CN109942479A - 一种n,o-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N,O‑1,3‑二乙酰基吲哚的提纯工艺，包括预处理、配置打浆液、打浆除杂和后处理四个工序，操作步骤简单、实用性强，其中采用混合液打浆法替代传统了重结晶法，不仅提高了N,O‑1,3‑二乙酰基吲哚的提纯效率，还避免了传统反复重结晶耗时长、使用溶剂种类多的缺陷，同时避免了使用硅胶柱层析提纯时大量硅胶废渣的产生，符合绿色环保化学要求；该工艺打浆液的溶剂极性为6～6.2，使得N,O‑1,3‑二乙酰基吲哚能够较为简单的与其他物质分离从而得到纯度较高的产品，保证了产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺。
背景技术
N,O-1,3-二乙酰基吲哚是一种原料药，也可以作为医药中间体用于合成其他药物。目前，N,O-1,3-二乙酰基吲哚常用的合成方法是以邻氯苯甲酸与甘氨酸进行取代反应，再与醋酸酐进行中和反应，最后在醋酸酐中发生成环反应而制得。但是该合成方法目前存在以下问题：
1)制得的产品纯度约80％左右，产品、副产品与原料在水中或普通有机溶剂中的分配系数差距较小，使用普通的结晶析出方法，纯度不超过90％，使用多种溶剂反复重结晶成效低，且耗时长。
2)另一种提纯N,O-1,3-二乙酰基吲哚的方法是使用硅胶进行柱层析，若大量提纯时，硅胶使用量较大，且会造成较大的废固污染，不符合目前绿色化工的要求；同时使用大量的溶剂会造成废液排放量大或废液处理费用高；柱层析的操作难度较大，需要配备高级操作人员，人员成本较高。因此亟需开发一种新的N,O-1,3-二乙酰基吲哚提纯工艺。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，该工艺使用混合液打浆法替代了传统重结晶和硅胶柱层析法，降低了时间成本、操作人员成本，同时避免了硅胶、废液的产生，符合绿色环保化学要求。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，包括如下步骤：
S1：预处理，启动搅拌器，将一定质量的N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂加入预处理容器内，并控制N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂的温度为30±2℃，向预处理容器内加入一定质量的N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品，搅拌30min，将预处理容器放置于零度以下的低环境中静止30min，过滤，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品和初级滤液；
S2：配置打浆液，将N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂和N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂按照一定的体积比进行混合，搅拌均匀，得打浆液，打浆液的极性为6～6.2；
S3：打浆除杂，启动搅拌器，将一定质量的步骤S2制得的打浆液加入打浆容器内，并控制打浆液的温度为30±2℃，将步骤S1中的N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品加入打浆容器内，搅拌30min，冷却至15～20℃，得打浆混悬液；
S4：后处理，将步骤S3中的打浆混悬液依次经过滤、洗涤和低温干燥，得纯度为97％以上的白色N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品和次级滤液。
本发明的提纯工艺采用混合液打浆法替代传统了重结晶法，不仅提高了N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯效率，还避免了传统反复重结晶耗时长、使用溶剂种类多的缺陷，同时避免了使用柱层析提纯时大量硅胶废固的产生，符合绿色环保化学要求；该工艺打浆液的溶剂极性为6～6.2，使得N,O-1,3-二乙酰基吲哚能够较为简单的与其他物质分离从而得到纯度较高的产品，保证了产品质量。
为了保证N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯效率，优选的技术方案是，所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂为二氯甲烷，所述步骤S2中N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂为二氯甲烷、N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂为无水甲醇，且二者的体积比为7∶1，所述步骤S4中洗涤工序的洗涤剂为无水甲醇。其中步骤S1中的二氯甲烷可以将,O-1,3-二乙酰基吲哚尽可能的溶解并释放出其中包裹的大部分有机杂质，步骤S2中的打浆液为二氯甲烷(N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂)和无水甲醇(N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂)得混合物，使N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品中的少量副产物尽可能除去，同时，降低了N,O-1,3-二乙酰基吲哚的溶解率，保证了N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品的产率；洗涤剂为无水甲醇，无水甲醇在低温环境下的挥发性较好，保证了步骤S4中低温干燥效率。
为了保证预处理和打浆除杂的效率，进一步优选的技术方案还有，所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品与N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂的质量比为1∶5～7，所述步骤S3中N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品与打浆液的质量比为1∶3～4。其中，步骤S1中采用大量较热的二氯甲烷实现对N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品的重结晶，并将大量的有机杂质留在溶剂中，保证了预处理的除杂效率；步骤S3采用少量溶解性较差的打浆液用以去除N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品中少量的有机杂质，同时降低了N,O-1,3-二乙酰基吲哚分子的溶解率，保证了N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品的纯度和产量。
为了保证步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品的重结晶效率和防止步骤S4干燥时N,O-1,3-二乙酰基吲哚变质，进一步优选的技术方案还有，所述步骤S1中零度以下的低环境温度为-15±5℃，所述步骤S4中低温干燥温度为0～8℃。
为了实现初级滤液和次级滤液的循环再利用，实现绿色化学环保要求，进一步优选的技术方案还有，所述步骤S1中的初级滤液经精馏回收的二氯甲烷套用至步骤S1循环使用，所述步骤S4中的次级滤液经精馏回收的甲醇和二氯甲烷套用至步骤S2循环使用。
为了保证步骤S1和步骤S3的除杂效率，优选的技术方案还有，所述步骤S1中的预处理容器和步骤S3中的打浆容器均是置于超声波恒温水浴锅中。其中步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品固体在超声波作用下溶解更加均匀充分，同时便于其中杂质的释放；步骤S3打浆除杂在超声波作用下可以使N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品破碎的更加充分和均匀，同时便于其中少量杂质的释放，提高了工作效率，保证了产品纯度。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明的提纯工艺采用混合液打浆法替代传统了重结晶法，不仅提高了N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯效率，还避免了传统反复重结晶耗时长、使用溶剂种类多的缺陷，同时避免了使用柱层析提纯时大量硅胶废固的产生，符合绿色环保化学要求；该工艺打浆液的溶剂极性为6-6.2，使得N,O-1,3-二乙酰基吲哚能够较为简单的与其他物质分离从而得到纯度较高的产品，保证了产品质量。
2、所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂为二氯甲烷，所述步骤S2中N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂为二氯甲烷、N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂为无水甲醇，且二者的体积比为7∶1，所述步骤S4中洗涤工序的洗涤剂为无水甲醇。其中步骤S1中的二氯甲烷可以将,O-1,3-二乙酰基吲哚尽可能的溶解并释放出其中包裹的大部分有机杂质，步骤S2中的打浆液为二氯甲烷(N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂)和无水甲醇(N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂)得混合物，使N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品中的少量副产物尽可能除去，同时，降低了N,O-1,3-二乙酰基吲哚的溶解率，保证了N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品的产率；洗涤剂为无水甲醇，无水甲醇在低温环境下的挥发性较好，保证了步骤S4中低温干燥效率。
3、所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品与N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂的质量比为1∶5～7，所述步骤S3中N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品与打浆液的质量比为1∶3～4。其中，步骤S1中采用大量较热的二氯甲烷实现对N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品的重结晶，并将大量的有机杂质留在溶剂中，保证了预处理的除杂效率；步骤S3采用少量溶解性较差的打浆液用以去除N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品中少量的有机杂质，同时降低了N,O-1,3-二乙酰基吲哚分子的溶解率，保证了N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品的纯度和产量。
4、所述步骤S1中零度以下的低环境温度为-15±5℃，所述步骤S4中低温干燥温度为0～8℃。保证了步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品的重结晶效率和防止步骤S4干燥时N,O-1,3-二乙酰基吲哚变质。
5、所述步骤S1中的初级滤液经精馏回收的二氯甲烷套用至步骤S1循环使用，所述步骤S4中的次级滤液经精馏回收的甲醇和二氯甲烷套用至步骤S2循环使用。实现初级滤液和次级滤液的循环再利用，实现绿色化学环保要求。
6、所述步骤S1中的预处理容器和步骤S3中的打浆容器均是置于超声波恒温水浴锅中。其中步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品固体在超声波作用下溶解更加均匀充分，同时便于其中杂质的释放；步骤S3打浆除杂在超声波作用下可以使N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品破碎的更加充分和均匀，同时便于其中少量杂质的释放，提高了工作效率，保证了产品纯度。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
以纯度为80％的N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品为原料，采用本发明的一种N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺进行提纯，包括如下步骤：
S1：预处理，将三口烧瓶置于超声波恒温水浴锅内，启动搅拌器，将400g二氯甲烷加入三口烧瓶内，并控制二氯甲烷的温度为30±2℃，向三口烧瓶内加入60g N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品，搅拌30min，将三口烧瓶放置于-18℃的冰箱中静止30min，过滤，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品43g和初级滤液；
S2：配置打浆液，将二氯甲烷和无水甲醇按照体积比7∶1进行混合，搅拌均匀，得打浆液，打浆液的极性为6～6.2；
S3：打浆除杂，将三口烧瓶置于超声波恒温水浴锅内，启动搅拌器，取步骤S2制得的150g打浆液加入三口烧瓶内，并控制打浆液的温度为30±2℃，将步骤S1中的N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品加入打浆容器内，搅拌30min，冷却至15～20℃，得打浆混悬液；
S4：后处理，将步骤S3中的打浆混悬液依次经过滤、甲醇洗涤若干次和8℃低温干燥，得纯度为98.9％的白色N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品41g和次级滤液，总用时3h。
为了实现初级滤液和次级滤液的循环再利用，实现绿色化学环保要求，进一步优选的技术方案还有，所述步骤S1中的初级滤液经精馏回收的二氯甲烷套用至步骤S1循环使用，所述步骤S4中的次级滤液经精馏回收的甲醇和二氯甲烷套用至步骤S2循环使用。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于，所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品投入量为1kg，二氯甲烷加入量为6kg，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品720g；所述步骤S2中打浆液加入量为2.2kg；所述步骤S4中低温干燥温度为5℃，得纯度为98.5％的白色N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品700g，总用时5h。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于，所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品投入量为2kg，二氯甲烷加入量为10kg，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品1.5kg；所述步骤S2中打浆液加入量为4.5kg；所述步骤S4中低温干燥温度为0℃，得纯度为98％的白色N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品1.41kg，总用时8h。
对比例1
对比例1与实施例2的区别在于，采用多次重结晶法对1kg纯度为80％的N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品进行提纯，其中溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷用量为20kg，用时60小时，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚产品508g，纯度为98％。
对比例2
对比例2与实施例2的区别在于，采用硅胶柱层析法对1kg纯度为80％的N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品进行提纯，其中淋洗液为乙酸乙酯，乙酸乙酯用量为15kg，硅胶用量为3kg，用时52小时，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚产品550g，纯度为98.2％。
表1实施例1～3和对比例1～2的实验数据
实验结果表明：实施例1～3采用本发明提纯工艺生产的目标产品N,O-1,3-二乙酰基吲哚的产率均在85％以上，其产率均高于对比例1～2的目标产物产率；实施例1～3采用本发明提纯工艺生产的目标产品的纯度均在98％以上，与对比例1～2的目标产物的纯度相当；本发明生产工艺适用于公斤级的批量化生产，且生产时间明显缩短(实施例2的生产用时仅为对比例1～2的1/5左右)，提高了生产效率，溶剂使用量明显减少，减少了工业废液或废渣的排放，符合绿色环保要求。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1：预处理，启动搅拌器，将一定质量的N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂加入预处理容器内，并控制N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂的温度为30±2℃，向预处理容器内加入一定质量的N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品，搅拌30min，将预处理容器放置于零度以下的低环境中静止30min，过滤，得N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品和初级滤液；
S2：配置打浆液，将N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂和N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂按照一定的体积比进行混合，搅拌均匀，得打浆液，打浆液的极性为6～6.2；
S3：打浆除杂，启动搅拌器，将一定质量的步骤S2制得的打浆液加入打浆容器内，并控制打浆液的温度为30±2℃，将步骤S1中的N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品加入打浆容器内，搅拌30min，冷却至15～20℃，得打浆混悬液；
S4：后处理，将步骤S3中的打浆混悬液依次经过滤、洗涤和低温干燥，得纯度为97％以上的白色N,O-1,3-二乙酰基吲哚成品和次级滤液。
2.如权利要求1所述的N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，其特征在于，所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂为二氯甲烷，所述步骤S2中N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂为二氯甲烷、N,O-1,3-二乙酰基吲哚不良溶剂为无水甲醇，且二者的体积比为7∶1，所述步骤S4中洗涤工序的洗涤剂为无水甲醇。
3.如权利要求2所述的N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，其特征在于，所述步骤S1中N,O-1,3-二乙酰基吲哚粗产品与N,O-1,3-二乙酰基吲哚良溶剂的质量比为1∶5～7，所述步骤S3中N,O-1,3-二乙酰基吲哚初产品与打浆液的质量比为1∶3～4。
4.如权利要求3所述的N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，其特征在于，所述步骤S1中零度以下的低环境温度为-15±5℃，所述步骤S4中低温干燥温度为0～8℃。
5.如权利要求4所述的N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，其特征在于，所述步骤S1中的初级滤液经精馏回收的二氯甲烷套用至步骤S1循环使用，所述步骤S4中的次级滤液经精馏回收的甲醇和二氯甲烷套用至步骤S2循环使用。
6.如权利要求5所述的N,O-1,3-二乙酰基吲哚的提纯工艺，其特征在于，所述步骤S1中的预处理容器和步骤S3中的打浆容器均是置于超声波恒温水浴锅中。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080039462A1 (en) * | 2006-02-17 | 2008-02-14 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| CN101528230A (zh) * | 2006-08-28 | 2009-09-09 | 美迪普罗制药有限公司 | 作为钙通道阻断剂的吲哚并喹啉类化合物 |
| CN102382029A (zh) * | 2011-07-26 | 2012-03-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西洛多辛中间体成盐制备方法 |
| CN105732460A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-07-06 | 常州工程职业技术学院 | 一种吲哚类化合物的合成方法 |
-
2019
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080039462A1 (en) * | 2006-02-17 | 2008-02-14 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| CN101528230A (zh) * | 2006-08-28 | 2009-09-09 | 美迪普罗制药有限公司 | 作为钙通道阻断剂的吲哚并喹啉类化合物 |
| CN102382029A (zh) * | 2011-07-26 | 2012-03-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西洛多辛中间体成盐制备方法 |
| CN105732460A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-07-06 | 常州工程职业技术学院 | 一种吲哚类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GIDEON M.POLYA等: "Ligand Specificity of a High Affinity Cytokinin-binding Protein", 《PLANT PHYSIOL》 * |
Also Published As
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