들-유사 자극의 세기를 약하게 조절하고, 유도된 스핀들의 세기가 제2 기준 값(제2 기준 값은 제1 기준 값보다 낮음)보다 낮은 경우 스핀들-유사 자극의 세기를 강하게 조절할 수 있다.
제어부(130)는 느린진동 성분(240)과 느린진동(210) 사이의 위상 차를 제어한다. 예로서 제어부(130)는 느린진동 성분(240)의 개시 시점이 느린진동(210)의 업-상태의 개시 시점보다 0.2초 지연되도록 조절하거나, 0.1초 앞서도록 조절할 수 있다. 예로서 제어부(130)는 느린진동 성분(240)의 종료 시점이 느린진동(210)의 업-상태의 종료 시점보다 0.3초 지연되도록 조절하거나, 0.2초 앞서도록 조절할 수 있다.
제어부(130)는 자극부(120)의 온-오프를 제어한다. 예로서 제어부(130)는 자극부(120)에 대한 전원의 공급 여부를 제어함으로써 이들의 온-오프를 제어한다. 예로서 제어부(130)는 사용자 또는 소프트웨어 프로그램에 의하여 설정된 타이머 값에 따라 온-오프를 제어할 수 있다. 타이머를 이용한 제1 예로서, 타이머 값이 1시간으로 설정된 경우, 1시간이 경과되기 이전까지 자극부(120)가 오프 상태를 유지하다가 1시간이 경과된 이후부터 자극부(120)가 온 상태를 유지할 수 있다. 또한, 추가적인 타이머 값이 5시간으로 설정된 경우, 자극부(120)가 온 상태를 유지한 지 5시간이 경과된 후부터 자극부(120)가 오프 상태를 유지할 수 있다. 타이머를 이용한 제2 예로서, 타이머 값이 오전 1시로 설정된 경우, 오전 1시 이전까지 자극부(120)가 오프 상태를 유지하다가 오전 1시가 경과된 이후부터 자극부(120)가 온 상태를 유지할 수 있다. 또한 추가적인 타이머가 오전 5시로 설정된 경우, 오전 5시가 경과된 후부터 자극부(120)가 오프 상태를 유지할 수 있다.
통신부(140)는 외부의 장치와 유선 또는 무선으로 통신을 수행한다. 제1 예로서 외부의 장치는 휴대용 장치일 수 있다. 휴대용 장치는 스마트 폰, 노트북 또는 스마트 패드일 수 있다. 제2 예로서 외부의 장치는 고정된 장치 일 수 있다. 고정된 장치는 예로서 퍼스날 컴퓨터, 서버, 기타 뇌 자극 장치(100)를 제어하고 모니터링 하기 위한 전용 장치일 수 있다. 통신부(140)를 통하여 자극부(120) 등에서 획득된 각종 정보가 외부의 장치에게 전송될 수 있고, 외부로부터 각종 제어에 관련된 정보가 제어부(130) 및/또는 자극부(120) 등에 전달될 수 있다.
도 3은 도 1에 도시된 자극부(120)의 일례를 나타내는 도면이다. 도 4는 도 3에 포함된 신호들의 일례를 나타내는 도면이다. 도 3 및 4를 참조하면 자극부(300)는 필터(310), 느린진동 감지부(320), 업-상태 감지부(330) 자극 제어 신호 생성부(340) 및 자극 소자(350)를 포함한다. 자극부(120)는 수면 상태 판단부(360), 스핀들-유사 신호 생성부(370) 및 스핀들 감지부(380)를 더 포함할 수 있다.
필터(310)는 뇌파 신호를 입력받아 느린진동의 주파수 대역에 해당하는 신호를 통과시킨다. 뇌파 신호는 도 1에 도시된 뇌파 측정부(110)로부터 전달된다. 제1 예로서 필터(310)는 저역 통과 필터(low pass filter)일 수 있다. 저역 통과 필터의 차단 주파수는 3.5Hz일 수 있다. 또는 저역 통과 필터의 차단 주파수는 2 내지 8Hz의 범위에서 선택된 주파수일 수 있다. 제2 예로서 필터(310)는 대역 통과 필터(band pass filter)일 수 있다. 대역 통과 필터의 저역 차단 주파수(lower cutoff frequency)는 0.02 내지 0.5Hz 사이에 배치되고, 고역 차단 주파수(upper cutoff frequency)는 2 내지 8Hz 사이에 배치될 수 있다. 필터(310)를 통과한 뇌파 신호(410)의 일례가 도4의 (a)에 도시되어 있다.
느린진동 감지부(320)는 필터(310)의 출력(410)으로부터 느린진동의 발생을 감지하여 느린진동 감지 신호(420)를 출력한다. 예로서 느린진동 감지부(320)는 필터(310)를 통과한 뇌파 신호(410)가 임계값 이하인 경우, 느린진동이 발생된 것으로 판단한다. 임계값은 고정된 값 일례로 80uV일 수 있고, 사용자 또는 제조자의 입력에 따라 변경될 수 있고, 적응적으로 변경될 수도 있다. 적응 임계값은 예로서 필터(310)를 통과한 뇌파 신호(410)의 평균 또는 RMS(root means square)에 비례 상수를 곱함으로써 얻은 값일 수 있다.
업-상태 감지부(330)는 느린진동 감지 신호(420)에 따라 느린진동의 업-상태에 대응하는 업-상태 신호(430)를 출력한다. 제1 예로서 업-상태 감지부(330)는 느린진동이 감지된 후에 느린진동이 음에서 양으로 변경될 때(413) 업-상태 신호를 개시하고, 양에서 음으로 변경될 때(414) 업-상태 신호를 종료한다. 제2 예로서 업-상태 감지부(330)는 느린진동이 감지되고, 느린진동의 음의 피크(412)가 발생하고 제1 기간이 경과한 후에 업-상태 신호를 개시하고, 업-상태의 개시 후 제2 기간이 경과한 후에 업 상태 신호를 종료한다. 제3 예로서 업-상태 감지부(430)는 느린진동이 감지되고 제3 기간이 경과한 후에 업-상태 신호를 개시하고, 업-상태의 개시 후 제4 기간이 경과한 후에 업 상태 신호를 종료한다. 제4 예로서 업-상태 감지부(330)는 느린진동이 감지된 후에 느린진동의 양의 정점(415)이 발생된 때 업-상태 신호를 개시하고, 양에서 음으로 변경될 때(414) 업-상태 신호를 종료한다. 도 4의 (c)에는 제3 예가 도시되어 있다. 제1 내지 제4 기간은 고정된 값들이거나 가변되는 값들일 수 있따. 가변되는 값으로서, 사용자 또는 제조자에 의하여 입력되는 값이 사용될 수 있다.
자극 제어 신호 생성부(340)는 업-상태 신호(430)가 출력되는 동안 자극 제어 신호(440)를 생성한다. 도 4의 (d)에는 정형파인 자극 제어 신호(440)가 도시되어 있으나, 자극 제어 신호는 다양하게 변형될 수 있다. 예로서 자극-제어 신호는 도면과 달리 사인파, 톱니파 또는 삼각파일 수 있다.
자극 소자(350)는 자극 제어 신호(440)에 따라 뇌에 스핀들-유사 자극(450)을 인가한다.
수면 상태 판단부(360)는 뇌파 신호 또는 이로부터 유도된 신호(예: 느린진동 감지 신호)로부터 수면 상태를 판단한다. 제1 예로서 수면 상태 판단부(360)는 느린진동의 발생 빈도(예: 분당 20회 이상)로부터 서파수면 상태인지 여부를 판단할 수 있다. 이를 위하여 수면 상태 판단부(360)는 느린진동 감지부(320)로부터 느린진동 감지 신호를 전달받을 수 있다. 제2 예로서 서파수면 또는 비렘수면 상태인지 여부는 다양한 종래 기술을 활용하여 판단할 수 있으며 그 예로서 "Rechtschaffen A, Kales A. A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. Bethesda, MD: US Department of Health, Education and Welfare, 1968."이 있다. 수면 상태 판단부(360)는 수면 상태를 판단하기 위하여 근전도 검사(electromyography) 장치(미도시)를 더 구비할 수 있다. 수면 상태 판단부(360)는 판단된 수면 상태가 서파수면이면 자극부(300)의 일부(예: 업-상태 감지부(330), 자극 제어 신호 생성부(340), 자극 소자(350), 스핀들-유사 신호 생성부(370) 및 스핀들 감지부(380))를 온(on) 시키고, 그렇지 아니하면 자극부의 일부를 오프(off) 시킨다. 또는 수면 상태 판단부(360)는 판단된 수면 상태가 비렘수면이면 자극부(300)의 일부를 온(on) 시키고, 그렇지 아니하면 자극부의 일부를 오프(off) 시킨다.
스핀들-유사 신호 생성부(370)는 스핀들 주파수를 가지는 스핀들-유사 신호를 출력한다. 스핀들 주파수는 일례로 11 내지 16Hz 범위 내에 위치한다. 출력된 스핀들-유사 신호는 자극 제어 신호 생성부(340)로 전달되고, 자극 제어 신호 생성부(340)는 스핀들-유사 신호를 이용하여 스핀들 주파수를 가지는 자극 제어 신호를 생성한다. 예로서 스핀들-유사 신호의 주파수는 고정된 값(예: 13.5Hz)을 가질 수 있다. 예로서 스핀들-유사 신호의 주파수는 뇌파 신호에 포함된 스핀들과 동일한 주파수를 가지도록 적응적으로 변경될 수 있다. 예로서 스핀들-유사 신호의 위상은 뇌파 신호에 포함된 스핀들과 동일하도록 결정될 수도 있으며, 이와 무관하게 결정될 수도 있다. 스핀들-유사 신호의 위상이 뇌파 신호에 포함된 스핀들과 동일하도록 하기 위하여 스핀들-유사 신호 생성부(370)는 스핀들 감지부(380)로부터 전달된 신호에 기초하여 스핀들-유사 신호의 위상을 결정한다.
스핀들 감지부(380)는 뇌파 신호에 포함된 스핀들을 감지한다. 이를 위하여 스핀들 감지부(380)는 뇌파 신호로부터 스핀들 대역에 해당하는 신호를 통과시키는 대역 통과 필터를 구비할 수 있다. 예로서 대역 통과 필터의 저역 차단 주파수(lower cutoff frequency)는 8 내지 11Hz 사이에 배치되고, 고역 차단 주파수(upper cutoff frequency)는 16 내지 30Hz 사이에 배치된다. 스핀들 감지부(380)에서 감지된 스핀들의 주파수 및/또는 위상은 스핀들-유사 신호 생성부(370)로 전달되어 스핀들-유사 신호의 생성에 활용될 수 있다. 스핀들 감지부(380)는 유도된 스핀들을 감지할 수 있다. 예로서 유도된 스핀들은 스핀들-유사 자극이 종료된 시점부터 소정 기간동안 감지된 스핀들일 수 있다. 소정 기간은 예로서 0.3초일 수 있다. 소정 기간은 예로서 0.1 내지 0.5초 중에서 선택된 값일 수 있다.
도 5는 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 머리띠(headband) 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다. 도 5를 참조하면, 뇌 자극 장치(500)는 머리띠(510), 측정 전극들(520), 기준 전극(530), 초음파 생성기들(540), 제어부(550) 및 통신부(560)을 구비한다.
측정 전극들(520)은 머리띠(510)에 배치된다. 측정 전극들(520)은 머리띠(510)가 착용되었을 때 이마에 전기적으로 접촉된다. 측정 전극들(520)은 이마의 좌측, 중앙 및 우측에 각각 접촉된다. 도면에 3개의 측정 전극들(520)이 도시되어 있으나, 측정 전극들(520) 중 일부는 생략될 수 있다. 측정 전극들(520)은 배선들(521)을 통하여 프로세서(550)와 전기적으로 연결된다.
기준 전극(530)은 머리띠(510)와 분리되어 있다. 기준 전극(530)은 배선(531)을 통하여 물리적으로 머리띠(510)와 연결되며, 전기적으로 프로세서(550)와 연결된다. 기준 전극(530)은 뒷목의 상부 또는 귀에 접착될 수 있다. 기준 전극(530)의 표면이 피부에 용이하게 접착될 수 있도록 처리될 수 있다. 또는 접착 시트(532)를 이용하여 기준 전극(530)이 피부에 부착될 수 있다. 측정 전극들(520) 및 기준 전극(530)이 도 1의 뇌파 측정부(110)에 대응한다.
초음파 생성기들(540)은 머리띠(510)에 배치된다. 초음파 생성기들(540)은 뇌 방향으로 초음파를 방사한다. 초음파 생성기들(540)은 뇌의 좌측, 우측 및 뒤에 각각 배치된다. 도면에 3개의 초음파 생성기들(540)이 도시되어 있으나, 초음파 생성기들(540) 중 일부는 생략될 수 있다. 초음파 생성기들(540)은 배선들(541)을 통하여 프로세서(550)와 전기적으로 연결된다. 초음파 생성기들(540)은 예로서 피에조(piezo) 초음파 생성기일 수 있다. 상술한 바와 같이, 초음파 생성기들(540)을 대신하여, 귀 또는 뇌에 음향을 전달할 수 있는 스피커, 두피에 접촉하여 진동을 제공할 수 있는 진동 발생기, 두피에 전기적으로 접속하여 전기적 자극을 전달할 수 있는 자극 전극, 눈 또는 뇌에 빛을 제공할 수 있는 광원, 뇌에 자기적 자극을 인가하는 코일, 뇌에 전자기파적 자극을 인가하는 안테나들 중 어느 하나가 머리띠(510)에 배치될 수 있다. 초음파 생성기들(540)은 도 3의 자극 소자(350)에 대응한다.
프로세서(550)는 측정 전극들(520), 기준 전극(530), 초음파 생성기들(540) 및 통신부(560)와 전기적으로 연결된다. 프로세서(550)는 도 1의 자극부(120)의 일부 기능(또는 도 3의 자극부(300)에서 자극 소자(350)를 제외한 나머지 구성 요소의 기능) 및 제어부(130)의 기능을 수행할 수 있다. 예로서 프로세서(550)는 하나의 하드웨어로 구현되나, 논리적으로 자극부(120) 및 제어부(130)로 구분될 수 있다. 예로서 프로세서(550)는 자극부(120)용 하드웨어(예: DSP(digital signal processor))와 제어부(130)용 하드웨어(예: CPU(central processing unit) 또는 마이크로 프로세서)를 구비할 수 있다. 프로세서(550)는 아날로그 칩을 추가적으로 구비할 수 있다. 아날로그 칩은 증폭, 필터링, 아날로그-디지털 변환(ADC, analog-to-digital conversion) 등을 수행할 수 있다.
통신부(560)는 외부에 위치한 휴대용 장치 및/또는 고정된 장치와 통신을 수행한다. 통신은 Wi-Fi, LTE 및 Zigbee 등 다양한 통신 방식들 중 한 방식으로 수행될 수 있다. 통신부(560)는 배선(561)을 통하여 프로세서(550)와 전기적으로 연결된다. 도면과 달리 통신부(560)는 생략될 수 있다.
도 6은 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 모자 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다. 도 6을 참조하면 뇌 자극 장치(600)는 모자(610), 전극 어레이(620), 초음파 생성기 어레이(630) 프로세서(640), 및 통신부(650)을 구비한다.
전극 어레이(620)은 모자(610)에 배치된다. 전극 어레이(620)는 국제 10-20 전극 배치법에 따라 배치될 수도 있으며, 좀 더 간략한 방식으로 배치될 수도 있다. 전극 어레이(620)는 두피(scalp)와 전기적으로 연결된다. 전극 어레이(620)가 직접 두피와 접촉하여 두피와 전기적으로 연결될 수도 있고, 도전 젤 또는 머리카락 등을 통하여 간접적으로 두피와 전기적으로 연결될 수도 있다. 전극 어레이(620)는 배선들(미도시)을 통하여 프로세서(640)와 전기적으로 연결된다. 전극 어레이(620)가 도 1의 뇌파 측정부(110)에 대응한다.
초음파 생성기 어레이(630)는 모자(610)에 배치된다. 초음파 생성기 어레이(630)는 뇌 방향으로 초음파를 방사한다. 초음파 생성기 어레이(630)는 배선들(미도시)을 통하여 프로세서(640)와 전기적으로 연결된다. 초음파 생성기 어레이(630)는 예로서 피에조(piezo) 초음파 생성기일 수 있다. 상술한 바와 같이, 초음파 생성기 어레이(630)를 대신하여, 귀 또는 뇌에 음향을 전달할 수 있는 스피커, 두피에 접촉하여 진동을 제공할 수 있는 진동 발생기, 두피에 전기적으로 접속하여 전기적 자극을 전달할 수 있는 자극 전극, 눈 또는 뇌에 빛을 제공할 수 있는 광원, 뇌에 자기적 자극을 인가하는 코일, 뇌에 전자기파적 자극을 인가하는 안테나들 중 어느 하나가 모자(610)에 배치될 수 있다. 초음파 생성기 어레이(630)는 도 3의 자극 소자(350)에 대응한다.
프로세서(640)는 전극 어레이(620), 초음파 생성기 어레이(630) 및 통신부(650)와 전기적으로 연결된다. 프로세서(640)는 도 1의 자극부(120)의 일부 기능(또는 도 3의 자극부(300)에서 자극 소자(350)를 제외한 나머지 구성 요소의 기능) 및 제어부(130)의 기능을 수행할 수 있다. 예로서 프로세서(640)는 하나의 하드웨어로 구현되나, 논리적으로 자극부(120) 및 제어부(130)로 구분될 수 있다. 예로서 프로세서(640)는 자극부(120)용 하드웨어(예: DSP(digital signal processor))와 제어부(130)용 하드웨어(예: CPU(central processing unit) 또는 마이크로 프로세서)를 구비할 수 있다. 프로세서(640)는 아날로그 칩을 추가적으로 구비할 수 있다. 아날로그 칩은 증폭, 필터링, 아날로그-디지털 변환(ADC, analog-to-digital conversion) 등을 수행할 수 있다.
통신부(650)는 외부에 위치한 휴대용 장치 및/또는 고정된 장치와 통신을 수행한다. 통신은 Wi-Fi, LTE 및 Zigbee 등 다양한 통신 방식들 중 한 방식으로 수행될 수 있다. 통신부(650)는 배선(651)을 통하여 프로세서(640)와 전기적으로 연결된다. 도면과 달리 통신부(650)는 생략될 수 있다.
도 7은 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 접착 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다. 도 7을 참조하면 뇌 자극 장치(700)는 측정 전극(710), 기준 전극(720), 자극 소자(730), 프로세서(740) 및 통신부(750)를 구비한다.
측정 전극(710)은 두피에 부착될 수 있다. 제1 예로, 도면에 표현된 바와 같이 접착 시트(712)를 이용하여 측정 전극(710)이 두피에 접착될 수 있다. 제2 예로, 도면과 달리 측정 전극(710)의 표면이 피부에 용이하게 접착될 수 있도록 처리될 수 있다. 측정 전극(710)은 배선(711)을 통하여 프로세서(740)와 전기적으로 연결된다.
기준 전극(720)은 두피, 뒷목의 상부 또는 귀에 부착될 수 있다. 제1 예로, 도면에 표현된 바와 같이 접착 시트(722)를 이용하여 기준 전극(720)이 접착될 수 있다. 제2 예로, 도면과 달리 기준 전극(720)의 표면이 피부에 용이하게 접착될 수 있도록 처리될 수 있다. 기준 전극(720)은 배선(721)을 통하여 프로세서(740)와 전기적으로 연결된다. 측정 전극(710) 및 기준 전극(720)이 도 1의 뇌파 측정부(110)에 대응한다.
자극 소자(730)는 배선(731)을 통하여 프로세서(740)에 전기적으로 연결된다. 도면과 같이 자극 소자(730)가 기준 전극용 접착 시트(712)에 배치될 수 있다. 또한, 도면과 달리 자극 소자(730)는 측정 전극용 접착 시트(722) 또는 별도의 접착 시트에 배치될 수 있다. 자극 소자(730)는 도 3의 자극 소자(350)에 대응한다.
프로세서(740)는 측정 전극(710), 기준 전극(720), 자극 소자(730) 및 통신부(750)와 전기적으로 연결된다. 도면과 같이 프로세서(740)가 기준 전극용 접착 시트(712)에 배치될 수 있다. 또한, 도면과 달리 프로세서(740)는 측정 전극용 접착 시트(722) 또는 별도의 접착 시트에 배치될 수 있다. 프로세서(740)는 도 1의 자극부(120)의 일부 기능(또는 도 3의 자극부(300)에서 자극 소자(350)를 제외한 나머지 구성 요소의 기능) 및 제어부(130)의 기능을 수행할 수 있다. 예로서 프로세서(740)는 하나의 하드웨어로 구현되나, 논리적으로 자극부(120) 및 제어부(130)로 구분될 수 있다. 예로서 프로세서(740)는 자극부(120)용 하드웨어(예: DSP(digital signal processor))와 제어부(130)용 하드웨어(예: CPU(central processing unit) 또는 마이크로 프로세서)를 구비할 수 있다. 프로세서(740)는 아날로그 칩을 추가적으로 구비할 수 있다. 아날로그 칩은 증폭, 필터링, 아날로그-디지털 변환(ADC, analog-to-digital conversion) 등을 수행할 수 있다.
통신부(750)는 외부에 위치한 휴대용 장치 및/또는 고정된 장치와 통신을 수행한다. 통신은 Wi-Fi, LTE 및 Zigbee 등 다양한 통신 방식들 중 한 방식으로 수행될 수 있다. 통신부(750)는 배선(751)을 통하여 프로세서(740)와 전기적으로 연결된다. 도면과 같이 통신부(750)가 기준 전극용 접착 시트(712)에 배치될 수 있다. 또한, 도면과 달리 통신부(750)는 측정 전극용 접착 시트(722) 또는 별도의 접착 시트에 배치될 수 있다. 도면과 달리 통신부(750)는 생략될 수 있다.
도 8은 도 1에 도시된 뇌 자극 장치(100)를 시스템 형으로 구현한 예를 나타내는 도면이다. 도 8을 참조하면, 뇌 자극 장치(800)는 뇌파 측정 모듈(810), 신호 처리 모듈(820) 및 자극 모듈(830)를 포함한다.
뇌파 측정 모듈(810)은 모자(811), 적어도 하나의 전극(812), 아날로그 신호 처리부(813), 및 통신부(814)를 구비한다. 모자(811)에 배치된 전극(812)으로부터 측정된 뇌파 신호들은 아날로그 신호 처리부(813) 및 통신부(814)를 경유하여 신호 처리 모듈(820)로 전달된다. 아날로그 신호 처리부(813)는 증폭, 필터링 및 아날로그-디지털 변환 등을 수행한다. 통신부(814)는 디지털 변환된 뇌파 신호를 신호 처리 모듈(820)로 전달한다. 도면에는 무선으로 뇌파 신호가 전달되는 예가 도시되어 있으나, 도면과 달리 뇌파 신호는 유선으로 전달될 수도 있다. 모자(811)를 대신하여 머리띠 또는 다른 것이 사용될 수 있다. 아날로그 신호 처리부(813) 및 통신부(814) 사이에 디지털 신호 처리부(미도시)가 전기적으로 연결될 수 있다.
신호 처리 모듈(820)은 CPU(central processing unit, 미도시), 표시장치(821), 입력 장치(822) 및 통신부(미도시)를 구비한다. CPU는 도 1의 자극부(120)의 기능들 중 일부를 수행한다. 도 1의 자극부(120)의 나머지 기능들은 뇌파 측정 모듈(810) 및 자극 모듈(830)에서 수행될 수 있다. CPU는 추가적으로 도 1의 제어부(130)의 기능도 수행할 수 있으며, 도 9의 프로세서(920)의 기능도 수행할 수 있다. 표시장치(821)는 디지털 변환된 뇌파 신호, 측정된 느린진동, 측정된 스핀들, 뇌에 인가되는 스핀들-유사 신호, 수면 단계(렘 수면, 비렘 수면 stage 1, 비렘 수면 stage 2 및 비렘 수면 stage 3, 비렘 수면 stage 4, 서파수면 등), 비렘 수면 여부, 비렘 수면 기간, 서파수면 여부, 서파 수면 기간, 느린진동의 발생 빈도, 스핀들-유사 신호의 세기, 스핀들-유사 자극이 인가된 정도, 스핀들-유사 자극에 의하여 뇌에 스핀들이 유도된 정도 중 하나 또는 그 이상을 표시할 수 있다. 입력 장치(822)는 스핀들-유사 자극의 세기를 제어하기 위한 입력 수단, 스핀들-유사 자극의 느린진동 성분과 뇌파 신호에 포함된 느린진동 사이의 위상을 제어하기 위한 입력 수단, 뇌파 측정 모듈(810)의 온/오프를 제어하기 위한 입력 수단, 및 자극 모듈(830)의 온/오프를 제어하기 위한 입력 수단 중 하나 또는 그 이상을 구비할 수 있다. 입력 장치(822)는 예로서 터치 입력 장치일 수 있다. CPU는 표시장치(821) 및 입력 장치(822)와 연동하여 도 11에 도시된 뇌 자극 장치의 성능 평가를 수행할 수 있다. 통신부는 신호 처리 모듈(820)과 뇌파 측정 모듈(810) 및 신호 처리 모듈(820)과 자극 모듈(830) 사이의 통신을 수행한다. 예로서, 신호 처리 모듈(820)과 뇌파 측정 모듈(810)은 서로 무선으로 통신을 수행하고 신호 처리 모듈(820)과 자극 모듈(830)은 서로 유선으로 통신을 수행할 수 있다.
자극 모듈(830)은 통신부(831), 위치 인식부(832) 및 하나 이상의 자극 소자(833)를 구비한다. 통신부(831)는 신호 처리 모듈(820)과 통신을 수행한다. 위치 인식부(832)는 뇌의 위치 또는 머리의 위치를 인식한다. 제1 예로서 위치 인식부(832)는 적외선 발광 소자(IR LED) 및 적외선 카메라를 구비하고, 촬영된 영상에 대한 이미지 프로세싱을 통하여 뇌의 위치를 인식한다. 제2 예로서 위치 인식부(832)는 열화상 카메라를 구비하고, 촬영된 영상에 대한 이미지 프로세싱을 통하여 뇌의 위치를 인식한다. 제3 예로서 위치 인식부(832)는 뇌파 측정 모듈(810)로부터 전달되는 신호(예: 적외선 신호, 초음파 신호 등)를 하나 이상의 수신기들을 통하여 수신하고, 수신된 신호를 이용하여 뇌 또는 뇌파 측정 모듈(810)의 위치를 인식한다. 이를 위하여 뇌파 측정 모듈(810)은 하나 이상의 송신기들(미도시)을 구비한다. 자극 소자(833)는 신호 처리 모듈(820)로부터 통신부(831)를 경유하여 전달된 자극 제어 신호에 따라 자극을 인가한다. 자극 소자(833)는 하나 이상의 자극원들 예로서 좌측, 우측 및 상부 자극원들(834, 835, 836)을 구비한다. 자극 소자(833)는 인식된 뇌의 위치에 따라 자극 위치를 변경한다. 자극 위치를 변경하는 제1 예로서, 자극원들(834, 835, 836)은 지향성을 가지며, 인식된 뇌의 위치에 따라 자극원들(834, 835, 836)의 자극 방향이 변경된다. 지향성을 가지는 자극원들(834, 835, 836)은 예로서 집속 초음파(focused ultrasound) 장치일 수 있다. 자극 위치를 변경하는 제2 예로서, 자극원들(834, 835, 836)은 무지향성(omnidirectional) 자극원이며, 뇌의 위치가 좌측 자극원(834)에 인접하면 좌측 자극원(834)의 자극의 세기가 강화되고, 우측 자극원(835)의 자극의 세기가 약화될 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 상기 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치에 있어서, 상기 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치와 통신을 수행하는 통신부; 및 터치 표시 장치를 포함하며, 상기 터치 표시 장치는 스핀들 유사-자극의 세기를 제어하기 위한 이미지; 상기 스핀들 유사-자극의 느린진동 성분과 뇌파 신호에 포함된 느린진동 사이의 위상을 제어하기 위한 이미지; 및 상기 뇌 자극 장치의 온/오프를 제어하기 위한 이미지로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 표시하는 휴대용 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치에 있어서, 상기 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치와 통신을 수행하는 통신부; 및 표시 장치를 포함하며, 상기 표시 장치는 스핀들-유사 자극이 인가된 정도; 스핀들-유사 자극에 의하여 뇌에 스핀들이 유도된 정도; 상기 뇌 자극 장치의 동작 정도로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 표시하는 휴대용 장치에 관한 것이다.
도 9는 도 1에 도시된 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치(900)의 일례를 나타내는 도면이다. 도 9를 참조하면 휴대용 장치(900)는 통신부(910), 프로세서(920), 표시장치(930) 및 입력 장치(940)를 구비한다. 통신부(910)는 도 1의 뇌 자극 장치(100)와 통신을 수행한다. 프로세서(920)는 통신부(910) 및 표시장치(930)를 제어하고, 통신부(910)를 경유하여 뇌 자극 장치(100)를 제어한다. 프로세서(920)는 입력장치(940) 및 뇌 자극 장치(100)로부터 전달된 정보에 기초하여 각종 연산을 수행한다. 표시장치(930)는 프로세서(920)의 제어에 따라 이미지들을 표시한다. 입력장치(940)는 사용자의 입력을 프로세서(920)로 전달한다. 입력장치(940)는 일례로 터치 입력 장치일 수 있다. 휴대용 장치(900)는 예로서 스마트 폰, 스마트 패드 또는 노트북일 수 있다.
도 10은 도 9에 도시된 표시장치(930)에 표시되는 화면의 예들을 나타내는 도면이다. 도 10의 (a)는 스핀들-유사 자극의 세기를 제어하기 위한 화면을 나타낸다. 도 10의 (a)에서 도면부호 1011, 1012 및 1013은 수면기간의 초기, 중기 및 말기에 가해지는 스핀들-유사 자극의 세기들을 조절하기 위한 화면들을 각각 나타낸다. 화면에서 + 영역(1014) 또는 - 영역(1015)을 터치함으로써 스핀들-유사 자극의 세기를 제어할 수 있다. 도면부호 1016은 바(bar)의 개수를 사용하여 스핀들-유사 자극의 세기를 표시하는 영역이다. 도면에는 수면 기간을 3개의 기간으로 나누어서 스핀들-유사 자극의 세기를 제어하는 예가 도시되어 있으나, 도면과 달리 수면 기간이 1개, 2개 또는 3개 이상의 기간으로 나뉠 수 있다.
도 10의 (b)는 스핀들-유사 자극의 느린진동 성분과 뇌파 신호에 포함된 느린진동 사이의 위상을 제어하기 위한 화면을 나타낸다. 도면에서 도면부호 1021 및 1022는 느린진동 성분의 개시 및 종료 시점을 조절하기 위한 화면을 각각 나타낸다. 화면에서 + 영역(1023)을 터치하면, 개시 시점 또는 종료 시점이 증가하는 방향으로 변경되고, - 영역(1024)을 터치하면, 개시 시점 또는 종료 시점이 감소하는 방향으로 변경된다.
도 10의 (c)는 뇌 자극 장치(100)의 온/오프를 제어하기 위한 화면을 나타낸다. 도면에서 도면부호 1031 및 1032는 뇌 자극 장치(100)의 온 시간 및 오프 시간 제어하기 위한 화면들을 각각 나타낸다. 도면에 도시된 예에 의하면 뇌 자극 장치(100)의 일부 또는 전부는 23시에 켜지고, 05시에 꺼진다.
도 10의 (a) 내지 (c)의 화면들로부터 정해진 스핀들-유사 자극의 세기, 스핀들-유사 자극의 느린진동 성분과 뇌파 신호에 포함된 느린진동 사이의 위상 및 뇌 자극 장치의 온/오프 시간은 프로세서(920) 및 통신부(910)를 경유하여 뇌 자극 장치(100)로 전달된다.
도 10의 (d)는 스핀들-유사 자극이 인가된 정도를 나타내는 도면이다. 도면에서 도면부호 1041 및 1042는 지난 밤 및 한 주간에 스핀들-유사 자극이 인가된 정도를 각각 나타낸다. 예로서 인가된 정도는 스핀들-유사 자극의 느린진동 성분이 생성된 횟수일 수 있다. 예로서 인가된 정도는 느린진동 성분의 생성 횟수, 스핀들-유사 자극의 세기 및 느린진동 성분의 유지 기간 중 적어도 어느 하나에 따라 결정될 수 있다.
도 10의 (e)는 스핀들-유사 자극에 의하여 뇌에 스핀들이 유도된 정도를 나타내는 도면이다. 도면을 참조하면, 도면부호 1051 및 1052는 지난 밤 및 한 주간에 스핀들이 유도된 정도를 각각 나타낸다. 예로서 스핀들이 유도된 정도는 유도된 스핀들의 개수, 유도된 스핀들의 세기 및 스핀들이 유도되는 기간 중 적어도 어느 하나에 따라 결정될 수 있다.
도 10의 (f)는 서파수면 기간을 나타내는 도면이다. 도면을 참조하면 도면부호 1061 및 1062는 지난 밤 및 한 주간에 이루어진 서파수면 기간을 각각 나타낸다.
도 10의 (d) 내지 (f)와 같이 각종 정보들이 화면에 표시되기 위해서는 이러한 정보들이 뇌 자극 장치(100)로부터 통신부(910) 및 프로세서(920)을 경유하여 표시장치(930)에 전달되어야 한다.
도 10의 (g)는 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 나타내는 도면이다. 본 도면에 대한 설명은 도 11을 참조하여 후술할 예정이다.
본 발명은 또다른 관점에서, (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제22항 또는 제23항의 휴대용 장치의 터치 표시 장치에 제공하는 단계; (b) 수면 중에 상기 뇌 자극 장치를 동작시키거나 동작 시키지 아니하는 단계; 및 (c) 수면 후에 상기 사용자의 상기 암기 대상의 암기 정도를 테스트하는 화면을 제공하는 단계를 복수 회 수행한 후에, 상기 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 표시하는 단계를 포함하는 뇌 자극 장치의 성능 평가 방법에 관한 것이다.
도 11은 뇌 자극 장치의 성능을 평가하기 위한 방법을 나타내는 도면이다. 도 11을 참조하면, 휴대용 장치는 뇌 자극 장치를 동작시켰을 때의 암기 테스트 결과를 저장한다(1110). 이를 위하여, 휴대용 장치는 수면 전에 암기 대상을 표시장치에 표시하고(1111), 수면 중에 뇌 자극 장치를 동작시키고(1112), 수면 후에 테스트 이미지를 표시 장치에 표시하고(1113), 테스트 후에 테스트 결과를 저장한다(1114).
휴대용 장치는 뇌 자극 장치를 동작시키지 않았을 때의 암기 테스트 결과를 저장한다(1120). 이를 위하여, 휴대용 장치는 수면 전에 암기 대상을 표시장치에 표시하고(1121), 수면 중에 뇌 자극 장치를 동작시키지 아니하고(1122), 수면 후에 테스트 이미지를 표시 장치에 표시하고(1123), 테스트 후에 테스트 결과를 저장한다(1124).
휴대용 장치는 도면 부호 1110 및 1120에 해당하는 단계들을 복수 회 수행한 후에 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 표시 장치에 표시한다(1130). 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 표시하는 화면이 도 10의 (g)에 도시되어 있다. 도 10의 (g)를 참조하면, 도면부호 1071 및 1072는 뇌 자극 장치를 동작시켰을 때 및 동작시키지 않았을 때의 점수들을 각각 나타낸다.
본 발명은 또 다른 관점에서, (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제공하는 단계; 및 (b) 수면 중에 상기 뇌 자극 장치를 이용하여 뇌를 자극하는 단계;를 포함하는 기억력 향상 방법에 관한 것이다.
이전에 언급된 바와 같이, 본 특허의 발명자는 실험을 통하여 인공적인 스핀들-유사 신호를 뇌에 인가하면 뇌에 실질적인 스핀들이 유도된다는 것과, 유도된 실질적인 스핀들이 기억(예로서 해마-의존성 기억(hippocampus-dependent memory))을 강화시킨다는 것을 입증하였고, 이러한 입증들에 기반하여 연구와 개발을 수행한 결과 본 발명에 이르게 되었다. 이하에서는 본 발명의 발명자가 수행한 실험을 참조로 개시토록 하겠다.
실시예 1: 상황에 따른 공포 조절 및 위치 인식 평가를 통한 스핀들 자극의 효과 확인
들뜬 상태의 느린진동과 동위상 스핀들 유사 자극은 기억을 향상시킨다.
본 발명자들은 시상 핵 주위의 시상망상핵(TRN)에 많이 존재하는 파르브알부민(Prv)-발현 억제 뉴런(parvalbumin (Prv)-expressing inhibitory neurons; Prv-mhChR2-EYFP; n = 26)에서 채널로돕신(channelrhodopsin-2)을 발현하는 형질전환 마우스를 이용하여 신호/상황별 공포 조건화 실험을 수행하였다.
광유전적 자극을 인가하고 뇌파 등을 측정하기 위하여 도 12에 도시된 바와 같이, 마우스의 뇌에는 4개의 전극들(FRO, PAR, CA1, EMG) 및 광 섬유 케뉼라(OPT)가 배치된다. 4개의 전극들(FRO, PAR, CA1, EMG)은 전전두엽(prefrontal lobe)의 뇌파를 측정하기 위한 전극(FRO), 두정엽(parietal lobe)의 뇌파를 측정하기 위한 전극(PAR), 지역장 전위(local field potential)를 측정하기 위한 전극(CA1) 및 근전도검사(electromyography)를 위한 전극(EMG)를 포함한다. 광 섬유 케뉼라(OPT)를 통하여 광유전적 자극이 시상망상핵(thalamic reticular nucleus; TRN)에 인가된다.
도 13에 도시된 바와 같이, 공포 조건화는 상황 A에서 마우스에 신호로서 음(tone)을 주고 이어서 충격을 주는 방법으로 실시하였다(1310). 조건화 실험 후 마우스에 6시간 동안 도 14에 도시된 세 가지 자극 프로토콜 중 하나를 실시하였다(1320). 24시간 후 기억 회수 단계에서는 (i) 상황에 따른 공포 기억의 판독을 위해 해마의 기록과 같은 상황 A에서 마우스의 얼어붙은 행동을 관찰하여 평가하였고(1330) (ii) 해마에 의존적이지 않은 신호에 의한 공포기억의 판독을 위해 다른 상황 B에서 신호로서 음(tone)을 주고 마우스의 얼어붙은 행동을 관찰하여 평가하였다(1340).
설명의 편의를 위하여 도 14에서 느린진동의 업-상태에 가해진 광유전적 자극을 동위상 자극이라 하고, 동위상 자극을 받은 마우스를 동위상 마우스라 한다. 또한, 느린진동의 음의 정점에서 0.6 내지 1.1 초 지연된 광유전적 자극을 역위상 자극이라 하고, 역위상 자극을 받은 마우스를 역위상 마우스라 한다. 동위상 마우스(IN)에는 NREM 수면 동안 시상망상핵에 스핀들과 유사한 광유전적 자극을 주었으며, 이는 온라인으로(뇌로부터 실시간으로) 검출된 느린진동의 업-상태에 맞추어 발생하도록 하였다. 역위상 마우스(OUT)에도 마찬가지로 NREM 수면 중에 자극을 주었으나 느린진동의 발생을 확인한 후 0.6에서 1.1초 사이의 임의적으로 지연된 자극을 주었다. 광유전적 자극으로 도면에 도시된 바와 같이 스핀들과 유사한 주파수를 가지는 4개의 광펄스(8Hz, 62.5ms on/off)가 사용되었다. 대조군 마우스(NoSTIM-IN, NoSTIM-OUT)에는 아무 자극도 주지 않았다. 실험 결과 회수 단계에서 동위상 마우스(IN)에서는 무자극 대조군(NoSTIM)과 비교하여 상황별 공포 기억이 향상되었지만, 역위상 마우스(OUT)는 무자극 대조군(NoSTIM)과 비교하여 상황별 공포 기억이 개선되지 않는 것을 확인하였다.(도 15). 종합적으로, 상기 결과는 스핀들 자체가 효과적이지는 않지만, 업-상태의 느린진동과 함께 일어나는 경우에 해마 의존적 기억을 향상 시킨다는 것을 의미한다. 또한 신호에 의한 공포 기억은 동위상과 역위상 자극들(IN, OUT) 모두에서 무자극(NoSTIM) 대조군 마우스와 비교하여 변화가 없었으며, 이를 통해 NREM 수면이 해마 의존성 기억에 도움이 된다는 것을 알 수 있었다.
실시예 2: 자극에 따른 수면 단계별 스핀들의 강도 확인
느린진동과 스핀들 사이의 연관의 증가는, 수면 구조의 변화 없이, 상황별 기억의 증가를 야기한다.
기억 형성에 있어서 동위상 자극의 효과는 수면 구조의 전체적인 변화를 의미하지 않는다. 수면이 시작되고 6시간 간격 동안 서로 다른 수면 단계에서 소비된 시간을 확인한 결과 3 가지 자극 조건간에 매우 유사하게 나타나는 것을 확인하였다(표 1). 또한 느린진동, 스핀들, 및 리플(ripple)의 전체적인 밀도는 조건들 간에 차이가 없이 모두 동일하게 나타났다(표 2).
Figure PCTKR2017010431-appb-T000001
Figure PCTKR2017010431-appb-T000002
그러나, 광유전적 스핀들 자극은 3가지 리듬 사이의 미세조정된 상호작용을 변형시켰다(도 16). 도 16은 3가지 실험 프로토콜(동위상((a), (d), (g)), 역위상((b), (e), (h)) 및 무자극((c), (f), (i))) 각각에 대한 3개의 대표적인 전전두엽 뇌파(PFC-EEG) 결과를 보여준다. 상단의 2개의 결과((a) 내지 (f))는 스핀들 유도가 성공적임을 보여주며, 하단의 결과((g) 내지 (i))는 스핀들 유도가 실패한 경우를 보여준다. 도 16의 (a) 내지 (i) 각각은 3초간의 원시 신호와 7 내지 10 Hz 스핀들 밴드에서 필터링된 신호를 도시하고 있다. 온라인으로 탐지된 자극을 유발하는 느린진동은 진한 선(1610)으로 표시하였다. 광 자극에 해당하는 간격은 막대(1620)로 표시되어 있다. 동위상 및 역위상 프로토콜에 상응하는 무자극 조건(NoSTIM-IN, NoSTIM-OUT)에 대한 간격의 시작은 각각 채워진 삼각형(1630)과 비어있는 삼각형(1640)으로 표시하였다. 확인된 스핀들 발생은 점선 박스(1650)로 표시하였다.
도 17에는 자극 개시 시작에 맞추어 기록된 뇌파가 도시되어 있다. 도 17을 참조하면, 동위상 자극 동안 업-상태의 느린진동과 함께 스핀들과 유사한 활동이 발생하는 것을 확인하였다. 반면에, 역위상 자극 동안 업-상태의 느린진동이 나타나지 않았다. 도면은 앞쪽 시상망상핵의 광유전적 스핀들-유사 자극이 대부분 전전두엽 피질(FRO) 스핀들을 유도한다는 것을 나타내며, 이는 평균적으로 자극과 동시에 발생하였다. 놀랍게도, 광유전적 자극에 의해 발생한 스핀들은 해마(CA1) 영역에서도 관찰되었지만 두정엽(PAR)에서는 관찰되지 않았으며, 이는 시상망상핵 자극이 짧은 지연 내에서 해마의 지역장 전위에 영향을 줄 수 있음을 나타낸다.
광유전적 자극이 시작된 후 750ms의 시간 간격 내에서 스핀들들은 역위상 자극 조건에 비하여 동위상 자극 조건에서 현저히 높은 스핀들 발생을 나타내었다(도 18의 (a)). 또한 광유전적 자극이 시작된 후 750ms의 시간 간격 내에서 스핀들들은 상응하는 무자극 조건과 비교했을 때 뚜렷한 상승을 보이는 것을 확인하였다. 무자극 조건에서, 동위상 프로토콜에 대응하는 간격의 스핀들 밀도(NoSTIM-IN)는 역위상 프로토콜에 대응하는 간격의 스핀들 밀도(NoSTIM-OUT)보다 유의하게 높았다. 또한 자극이나 느린진동의 감지 후 CA1 스핀들의 발생에서 주 효과의 차이는 발견되지 않았다(도 18의 (b)).
중요한 것은 전체 수면 시간 동안 전체 느린진동 수에 대한 전체 스핀들 수의 비율은 3 가지 조건 모두에서 유사하며(도 19의 (a)), 그 결과 느린진동-스핀들 연관(즉, 느린진동의 검출로부터 750ms 이내에 발생한 스핀들과 중첩된 느린진동의 비율)은 역위상 및 무자극 조건 모두에 비해 동위상 조건에서 분명히 증가하는 것으로 나타났다(도 19의 (b)).
또한 시간-이벤트 관련 히스토그램을 통해, 대뇌피질의 뇌파 기록뿐만 아니라 CA1의 지역장 전위(LFP) 기록에서 관찰된 바와 같이, 광유전적 자극을 받는 동안 스핀들 변조가 광유전적 자극의 스핀들 주기로부터 유도됨을 확인하였으며, 이러한 현상은 무자극 조건에서는 나타나지 않았다(도 20). 다음으로 본 발명자들은 자극의 1.5 내지 2 초 사이의 시간 범위에서 스핀들 발생 정도를 확인함으로써, TRN 자극이 이벤트 사이(inter-event) 간격에 영향을 끼치는지 시험하였다. 그 결과, TRN 자극이 이벤트 사이(inter-event) 간격 동안 스핀들의 발생에 영향을 끼치지 않음을 확인하였다.
실시예 3: 해마리플(hippocampal ripples)에서의 광유전적으로 유도된 스핀들의 기억향상 효과 확인
광유전적으로 유도된 스핀들은 자연적인 해마 중첩을 보존하고 느린진동, 스핀들 및 리플의 3중 결합을 통해 기억을 향상시킨다.
다음으로 본 발명자들은 본 발명에 따른 프로토콜을 사용하여 광유전적으로 유도된 스핀들이 해마 리플에 미치는 영향에 관하여 자발적으로 유도되는 스핀들과 유사한지를 알아보고자 하였다. 인간과 설치류에 대한 이전의 연구들은 수면 스핀들이 해마의 리플을 스핀들의 골과 일치시키는 경향이 높다는 것을 보여 주었다. 광유전적 자극 동안 또는 상응하는 무자극 간격 동안 발생한 스핀들의 골에서의 시간-주파수 분석 결과 스핀들 주기의 골로 리플 활동의 강력한 중첩을 확인하였다(도 21).
본 발명자들은 광유전적 자극이 어떤 조건 하에서도 리플 발생률에 영향을 미치지 않는 것을 발견했다 (도 22의 (a)). 그러나, 광유전적 자극 동안 스핀들에 중첩된 해마 리플의 비율은 무자극 조건과 비교하여 동위상 자극 조건에서 증가하였다(도 22의 (b)). 리플과 중첩된 스핀들(느린진동의 감지로부터 750ms 범위 내의 스핀들)과 중첩된 느린진동의 비율도 역위상 그룹과 무자극 그룹과 비교하여 동위상 그룹에서 증가하였다(도 22의 (c)). 느린진동-스핀들 연관에서 볼 수 있듯이, 느린진동, 스핀들, 및 리플의 3중 연관의 정도는 동위상 마우스에서 회수된 상황별 기억의 강도와 양의(positive) 상관 관계가 있는 것을 알 수 있다.
수면 스핀들은 공간적으로 분산된 진동으로 알려져 있으므로, 본 발명자들은 자극 시 스핀들의 교차 지역 발생을 더 조사하였다. 동위상 자극은 역위상과 무자극에 비하여 FRO와 PAR의 교차 발생, FRO와 CA1의 교차 발생 및 3개 위치들(FRO, PAR, CA1)의 교차 발생이 크게 증가하였다. 발명자들은 스핀들이 해마 리플을 포함하는지 조사하였다. 도 23에 도시된 바와 같이, 느린진동 및 리플과 함께 발생하는 FRO-PAR, FRO-CA1 및 FRO-PAR-CA1 교차 지역 스핀들은 역위상과 무자극에 비하여 동위상 자극에서 크게 증가하였다.
요약하면, 이러한 결과들은 동위상 자극이 느린진동, 스핀들 및 리플의 독특한 시공간적 패턴을 형성함을 알려준다. 즉, 동위상 자극은 느린진동, 스핀들 및 리플의 중첩을 증가시킨다. 또한, 동위상 자극은 FRO와 PAR의 스핀들 교차 발생, FRO와 CA1의 스핀들 교차 발생 및 3개 위치들(FRO, PAR, CA1)의 스핀들 교차 발생을 증가시킨다.
실시예 4: 초음파 자극장치를 이용한 뇌파 측정
도 24에 개시된 바와 같이, 32개의 채널을 가지는 집속 초음파 장치를 마우스 두뇌에 부착하여, 도 24의 (c)와 같은 방식으로 스핀들-유사 자극을 가한 결과, 도 24의 (d)에 개시된 바와 같이, 초음파 자극을 가할 경우, 뇌파의 변화가 관찰되는 것을 확인할 수 있었다.
본 실시예 및 본 명세서에 첨부된 도면은 전술한 기술에 포함되는 기술적 사상의 일부를 명확하게 나타내고 있는 것에 불과하며, 전술한 기술의 명세서 및 도면에 포함된 기술적 사상의 범위 내에서 당업자가 용이하게 유추할 수 있는 변형 예와 구체적인 실시예는 모두 전술한 기술의 권리범위에 포함되는 것이 자명하다고 할 것이다.
본 발명에 따른 뇌 자극 장치는 기억을 강화시키거나, 치매로 인한 기억 저하를 줄일 수 있다는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따른 뇌 자극 장치는 해마-의존성 기억(hippocampus-dependent memory)을 강화시킬 수 있다는 장점이 있다. 또한 본 발명에 따른 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치를 제어 및 모니터링 할 수 있다는 장점이 있다. 또한 본 발명에 따른 상기 뇌 자극 장치 성능 평가 방법은 뇌 자극 장치의 성능을 평가할 수 있다는 장점이 있다.

Claims (25)

  1. 뇌파 신호를 측정하는 뇌파 측정부; 및
    상기 뇌파 신호에 포함된 느린진동(slow oscillation)의 발생에 따라 스핀들-유사 자극(spindle-like stimulation)을 상기 뇌에 인가하는 자극부를 포함하는 뇌 자극 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극은 스핀들 성분 및 느린진동 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극의 느린진동 성분은 상기 뇌파의 느린진동에 실질적으로 동위상인 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극의 스핀들 성분의 주파수는 상기 뇌파의 스핀들 주파수의 범위 내에 위치하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극의 스핀들 성분의 주파수는 11 내지 16Hz 범위 내에 위치하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극의 스핀들 성분은 상기 뇌파의 스핀들에 실질적으로 동위상인 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극은 서파수면(slow wave sleep) 상태일 때 인가되는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 뇌파 측정부는 측정 전극을 포함하며,
    상기 측정 전극은 전전두엽(prefrontal lobe)의 두피(scalp)에 배치되도록 디자인 된 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 뇌파 측정부는 기준 전극(reference electrode)를 추가로 포함하며,
    상기 기준 전극은 후두엽(occipital lobe)의 두피, 좌측 귀 및 우측 귀로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나에 배치되도록 디자인 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 자극부는 집속 초음파(focused ultrasound) 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 자극은 진동, 전기적 자극, 자기적 자극, 전자기파적 자극, 음파적 자극, 초음파적 자극 및 광유전자적 자극으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 자극부는 상기 뇌의 시상망상핵(thalamic reticular nucleus)에 상기 스핀들-유사 자극을 인가하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 자극부는
    상기 뇌파 신호를 입력받아 상기 느린진동의 주파수 대역에 해당하는 신호를 통과시키는 필터;
    상기 필터의 출력으로부터 상기 느린진동의 발생을 감지하여 느린진동 감지 신호를 출력하는 느린진동 감지부;
    상기 느린진동 감지 신호에 따라 상기 느린진동의 업-상태에 대응하는 업-상태 신호를 출력하는 업-상태 감지부;
    상기 업-상태 신호가 출력되는 동안 자극 제어 신호를 생성하는 자극 제어 신호 생성부; 및
    상기 자극 제어 신호에 따라 상기 뇌에 상기 스핀들-유사 자극을 인가하는 자극 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 느린진동의 업-상태인 기간에 인가되는 상기 스핀들-유사 자극의 세기는 상기 업-상태인 기간 이외의 기간에 인가되는 상기 스핀들-유사 자극의 세기의 2배 이상인 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 자극부는
    상기 뇌파 신호 또는 이로부터 유도된 신호로부터 수면 상태를 판단하는 수면상태 판단부를 추가로 포함하고, 상기 수면 상태가 서파수면 상태일 경우, 상기 자극부의 일부를 동작시키는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 자극부는 11 내지 16Hz 범위 내에 위치하는 스핀들 주파수를 가지는 스핀들-유사 신호를 출력하는 스핀들-유사 신호 생성부를 추가로 포함하고,
    상기 자극 제어 신호 생성부는 상기 업-상태 신호가 출력되는 동안 상기 스핀들 주파수를 가지는 상기 자극 제어 신호를 생성하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 스핀들-유사 신호 생성부는 상기 뇌파 신호에 대응하는 신호로부터 상기 스핀들-유사 신호의 스핀들 성분의 위상을 결정하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 자극부는 상기 뇌파 신호에 포함된 스핀들을 감지하는 스핀들 감지부를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 자극부의 동작을 제어하는 제어부를 추가로 포함하며,
    상기 제어부는
    상기 스핀들 유사-자극의 세기;
    상기 스핀들 유사-자극의 느린진동 성분과 상기 뇌파 신호에 포함된 상기 느린진동 사이의 위상 차; 및
    상기 자극부의 온/오프로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 제어하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  20. 제1항에 있어서,
    뇌 또는 머리의 위치를 인식하는 위치 인식부를 추가로 포함하고,
    상기 자극부는 인식된 상기 위치에 따라 자극 위치를 변경하는 것을 특징으로 하는 뇌 자극 장치.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치에 있어서,
    상기 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치와 통신을 수행하는 통신부; 및 터치 표시 장치를 포함하고,
    상기 터치 표시 장치는 스핀들 유사-자극의 세기를 제어하기 위한 이미지; 상기 스핀들 유사-자극의 느린진동 성분과 뇌파 신호에 포함된 느린진동 사이의 위상을 제어하기 위한 이미지; 및 상기 뇌 자극 장치의 온/오프를 제어하기 위한 이미지로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 표시하는 것을 특징으로 하는 휴대용 장치.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 뇌 자극 장치와 연동하는 휴대용 장치에 있어서,
    상기 휴대용 장치는 상기 뇌 자극 장치와 통신을 수행하는 통신부; 및 표시 장치를 포함하고,
    상기 표시 장치는 스핀들-유사 자극이 인가된 정도; 스핀들-유사 자극에 의하여 뇌에 스핀들이 유도된 정도; 상기 뇌 자극 장치의 동작 정도로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 표시하는 것을 특징으로 하는 휴대용 장치.
  23. 다음의 단계를 포함하는 뇌 자극 장치의 성능 평가 방법:
    (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제21항의 휴대용 장치의 터치 표시 장치에 제공하는 단계;
    (b) 수면 중에 상기 뇌 자극 장치를 동작시키거나 동작 시키지 아니하는 단계; 및
    (c) 수면 후에 상기 사용자의 상기 암기 대상의 암기 정도를 테스트하는 화면을 제공하는 단계를 복수 회 수행한 후에, 상기 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 표시하는 단계.
  24. 다음의 단계를 포함하는 뇌 자극 장치의 성능 평가 방법:
    (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제22항의 휴대용 장치의 터치 표시 장치에 제공하는 단계;
    (b) 수면 중에 상기 뇌 자극 장치를 동작시키거나 동작 시키지 아니하는 단계; 및
    (c) 수면 후에 상기 사용자의 상기 암기 대상의 암기 정도를 테스트하는 화면을 제공하는 단계를 복수 회 수행한 후에, 상기 뇌 자극 장치의 동작 유무에 따른 암기 정도의 차이를 표시하는 단계.
  25. (a) 수면 전에 사용자에게 암기 대상을 제공하는 단계; 및
    (b) 수면 중에 제1항 내지 제20항 어느 한 항의 장치를 이용하여 뇌를 자극하는 단계;
    를 포함하는 기억력 향상 방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110448783A (zh) * 2019-06-28 2019-11-15 佛山八小时智能科技有限公司 一种可调节共振频率的脑波诱导舒压装置
CN110548233A (zh) * 2019-09-30 2019-12-10 上海交通大学 一种用于神经调控的便携式双通道经颅超声刺激装置
CN113288176A (zh) * 2021-06-01 2021-08-24 西安科悦医疗股份有限公司 区分慢波类型的在线慢波增强系统及方法
US11369770B2 (en) 2016-09-23 2022-06-28 Institute For Basic Science Brain stimulating device and use thereof

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100743967B1 (ko) * 2006-04-13 2007-07-30 이순혁 유발 전위를 이용한 두뇌 분석/계발 장치
JP2010504843A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン 回復性睡眠を促進する方法及び装置
US20110015469A1 (en) 2008-04-09 2011-01-20 Lotus Magnus, Llc. Brain stimulation systems and methods
US20110112394A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 Mishelevich David J Neuromodulation of deep-brain targets using focused ultrasound
KR101114299B1 (ko) * 2008-11-21 2012-03-05 비알 컨설팅 인코포레이티드 두뇌 상태 관리 및 트레이닝 장치 및 그 방법
JP2012239696A (ja) * 2011-05-20 2012-12-10 Sony Corp 脳波賦活装置
US8617073B2 (en) 2009-04-17 2013-12-31 Insightec Ltd. Focusing ultrasound into the brain through the skull by utilizing both longitudinal and shear waves
US20140316217A1 (en) * 2013-04-23 2014-10-23 Patrick L. Purdon System and method for monitoring anesthesia and sedation using measures of brain coherence and synchrony
US20150148710A1 (en) 2012-05-07 2015-05-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Ultrasound Modulation of the Brain for Treatment of Stroke, Brain Injury, and Other Neurological Disorders
WO2016005870A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Koninklijke Philips N.V. System and method for adjusting the intensity of sensory stimulation during sleep based on sleep spindles
US20160220783A1 (en) 2013-10-03 2016-08-04 Koninklijke Philips N.V. System and method for determining timing of sensory stimulation during sleep
US20160242648A1 (en) 2015-02-10 2016-08-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods for non-invasive brain stimulation with ultrasound

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100743967B1 (ko) * 2006-04-13 2007-07-30 이순혁 유발 전위를 이용한 두뇌 분석/계발 장치
JP2010504843A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン 回復性睡眠を促進する方法及び装置
US20110015469A1 (en) 2008-04-09 2011-01-20 Lotus Magnus, Llc. Brain stimulation systems and methods
KR101114299B1 (ko) * 2008-11-21 2012-03-05 비알 컨설팅 인코포레이티드 두뇌 상태 관리 및 트레이닝 장치 및 그 방법
US8617073B2 (en) 2009-04-17 2013-12-31 Insightec Ltd. Focusing ultrasound into the brain through the skull by utilizing both longitudinal and shear waves
US20110112394A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 Mishelevich David J Neuromodulation of deep-brain targets using focused ultrasound
JP2012239696A (ja) * 2011-05-20 2012-12-10 Sony Corp 脳波賦活装置
US20150148710A1 (en) 2012-05-07 2015-05-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Ultrasound Modulation of the Brain for Treatment of Stroke, Brain Injury, and Other Neurological Disorders
US20140316217A1 (en) * 2013-04-23 2014-10-23 Patrick L. Purdon System and method for monitoring anesthesia and sedation using measures of brain coherence and synchrony
US20160220783A1 (en) 2013-10-03 2016-08-04 Koninklijke Philips N.V. System and method for determining timing of sensory stimulation during sleep
WO2016005870A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Koninklijke Philips N.V. System and method for adjusting the intensity of sensory stimulation during sleep based on sleep spindles
US20160242648A1 (en) 2015-02-10 2016-08-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods for non-invasive brain stimulation with ultrasound

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Fast and Slow Spindles during the Sleep Slow Oscillation", DISPARATE COALESCENCE AND ENGAGEMENT IN MEMORY PROCESSING
ERIN J. WAMSLEY, BIOL PSYCHIATRY, 2012
GABRIELLE GIRARDEAU ET AL., NATURE NEUROSCIENCE, 2009
HONG-VIET V. NGO ET AL., NEURON ARTICLE, CELL PRESS, 2013
KIM ET AL., PNAS, 2012
MATTHIAS MOLLE ET AL., SLEEP'' AND ''AUDITORY CLOSED-LOOP STIMULATION OF THE SLEEP SLOW OSCILLATION ENHANCES MEMORY, 2011
RECHTSCHAFFEN AKALES A, A MANUAL OF STANDARDIZED TERMINOLOGY, TECHNIQUES AND SCORING SYSTEM FOR SLEEP STAGES OF HUMAN SUBJECTS, 1968
ROBERT GODER ET AL., SLEEP MEDICINE, 2015
See also references of EP3517159A4 *
SONJA BINDER ET AL., BRAIN STIMULATION, 2014
TIL 0. BERGMANN ET AL., NEUROLMAGE, 2011

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11369770B2 (en) 2016-09-23 2022-06-28 Institute For Basic Science Brain stimulating device and use thereof
CN110448783A (zh) * 2019-06-28 2019-11-15 佛山八小时智能科技有限公司 一种可调节共振频率的脑波诱导舒压装置
CN110548233A (zh) * 2019-09-30 2019-12-10 上海交通大学 一种用于神经调控的便携式双通道经颅超声刺激装置
CN113288176A (zh) * 2021-06-01 2021-08-24 西安科悦医疗股份有限公司 区分慢波类型的在线慢波增强系统及方法
CN113288176B (zh) * 2021-06-01 2023-09-05 科悦医疗(苏州)有限公司 区分慢波类型的在线慢波增强系统及方法

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