CN109928968A - 一类制备抗癌药物的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成抗癌药物的原料，以及合成抗癌药物的关键中间体。本发明还公开了抗癌药物的制备方法。本发明公开的合成中间体生产成本较低，物理化学性质，制备操作简单，非常易于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明具体涉及一类制备药物的中间体，及其在抗肿瘤药物合成中的应用。
背景技术：
成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂是潜在的抗肿瘤药物，目前已经有数个基于该靶点设计的药物已经进入临床研究阶段。其中活性优秀的化合物例如：FGF401，BLU554，BLU9931和H3B6527。
诺华公司的FGFR4选择性抑制剂FGF401能特异性靶向FGFR4，治疗其过表达的肝癌等恶性肿瘤，目前正在临床Ⅰ/Ⅱ期试验的患者招募阶段(NCT02325739)。H3生物医药公司的FGFR4特异性抑制剂H3B6527对FGF19基因扩增的细胞具有强抗肿瘤活性，且在小鼠和猴的动物模型中没有胆汁酸相关的不良反应。最近，蓝图医药研发并报道了一个全新的、高选择性的、不可逆结合的FGFR4小分子抑制剂BLU9931，IC50为3nmol/L。其选择性比作用于FGFR1/2/3分别高297、184和50倍。BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化，抑制肝癌细胞系的增殖。在Hep3B细胞的小鼠移植瘤模型中，口服BLU9931成剂量关系抑制肿瘤的生长，其中有2只小鼠(共9只)治疗30天后肿瘤消失。相比于BLU9931，临床上治疗肝癌的标准药物索拉菲尼的抑制效果较差，且导致小鼠体重下降。而BLU9931治疗组未出现小鼠体重下降的不良反应。此外，蓝图医药的另一个FGFR4特异性的抑制剂BLU554也进入临床Ⅰ期试验(NCT02508467)，治疗FGFR4过表达的肝癌和胆管癌。
药物合成制造工业中，对起始物料的要求主要是性质稳定，易于获得，质量可控等特点。化合物VI是一种FGFR4抑制剂，是潜在的抗癌药物的原料药，
寻找合适的起始物料和稳定可控的药物合成中间体，是实现化合物VI工业化生产的关键因素。
发明内容：
本发明解决的技术问题是为了克服现有技术制备抗肿瘤药物技术困难，本发明提供一种如式I所示通式化合物以及化学上可接受的盐：
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成5～7元环结构。
本发明所述的通式(I)化合物，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成以下结构
本发明所述的通式(I)化合物，包括以下化合物
本发明提供一种化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物I与II偶联成为化合物III；
(2)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物III与IV在碱的作用下反应得到化合物V；
(3)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物V脱保护得到化合物VI。
其中，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成以下结构
本发明所述的方法，其特征在于步骤(1)中使用溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所选反应温度为–30～60℃。
本发明所述的方法，其特征在于步骤(2)中使用溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所选反应温度为–30～20℃，所选碱选自双(三甲基硅基)胺基锂，双(三甲基硅基)胺基钠，双(三甲基硅基)胺基钾，所选反应温度为–40～30℃
本发明所述的方法，其特征在于步骤(1)中使用溶剂优先选自：水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所选反应温度为–30～50℃，脱保护所用试剂选自浓盐酸，盐酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，对甲苯磺酸。
本发明提供一种如式V所示通式化合物以及化学上可接受的盐：
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成5～7元环结构。
本发明所述的通式(I)化合物，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成以下结构
本发明所述的通式(I)化合物，包括以下化合物
具体实施方式：
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下述实施例。本领域技术人员应理解，本发明化合物也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂，但是这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代，以提供各种衍生物。此外，在本说明书的指导下，通过下述方法制得的许多化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的某些干扰官能团(例如，伯胺或仲胺)。对于此类保护基的要求视具体官能团的性质及制备方法的条件而改变。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)等。适当的羟基保护基包括烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯甲基等。对于此类保护基可由本领域技术人员容易地决定(具体可参考Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。使用BrukerAscend 400MHz NMR波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以TMS为内标进行1H-NMR分析。NMR化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。MS通过Waters UPLC-VevoTM TQ MS质谱仪(ESI)测定。
反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
TLC使用烟台黄海HSGF254薄层层析硅胶板(0.2±0.03mm)，TLC分离纯化使用烟台黄海HSGF254薄层层析厚制备板(0.9～1mm)，均购自青岛海洋化工厂。
柱层析以烟台黄海300～400目硅胶为载体，购自青岛海洋化工厂。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1
化合物A(按照WO2015059668文献制备)称量3.34g于圆底烧瓶中，加入5mL乙二醇和50mL二氯甲烷，In(OTf)3称量562mg加入其中，于氮气保护下，室温搅拌8h，TLC检测反应进程，待反应完成后，加入乙酸乙酯20mL，水20mL，继续搅拌30min，分出有机相，水相用乙酸乙酯继续洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到半固体状态物质，与该物质中加入叔丁基甲醚，继续搅拌8h有固体析出，过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤3次，30℃鼓风干燥即得化合物1，共计3.0g，产率90.4％，1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.08(s,1H),5.75(s,1H),5.04(s,1H),4.65(s,2H),4.21～4.17(m,2H),4.01～3.97(m,2H),3.38(s,2H),3.21～3.20(m,2H),3.19(s,2H),2.71～2.68(m,2H),2.58～2.55(m,2H),2.32(s,3H),1.89～1.86(m,2H)；13C NMR(150M Hz,CDCl3):δ166.9,155.2,149.4,138.3,119.4,117.5,103.1,65.2,59.3,51.8,45.3,45.1,43.4,41.5,26.4,21.1。
实施例2
化合物A(按照WO2015059668文献制备)称量3.34g于圆底烧瓶中，加入5mL乙二醇和50mL二氯甲烷，In(OTf)3称量562mg加入其中，于氮气保护下，室温搅拌8h，TLC检测反应进程，待反应完成后，加入乙酸乙酯20mL，水20mL，继续搅拌30min，分出有机相，水相用乙酸乙酯继续洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到半固体状态物质，与该物质中加入叔丁基甲醚，继续搅拌8h有固体析出，过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤3次，30℃鼓风干燥即得化合物2，共计3.2g，产率92.5％，1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.07(s,1H),5.53(s,1H),5.14(s,1H),4.75(s,2H),4.24～4.20(m,2H),3.98～3.92(m,2H),3.37(s,2H),3.20～3.17(m,4H),2.69～2.66(m,2H),2.56～2.53(m,2H),2.31(s,3H),2.29～2.19(m,1H),1.89～1.82(m,2H),1.42～1.39(m,1H)；13C NMR(150M Hz,CDCl3):δ166.7,155.0,150.4,138.5,118.3,116.9,102.4,67.5,59.3,51.8,45.2,45.1,43.9,41.5,26.4,25.7,21.1。
实施例3
化合物A(按照WO2015059668文献制备)称量3.34g于圆底烧瓶中，加入5mL乙二醇和50mL二氯甲烷，In(OTf)3称量562mg加入其中，于氮气保护下，室温搅拌8h，TLC检测反应进程，待反应完成后，加入乙酸乙酯20mL，水20mL，继续搅拌30min，分出有机相，水相用乙酸乙酯继续洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到半固体状态物质，与该物质中加入叔丁基甲醚，继续搅拌8h有固体析出，过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤3次，30℃鼓风干燥即得化合物3，共计3.0g，产率80.2％。ESI-MS m/z：375.4[M+H]+
实施例4
化合物A(按照WO2015059668文献制备)称量3.34g于圆底烧瓶中，加入5mL乙二醇和50mL二氯甲烷，In(OTf)3称量562mg加入其中，于氮气保护下，室温搅拌8h，TLC检测反应进程，待反应完成后，加入乙酸乙酯20mL，水20mL，继续搅拌30min，分出有机相，水相用乙酸乙酯继续洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到半固体状态物质，与该物质中加入叔丁基甲醚，继续搅拌8h有固体析出，过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤3次，30℃鼓风干燥即得化合物4，共计3.7g，产率95.3％。ESI-MS m/z：389.1[M+H]+
实施例5
化合物A(按照WO2015059668文献制备)称量3.34g于圆底烧瓶中，加入5mL乙二醇和50mL二氯甲烷，In(OTf)3称量562mg加入其中，于氮气保护下，室温搅拌8h，TLC检测反应进程，待反应完成后，加入乙酸乙酯20mL，水20mL，继续搅拌30min，分出有机相，水相用乙酸乙酯继续洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到半固体状态物质，与该物质中加入叔丁基甲醚，继续搅拌8h有固体析出，过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤3次，30℃鼓风干燥即得化合物5，共计3.6g，产率92.8％。ESI-MS m/z：389.7[M+H]+
实施例6
化合物A(按照WO2015059668文献制备)称量3.34g于圆底烧瓶中，加入5mL乙二醇和50mL二氯甲烷，In(OTf)3称量562mg加入其中，于氮气保护下，室温搅拌8h，TLC检测反应进程，待反应完成后，加入乙酸乙酯20mL，水20mL，继续搅拌30min，分出有机相，水相用乙酸乙酯继续洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到半固体状态物质，与该物质中加入叔丁基甲醚，继续搅拌8h有固体析出，过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤3次，30℃鼓风干燥即得化合物6，共计4.0g，产率99.5％。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+
实施例7
在1L圆底烧瓶中，加入原料1E化合物50g(388.9mmol)溶于500mlDMF中，冰浴冷却至0℃，缓慢分批加入87.5g(388.9mmol)原料N-碘代丁二酰亚胺，反应液透明澄清，10min后恢复室温，搅拌反应过夜。TLC监控反应进程，反应完全后，将反应液在搅拌下缓慢倒入5L冰水中，析出大量土黄色固体，过滤，水洗涤，干燥，得到土黄色固体产物1F投入下一步反应，ESI-MS m/z：255.4[M+H]+。
单口圆底烧瓶中，加入1F化合物90.7g(357.1mmol)溶于500mlNMP中，加入Zn(CN)2共21.4g(182.1mmol)，再快速加入41g(35.7mmol)Pd(PPh3)4，135℃反应5h。反应完全，得到褐色油状液体，将反应液在搅拌下缓慢倒入3L冰水中，析出大量黄褐色固体，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物1G，ESI-MS m/z：154.2[M+H]+。
在1L的圆底三口烧瓶中，加入24g(156.3mmol)原料1G溶于400ml无水THF中，在0℃和N2保护下，加入117ml(234.4mmol)NaHDMS(浓度2mol/L)，0℃搅拌反应2h，加入40.9g(187.5mmol)Boc2O升温至室温，反应过夜。反应完全后，加入20ml水淬灭反应，旋蒸除去THF，加入水，用乙酸乙酯萃取，再用水洗涤，MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析得到产物1H，ESI-MS m/z：254.2[M+H]+。
单口圆底烧瓶中，加入原料1H化合物10g(39.5mmol)，溶于30mlDMSO中，依次加入DIPEA11.2g(86.9mmol)、丙炔胺10.9g(197.5mmol)，70℃反应过夜。反应完全后，将反应液冷却，有大量白色固体析出，过滤，水洗，干燥得到产物1J，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.39(s,1H),4.12–4.10(m,2H),2.36–2.35(m,1H),1.55(s,9H)。
反应容器中，加入1J化合物5g(18.4mmol)，溶于30ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸30ml，40℃反应，0.5h后，旋干，用饱和NaHCO3溶液调pH＝8，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，MgSO4干燥，过滤，旋干得到白色产物IV，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),5.85(s,1H),3.99(s,2H),3.31–3.30(m,1H)。
将化合物1(1.0g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入DIPEA(744μl，4.5mmol)，冷却至0℃，滴入氯甲酸对硝基苯酯(907mg，4.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，恢复至室温反应，反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到化合物1D(989mg)，按照以上方案大量制备III-1备用。
将III-1(6.0g,12.0mmol)和IV(2.5g,14.5mmol)用无水THF溶解，充入氮气保护。然后置于-25℃的冷阱中搅拌，取LiHDMS(30ml,1mol/L in THF,30mmol)在该温度下缓慢滴加到反应液中，该温度搅拌反应两小时，然后自然恢复至室温过夜。薄层层析板监测反应，反应完全后加入饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物V-1。ESI-MS m/z：531.4[M+H]+。
将化合物V-1(4g)溶于THF中，然后缓慢加入3N的HCl溶液。室温搅拌反应两小时，薄层层析板监测反应。反应完全后用饱和NaHCO3溶液调节pH至碱性，此时析出大量白色固体，过滤，干燥后，收集固体即为化合物VI共计3.0g，产率81.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.68(s,1H),10.23(s,1H),8.22(s,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),5.29–5.26(m,1H),5.09(s,2H),4.15–4.13(m,2H),4.11–4.08(m,2H),3.37–3.35(m,2H),3.21(s,2H),2.95–2.92(m,2H),2.68–2.65(m,2H),2.38–2.36(m,4H),2.06–2.03(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,167.6,156.0,154.9,152.68,152.61,150.9,143.9,140.2,128.5,128.2,116.3,93.5,90.6,78.1,73.1,59.2,51.8,47.2,45.1,44.0,43.8,32.5,28.4,20.9；ESI-MS m/z：487.4[M+H]+。
实施例8
将化合物2(1.0g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入DIPEA(744μl，4.5mmol)，冷却至0℃，滴入氯甲酸对硝基苯酯(907mg，4.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，恢复至室温反应，反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到化合物1D(989mg)，按照以上方案大量制备III-2备用。
将III-2(6.0g,12.0mmol)和IV(2.5g,14.5mmol)用无水THF溶解，充入氮气保护。然后置于-25℃的冷阱中搅拌，取LiHDMS(30ml,1mol/L in THF,30mmol)在该温度下缓慢滴加到反应液中，该温度搅拌反应两小时，然后自然恢复至室温过夜。薄层层析板监测反应，反应完全后加入饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物V-2。ESI-MS m/z：545.4[M+H]+。
将化合物V-2(4g)溶于THF中，然后缓慢加入3N的HCl溶液。室温搅拌反应两小时，薄层层析板监测反应。反应完全后用饱和NaHCO3溶液调节pH至碱性，此时析出大量白色固体，过滤，干燥后，收集固体即为化合物VI共计3.3g，产率92.4％。
实施例9
化合物A与化合物1和化合物2的稳定性研究
方法：
研究结果：相比于0天，各考察指标变化情况总结如下：
说明：“↑”代表增加>5％，“↓”代表降低>5％，“–”代表没有显著变化。
结论：影响因素试验可以看出，高温，高湿和光照条件下，化合物A相比于化合物1和化合物2展现出性质不稳定的缺陷。
相比于化合物A，具有环状缩醛结构的化合物1和化合物2，性质更加稳定，更加有利于在抗癌药物VI生产制备过程中的储存和使用。
虽然已通过上述具体实施方式和实施例详细说明了本发明的多个方面和不同实施方案，但本领域技术人员基于上述教导，将很容易预见到本发明所述方法、反应条件可具有适当的变化和调整，以适应具体的需要和实际情况，并且这些变化和调整均认为在本发明的范围内，即权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.一种如式I所示通式化合物以及化学上可接受的盐：
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成5～7元环结构。
2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成以下结构
3.根据权利要求2所述的通式(I)化合物，包括以下化合物
4.一种化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物I与II偶联成为化合物III；
(2)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物III与IV在碱的作用下反应得到化合物V；
(3)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物V脱保护得到化合物VI。
其中，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成以下结构
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(1)中使用溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所选反应温度为–30～60℃。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(2)中使用溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所选反应温度为–30～20℃，所选碱选自双(三甲基硅基)胺基锂，双(三甲基硅基)胺基钠，双(三甲基硅基)胺基钾，所选反应温度为–40～30℃。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(1)中使用溶剂优先选自：水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所选反应温度为–30～50℃，脱保护所用试剂选自浓盐酸，盐酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，对甲苯磺酸。
8.一种如式V所示通式化合物以及化学上可接受的盐：
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成5～7元环结构。
9.根据权利要求8所述的通式(I)化合物，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接构成以下结构
10.根据权利要求9所述的通式(I)化合物，包括以下化合物
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015059668A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Novartis Ag | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
| WO2018121774A1 (zh) * | 2017-01-02 | 2018-07-05 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 |
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2017
- 2017-12-15 CN CN201711352596.1A patent/CN109928968B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015059668A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Novartis Ag | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
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| REGISTRY: "STN中化合物VI的标引", 《STN记录》 * |
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