CN109896966A - 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成和化工原料的制备技术领域，具体涉及N,N‑二丁基间氨基苯酚的制备方法，N,N‑二丁基间氨基苯酚的制备包括：(1)间二硝基苯与苄醇经取代反应生成1‑苄氧基‑3‑硝基苯；(2)1‑苄氧基‑3‑硝基苯与丁醛在加酸至酸性的取代反应液中，或者，1‑苄氧基‑3‑硝基苯与丁醛于取代反应液的溶剂回收后又溶于再溶解有机溶剂的再溶解液中，经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N‑二丁基间氨基苯酚。1‑苄氧基‑3‑硝基苯无需分离纯化，直接与丁醛和氢气进行还原胺化和氢化脱苄基反应。该方法简洁，条件温和，设备强度要求低，不产生废弃物，环境友好，原料易得，收率高，适宜规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和化工原料的制备技术领域，具体涉及N,N-二丁基间氨基苯酚的制备方法。
背景技术
N,N-二丁基间氨基苯酚(式I结构式)作为重要的有机原料，是生产压热敏成色剂ODB-2(式II结构式)的关键中间体。ODB-2是目前世界上应用最为广泛的黑色成色剂，稳定性好，化合物结构简单，价格便宜，广泛应用于传真、标签等各种压热敏记录纸中。
N,N-二丁基间氨基苯酚的纯度和成本，直接决定了ODB-2的成本和质量。目前，国内的N,N-二丁基间氨基苯酚的主要合成路线如式Ⅲ所示：将间硝基苯磺酸钠用铁粉还原成间氨基苯磺酸钠，再用氢氧化钠碱熔，最后酸化得间氨基苯酚，再与丁基化试剂(如氯丁烷或溴丁烷)反应得到N,N-二丁基间氨基苯酚(详见EP831081；CN104927392；Ge,J-F,C,Kaiser,M.Synthesis and in vitro antiprotozoal activities-soluble,inexpensive3,7-bis(dialkylamino)phenoxazin-5-ium derivatives.J.Med.Chem,51,3654-3658)。此路线生产流程长，还原反应用铁粉还原需消耗大量铁粉，生产中需排放大量废水、废酸、废碱和铁泥，“三废”处理困难大。此外，使用丁基化试剂也会生成酚羟基取代的副产物，导致收率降低、产品纯化困难。
因此，针对现有技术的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的N,N-二丁基间氨基苯酚的制备方法，以降低成本。。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供一种N,N-二丁基间氨基苯酚的制备方法，该制备方法原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低。
N,N-二丁基间氨基苯酚的合成路线如式IV所示：
本发明的技术方案为，N,N-二丁基间氨基苯酚的制备方法，步骤包括：
(1)在含碱性无机盐的有机溶剂中，间二硝基苯与苄醇经取代反应生成1-苄氧基-3-硝基苯，
或者，在碱性无机盐作用下，间二硝基苯与苄醇经取代反应生成1-苄氧基-3-硝基苯；
(2)步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，加酸调pH至酸性后，于恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯与丁醛经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚；
或者，步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，回收有机溶剂和/或苄醇后与再溶解有机溶剂和丁醛混合形成再溶解液，于恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯于再溶解液中经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚。
步骤(1)，取代反应体系中，间二硝基苯的浓度为0.5～5mol/L，优选为0.5～2mol/L，更优选为0.6～1mol/L；间二硝基苯、苄醇与碱性无机盐的摩尔比为1：1～13：1～5；优选为1：1～10：1～3；更优选为1：1.5～2：1.5～2。
步骤(1)，于60℃～120℃取代反应8～48小时，反应温度优选为90℃～110℃，更优选为110℃；反应时间优选为24～36小时。
步骤(1)，碱性无机盐包括强碱弱酸盐或金属氢化物，优选强碱弱酸盐。强碱弱酸盐为碱金属弱酸盐，包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醋酸盐、碱金属次氯酸盐、碱金属亚硫酸盐或碱金属乙酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、次氯酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾、乙酸钠或乙酸钾等；优选碱金属碳酸盐，具体为碳酸钾或碳酸钠。金属氢化物为碱金属氢化物，包括氢化钠或氢化钾，优选为氢化钠。
步骤(1)，有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、三乙醇胺、苯胺、烷基醇胺、异丙醇胺、四甲基氢氧化胺或苯胺等，优选苄醇或者N,N-二甲基甲酰胺，作为优选方案，为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)，冰水浴条件下，加入碱金属氢化物。
步骤(2)，还原胺化和催化氢化脱苄基反应体系中，丁醛浓度为1～4.5mol/L，优选为1.5～2.5mol/L，更优选为2～2.5mol/L；丁醛与1-苄氧基-3-硝基苯的摩尔比为2～3.5：1，优选为2.5～3：1。
步骤(2)，于20℃～60℃、0.5～3MPa条件下，还原胺化和催化氢化脱苄基反应4～24小时。还原胺化和催化氢化脱苄基的反应温度优选为50℃～60℃，反应压力优选为1.5～2.5MPa，反应时间优选为15～18小时。
步骤(2)，步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，加酸调pH＝1～6.5后，于恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯与丁醛经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚。优选加酸调pH至弱酸性，更优选为pH＝5～6.5。所述酸包括强酸、中强酸或弱酸，强酸包括盐酸或硫酸等，中强酸包括磷酸、亚硫酸、草酸或亚硝酸，弱酸包括碳酸、硼酸或醋酸等。优选弱酸，如醋酸或碳酸等。
步骤(2)，步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，回收有机溶剂和/或苄醇后与再溶解有机溶剂和丁醛混合并加酸调pH至酸性形成再溶解液，于恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯于再溶解液中经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚。优选加酸调pH＝1～6.5，更优选为加酸调pH至弱酸性，作为优选方案为pH＝5～6.5。所述酸包括强酸、中强酸或弱酸，强酸包括盐酸或硫酸等，中强酸包括磷酸、亚硫酸、草酸或亚硝酸，弱酸包括碳酸、硼酸或醋酸等。优选弱酸，如醋酸或碳酸等。
步骤(2)，步骤(1)取代反应液冷却后去除碱性无机盐，去除碱性无机盐的方法为过滤。
步骤(2)，催化剂包括雷尼镍、钯碳或铂碳等。
步骤(2)，再溶解有机溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇或四氢呋喃等，优选为乙醇。
步骤(2)，回收有机溶剂和/或苄醇的方法为减压蒸馏。
步骤(2)还包括生成N,N-二丁基间氨基苯酚的反应液的析晶处理，步骤包括：生成N,N-二丁基间氨基苯酚的反应液去除催化剂后，溶剂回收，析出N,N-二丁基间氨基苯酚固体。溶剂回收的方法为减压蒸馏。
现对于现有技术，本发明的优点在于：
本发明以间二硝基苯和苄醇为原料，经取代反应生成1-苄氧基-3-硝基苯，无需分离纯化，直接与丁醛和氢气进行还原胺化和催化加氢脱苄基反应，制备N,N-二丁基间氨基苯酚，再经减压蒸馏析出固体，收率高达41％，纯度高达97.5％。具有原料价廉易得，反应步骤简洁，反应条件温和，不产生中间废弃物，环境友好，设备强度要求低，终产物易纯化分离，适宜规模化生成等优点。
具体实施方式
以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 N,N-二丁基间氨基苯酚的制备(1)
向苯甲醇(200g)中依次加入无水碳酸钾(74g，0.535mol)、间二硝基苯(30g，0.178mol)，搅拌，110℃反应24h，冰水浴冷却，抽滤掉无机盐；向上述滤液中加入冰乙酸(5g)调pH～6；加入5％湿钯碳(7g)，加入丁醛(38.5g，0.53mol)，加入到氢化釜中，通氢气，60℃内温，1.5～1.8MPa压力，反应20h；过滤回收钯碳；滤液减压蒸馏，回收掉苯甲醇后，再减压蒸馏得到浅褐色液体N,N-二丁基间氨基苯酚13.4g，收率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.6Hz,6H),1.30(m,4H),1.46(m,4H),3.18(d,J＝7.6Hz,4H),5.98(dd,J＝1.6Hz 7.6Hz,1H),6.03(m,1H),6.07(m,1H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H),8.91(s,1H).MS(ESI):m/z＝222.2[M+H]+.
HPLC检测条件：色谱柱：Acclaim C18(150mm×2.1mm×5μm)；检测波长：220nm；流速：0.8mL/min；温度：45℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；洗脱时间：20min；流动相：甲醇/水＝80/20，tR：12.151min；产物纯度：97.3％。
实施例2 N,N-二丁基间氨基苯酚的制备(2)
冰水浴下，向苯甲醇(200g)中分批加入60％钠氢(20g，0.5mol)，搅拌1h；加入间二硝基苯(67g，0.4mol)，而后60℃反应8h，冰水浴冷却，抽滤掉无机盐；向滤液中加入醋酸至pH～6，加入丁醛(73g，1.0mol)，再加入5％湿钯碳(8g)，通氢气，压力1.8～2MPa、内温60℃，反应15h，过滤回收钯碳；滤液减压蒸馏，回收掉苯甲醇后，再减压蒸馏得到浅褐色液体N,N-二丁基间氨基苯酚36.1g，收率41％。
谱图检测同实施例1。HPLC检测产物纯度：96.8％。
实施例3 N,N-二丁基间氨基苯酚的制备(3)
向320g DMF中，依次加入无水碳酸钾(66g，0.476mol)、苯甲醇(39g，0.357mol)、间二硝基苯(40g，0.238mol)，搅拌，于110℃反应24h，冰水浴冷却，抽滤掉无机盐；向滤液中加入醋酸至pH～6，加入丁醛(52g，0.71mol)，加入雷尼镍(20g)，通氢气，压力2.0～2.2MPa、内温50℃，反应24h，过滤回收镍；滤液减压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得到浅褐色液体N,N-二丁基间氨基苯酚21.1g，收率40％。
谱图检测同实施例1。HPLC检测产物纯度：96.3％.
实施例4 N,N-二丁基间氨基苯酚的制备(4)
向苯甲醇(200g)中依次加入无水碳酸钾(74g，0.535mol)、间二硝基苯(30g，0.178mol)，搅拌，110℃反应24h，冰水浴冷却，抽滤掉无机盐；滤液减压蒸馏，回收掉苯甲醇后，向残余物中加入乙醇200mL，加入丁醛(43g，0.6mol)，加入雷尼镍(20g)，通氢气，压力1.5～1.8MPa、内温60℃，反应24h，过滤回收镍；液减压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得到浅褐色液体N,N-二丁基间氨基苯酚13.0g，收率33％。
谱图检测同实施例1。HPLC检测产物纯度：97.5％。
实施例5 N,N-二丁基间氨基苯酚的制备(5)
向DMF 300g中，依次加入无水碳酸钾(66g，0.476mol)、苯甲醇(52g，0.476mol)、间二硝基苯(40g，0.238mol)，搅拌，于110℃反应24h，冰水浴冷却，抽滤掉无机盐；滤液减压蒸馏，回收掉溶剂后，向残余物中加入乙醇250mL，加入丁醛(43g，0.6mol)，加入5％湿钯碳(8g)，通氢气，压力2～2.5MPa、内温60℃，反应15h，过滤回收钯碳；减压浓缩回收乙醇，再减压蒸馏得到浅褐色液体N,N-二丁基间氨基苯酚21.4g，收率41％。
谱图检测同实施例1。HPLC检测产物纯度：96.9％。
实施例6 N,N-二丁基间氨基苯酚的制备(6)
向DMF 300g中，依次加入无水碳酸钾(66g，0.476mol)、苯甲醇(52g，0.476mol)、间二硝基苯(40g，0.238mol)，搅拌，于110℃反应24h，冰水浴冷却，抽滤掉无机盐；滤液减压蒸馏，回收掉溶剂后，向残余物中加入乙醇250mL，加入丁醛(43g，0.6mol)，加入5％湿钯碳(8g)，加冰醋酸(3g)调节反应液pH＝5～6，通氢气，压力1.5～2.0MPa、内温50℃～60℃，反应12h，过滤回收钯碳；减压浓缩回收乙醇，再减压蒸馏得到浅褐色液体N,N-二丁基间氨基苯酚22.6g，收率43％。
谱图检测同实施例1。HPLC检测产物纯度：97.1％。
Claims (10)
1.一种N,N-二丁基间氨基苯酚的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)在含碱性无机盐的有机溶剂中，间二硝基苯与苄醇经取代反应生成1-苄氧基-3-硝基苯，
或者，在碱性无机盐作用下，间二硝基苯与苄醇经取代反应生成1-苄氧基-3-硝基苯；
(2)步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，加酸调pH至酸性后，于恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯与丁醛经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚；
或者，步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，回收有机溶剂和/或苄醇后与再溶解有机溶剂和丁醛混合形成再溶解液，于恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯于再溶解液中经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)，于60℃～120℃取代反应8～48小时；取代反应体系中，间二硝基苯的浓度为0.5～5mol/L，间二硝基苯、苄醇与碱性无机盐的摩尔比为1：1～13：1～5。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)，碱性无机盐包括强碱弱酸盐或金属氢化物，强碱弱酸盐为碱金属弱酸盐，包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醋酸盐、碱金属次氯酸盐、碱金属亚硫酸盐或碱金属乙酸盐；金属氢化物为碱金属氢化物，包括氢化钠或氢化钾。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)，有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、三乙醇胺、苯胺、烷基醇胺、异丙醇胺、四甲基氢氧化胺或苯胺。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)，于20℃～60℃、0.5～3MPa条件下，还原胺化和催化氢化脱苄基反应4～24小时。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)，还原胺化和催化氢化脱苄基反应体系中，丁醛浓度为1～4.5mol/L，丁醛与1-苄氧基-3-硝基苯的摩尔比为2～3.5：1。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)，催化剂包括雷尼镍、钯碳或铂碳；再溶解有机溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)，步骤(1)取代反应液去除碱性无机盐，回收有机溶剂和/或苄醇后与再溶解有机溶剂和丁醛混合并加酸调pH至酸性形成再溶解液，恒温、恒压的氢气环境中，催化剂作用下，1-苄氧基-3-硝基苯于再溶解液中经还原胺化和催化氢化脱苄基生成N,N-二丁基间氨基苯酚。
9.根据权利要求1或8所述制备方法，其特征在于，步骤(2)，酸包括强酸、中强酸或弱酸，强酸包括盐酸或硫酸，中强酸包括磷酸、亚硫酸、草酸或亚硝酸，弱酸包括碳酸、硼酸或醋酸。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)还包括生成N,N-二丁基间氨基苯酚的反应液的析晶处理，步骤包括：生成N,N-二丁基间氨基苯酚的反应液去除催化剂后，溶剂回收，析出N,N-二丁基间氨基苯酚固体。
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| GR01 | Patent grant | ||
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