CN109942839A - 一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，属于生物材料技术领域，该凝胶的原料包括乙烯基单体溶液、海藻酸钠溶液、抗菌性金属盐溶液和无机过氧化物引发剂溶液，本发明还公开了其制备方法及用途，将上述溶液混合均匀后直接滴加到需要生成凝胶的位置；本发明制备的凝胶具有自粘附性能以及优异的力学性能和抗菌性能；凝胶单体可以直接使用不需要进一步的改性并通过自由基聚合生成；而且本发明制备的凝胶材料放热量少，制备速度较快，因此可以在皮肤伤口上原位生成，原料简单易得，可通过化工大量制得，资源丰富、成本低廉，有利于工业化。

Description

一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶、其制备方 法及用途

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，尤其涉及一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶、其制备方法及用途。

背景技术

在人类历史上，皮肤损伤是最常见的身体伤害之一。设计新型的伤口敷料已经成为现代医学技术发展中的一个迫切需要。近年来，在这些新型的伤口敷料中，具有高含水量和生物相容性的水凝胶材料被认为是更能满足实际需求的伤口辅料。首先，通过提供多孔结构和合适的溶胀比，水凝胶基质可以让氧气存在，吸收渗透物，保持湿润的愈合环境促进伤口愈合。其次，水凝胶材料可以分离外界细菌繁殖和促进气体交换，从而抑制厌氧菌的增殖。然而传统的水凝胶合成方式往往都是先制备好凝胶，随后将凝胶粘贴在受损的皮肤上，并无法有效的贴合受损皮肤，从而导致愈合效果不佳。

针对上述问题，近年来大量的研究报道了通过原位聚合的方法制备凝胶材料，这些凝胶材料可以直接在皮肤伤口上聚合，从而保证了足够贴合性。从结果上来看，这些凝胶和传统的凝胶相比，具有更好的愈合效果。然而，到目前为止，这些凝胶基本都是通过动态共价键的方式合成，最常见的如动态席夫碱反应、主客体反应等等。这也就要求设计这些凝胶的单体必须具有相应的基团或者接枝相应的结构，如具有醛基、氨基等基团或者是接枝环糊精、金刚烷等结构。就目前来说，并没有一种商业化单体具备这些基团或者是结构，因此这些单体的合成设计到了复杂的化学改性，并且这些单体合成的凝胶往往都并不具备良好的抗菌性能和力学性能。因此这些凝胶材料所达到的愈合效果也是十分有限的。

通过自由基聚合为基础的凝胶往往具有大量的商业化单体可供选择，比如能够提供良好自粘附性的丙烯酰胺，能提供良好促凝血性能的壳聚糖，能提供良好力学性能的海藻酸钠等等。近年来也有大量文献报道了通过自由基聚合来制备的具有良好抗菌性能，力学性能和自粘附性能的水凝胶材料。然而，目前的这些自由基聚合凝胶材料并无法通过原位聚合的方式生成。这主要是由自由基聚合这种方式的制约性所决定的，自由基聚合往往分为三个阶段：链引发、链增长和链终止阶段。其中，链引发阶段需要大量的时间，而链增长阶段会释放出大量的热量。这些因素也就导致了目前通过自由基聚合凝胶往往需要大量的时间(8-48小时)并且释放大量的热量(温度高达80度以上且引起聚合物爆聚)，这些都是病人所无法承受的。因此，设计一种能够通过自由基聚合为基础的可原位生成的凝胶材料具有重要的研究意义但却十分难以实现。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，由下述重量份的组分组成：

1)乙烯基单体溶液：

乙烯基单体 10～40份

去离子水 60～90份

2)藻酸盐溶液：

藻酸盐 0.25～4份

去离子水 96～99.75份

5)抗菌性金属盐溶液：

抗菌性金属盐 1～10份

壳聚糖 1～4份

去离子水 86～98份

6)无机过氧化物引发剂溶液：

无机过氧化物引发剂 1～10份

去离子水 90～99份；

上述四种溶液的重量比为(10-20)：(1-2)：(1-2)：(1-2)。

作为优选的技术方案，所述乙烯基单体为丙烯酰胺、丙烯酸或丙烯腈。

作为进一步优选的技术方案，所述乙烯基单体为丙烯酰胺。

作为优选的技术方案，所述抗菌性金属盐为银离子盐、铜离子盐或亚铜离子盐。

作为进一步优选的技术方案，所述抗菌性金属盐为硝酸银。

作为优选的技术方案，所述无机过氧化物引发剂为过硫酸盐或过氧化氢物。

作为进一步优选的技术方案，所述无机过氧化物引发剂为过硫酸铵。

本发明的目的之二，在于提供上述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶的制备方法，采用的技术方案为，包括以下步骤：

1)乙烯基单体溶液的配置

定量称取10-40份乙烯基单体溶解于60-90份去离子水中，在室温下搅拌溶解2-4小时；

2)藻酸盐溶液的配置

定量称取0.25-4份藻酸盐溶解于96-99.75份去离子水中，室温下搅拌溶解2-4小时；

3)抗菌性金属盐溶液的配置

定量称取1-10份抗菌性金属盐、1-4份壳聚糖溶解于86-98份去离子水中，室温下搅拌溶解2-4小时；

4)无机过氧化物引发剂溶液的配置

定量称取1-10份无机过氧化物引发剂溶解于90-99份去离子水中，室温下搅拌溶解2-4小时；

将上述的四种溶液按照重量比为(10-20)：(1-2)：(1-2)：(1-2)的比例混合均匀，滴加到需要生成凝胶的位置。

本发明的目的之三，在于提供上述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶的用途，其用途为：将所述凝胶直接用于创伤敷料、生物补片。

本发明的可原位生成的具有良好抗菌性能，自粘附性能以及力学性能的凝胶材料，可以用于创伤敷料、生物补片等。

本发明首先配备上述四种容易，随后将这些溶液按照合适的比例混合均匀并且滴入到伤口等位置，在无机过氧化物引发剂比如过硫酸铵和抗菌性金属盐比如硝酸银接触的过程中，自由基聚合和海藻酸钠的交联发生，在不超过60 秒后，可在伤口上得到具有良好抗菌性能，自粘附性能以及力学性能的凝胶材料。

该制备方法简便，操作方便，且单体来源广泛，不需要进一步的化学改性。现有技术中的创伤敷料凝胶材料往往无法原位生成或单体需要复杂改性或不具备足够的力学性能和抗菌性能。然而通过本发明的方法，通过简单的自由基聚合就可以在伤口实现凝胶材料的聚合，其机理为：

乙烯基单体比如丙烯酰胺在无机过氧化物引发剂比如过硫酸铵的引发下发生自由基聚合得到聚丙烯酰胺，聚丙烯酰胺交联网络的分子结构式为：

上述的聚丙烯酰胺提供了第一层的柔软氢键交联网络；

藻酸盐和抗菌性金属比如银离子提供了第二层的坚硬金属离子交联网络，以海藻酸钠为例，其交联网络的分子结构式为：

上述的银离子和壳聚糖提供了强大的抗菌能力；

本发明的方法最大的特点就是率先利用自由基聚合实现了凝胶材料原位生成，并且通过这种方法制备的凝胶材料成本较低且性能出众。

本发明所制得的聚合凝胶的性能测试方法为：

凝胶溶胀率由测重法得到，首先，称量一定质量的湿态凝胶，将这些凝胶放置在60℃烘箱内干燥，当凝胶微球内的水分完全脱除后，称量干态凝胶的质量。最后的溶胀率由以下公式得到：

溶胀率(％)＝(湿态重量-干态重量)/干态重量

其力学强度测试操作方法如下，首先将凝胶材料利用万能拉伸试验机测试(SANSCMT 4000)，测试温度为室温条件，测试速度为1mm/min。

对于凝胶材料抗菌性能的测试，首先动物背部皮肤钻出直径为2cm的圆孔，随后注入金黄色葡萄球菌，之后将配置好的凝胶溶液注射到伤口，观察5 天后皮肤受感染的情况。

采用上述的方法，本发明所制得的凝胶材料，在生理盐水环境下，溶胀率低于300％；在压缩度不超过70％或拉伸不超过600％的情况下具有超过95％的回复率；该凝胶可显著抑制皮肤的细菌感染，同时对内皮细胞无明显的毒副作用。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、本发明制备了一种具有自粘附性能以及力学性能的凝胶材料；

2、本发明制备的凝胶单体可以直接使用不需要进一步的改性；

3、本发明制备的凝胶材料通过自由基聚合生成；

4、本发明制备的凝胶材料因为存在第一层网络结构，有效降低温度，放热量少，最高温度不超过55度，制备速度较快，不超过120s，因此可以在皮肤伤口上原位生成；

5、和目前现有的创伤敷料相比，本发明制备的凝胶材料由于络合了三价银离子和含有壳聚糖，因此具备更强的抗菌能力；

6、本发明制备的凝胶单体为化工常用原料，可通过化工大量制得，资源丰富、成本低廉，有利于工业化。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步说明。

需要说明的是：本发明中的份数，除非特别说明，均是指重量份。

实施例1.

将丙烯酸溶液(40份丙烯酸，60份去离子水)10份，海藻酸钠溶液(1 份丙烯酰胺，99份去离子水)1份，硝酸银溶液(10份硝酸银，1份壳聚糖， 89份去离子水)1份，过硫酸铵溶液(10份过硫酸铵，90份去离子水)1份混合均匀，注射到皮肤伤口。

整个过程中聚合时间为90秒，反应最高温度为55℃，整个过程放热量为130KJ，得到的凝胶材料溶胀率在生理盐水环境下小于300％，在压缩度小于70％或拉伸度小于600％的情况下回复率大于95％，该材料对内皮细胞无明显的毒副作用。可明显抑制伤口的细菌感染。

实施例2.

将丙烯酰胺溶液(40份丙烯酰胺，60份去离子水)20份，海藻酸钠溶液(1份丙烯酰胺，99份去离子水)2份，硝酸银溶液(10份硝酸银，1份壳聚糖，89份去离子水)1份，过硫酸钠溶液(10份过硫酸钠，90份去离子水)1 份混合均匀，注射到皮肤伤口。

整个过程中聚合时间为60秒，反应最高温度为55℃。得到的凝胶材料溶胀率在生理盐水环境下小于200％，在压缩度小于80％或拉伸度小于800％的情况下回复率大于95％，该材料对内皮细胞无明显的毒副作用。可明显抑制伤口的细菌感染。

实施例3.

将丙烯酰胺溶液(40份丙烯酰胺，60份去离子水)10份，海藻酸钠溶液 (1份丙烯酰胺，99份去离子水)1份，硝酸银溶液(10份硝酸银，1份壳聚糖，89份去离子水)2份，过硫酸铵溶液(10份过硫酸铵，90份去离子水)2 份混合均匀，注射到皮肤伤口。

整个过程中聚合时间为30秒，反应最高温度为60°。得到的凝胶材料溶胀率在生理盐水环境下小于300％，在压缩度小于70％或拉伸度小于600％的情况下回复率大于95％，该材料对内皮细胞无明显的毒副作用。可明显抑制伤口的细菌感染。

实施例4.

将丙烯酰胺溶液(20份丙烯酰胺，80份去离子水)10份，海藻酸钠溶液 (1份海藻酸钠，99份去离子水)1份，硝酸铜溶液(10份硝酸铜，1份壳聚糖，89份去离子水)1份，过硫酸铵溶液(10份过硫酸铵，90份去离子水)1 份混合均匀，注射到皮肤伤口。

整个过程中聚合时间为120秒，反应最高温度为50℃。得到的凝胶材料溶胀率在生理盐水环境下小于500％，在压缩度小于50％或拉伸度小于300％的情况下回复率大于95％，该材料对内皮细胞无明显的毒副作用。可明显抑制伤口的细菌感染。

实施例5.

将丙烯酰胺溶液(40份丙烯酰胺，60份去离子水)10份，海藻酸钠溶液(2份海藻酸钠，98份去离子水)2份，硝酸铁溶液(10份硝酸铁，2份壳聚糖，88份去离子水)1份，过硫酸铵溶液(10份过硫酸铵，90份去离子水)1 份混合均匀，注射到皮肤伤口。

整个过程中聚合时间为60秒，反应最高温度为55℃。得到的凝胶材料溶胀率在生理盐水环境下小于200％，在压缩度小于90％或拉伸度小于1000％的情况下回复率大于95％，该材料对内皮细胞无明显的毒副作用。可明显抑制伤口的细菌感染：

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，由下述重量份的组分组成：

1）乙烯基单体溶液：

乙烯基单体 10～40 份

去离子水 60～90份

2）藻酸盐溶液：

藻酸盐 0.25～4 份

去离子水 96～99.75份

抗菌性金属盐溶液：

抗菌性金属盐 1～10 份

壳聚糖 1～4 份

去离子水 86～98份

无机过氧化物引发剂溶液：

无机过氧化物引发剂 1～10 份

去离子水 90～99份；

上述四种溶液的重量比为（10-20）：（1-2）：（1-2）：（1-2）。

2.根据权利要求1所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，所述乙烯基单体为丙烯酰胺、丙烯酸或丙烯腈。

3.根据权利要求2所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，所述乙烯基单体为丙烯酰胺。

4.根据权利要求1所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，所述抗菌性金属盐为银离子盐、铜离子盐或亚铜离子盐。

5.根据权利要求4所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，所述抗菌性金属盐为硝酸银。

6.根据权利要求1所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，所述无机过氧化物引发剂为过硫酸盐或过氧化氢物。

7.根据权利要求6所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶，其特征在于，所述无机过氧化物引发剂为过硫酸铵。

8.权利要求1-7任意一项所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）乙烯基单体溶液的配置

定量称取10-40份乙烯基单体溶解于60-90份去离子水中，在室温下搅拌溶解2-4小时；

2）藻酸盐溶液的配置

定量称取0.25-4份藻酸盐溶解于96-99.75份去离子水中，室温下搅拌溶解2-4小时；

3）抗菌性金属盐溶液的配置

定量称取1-10份抗菌性金属盐、1-4份壳聚糖溶解于86-98份去离子水中，室温下搅拌溶解2-4小时；

4）无机过氧化物引发剂溶液的配置

定量称取1-10份无机过氧化物引发剂溶解于90-99份去离子水中，室温下搅拌溶解2-4小时；

将上述的四种溶液按照重量比为（10-20）：（1-2）：（1-2）：（1-2）的比例混合均匀，滴加到需要生成凝胶的位置。

9.权利要求1-7任意一项所述的具有抗菌及自粘附性的原位自由基聚合凝胶的用途，其特征在于：将所述凝胶直接用于创伤敷料、生物补片。