CN109867623B

CN109867623B - 3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN109867623B
Application number: CN201910146018.5A
Authority: CN
Inventors: 曹庆亮; 马海军; 张洪全; 蔡义强; 刁亚梅
Original assignee: JIANGSU PESTICIDE RESEARCH INSTITUTE CO LTD
Current assignee: JIANGSU PESTICIDE RESEARCH INSTITUTE CO LTD
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2021-02-09
Anticipated expiration: 2039-02-27
Also published as: CN109867623A

Abstract

本发明公开了一种3‑吡啶基‑3‑氨基‑2‑氰基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与用途，化合物的结构如通式(Ⅰ)所示。化合物的制备方法包括以化合物(Ⅱ)为原料，在氯化氢存在条件下，在有机溶剂中和脂肪醇反应，加成合成吡啶基亚胺酸酯，所得的吡啶基亚胺酸酯和氰乙酸酯在催化剂催化下于有机溶剂中反应，缩合制备得到3‑吡啶基‑3‑氨基‑2‑氰基丙烯酸酯类化合物，该化合物具有杀菌活性，可用于防治病害。

Description

3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种农药杀菌剂，特别涉及3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

具有生物活性的丙烯酸衍生物是目前新农药开发研究的目标之一，并具有相当的可拓展性和结构改造潜力，其中2-氰基-3-氨基丙烯酸酯类衍生物作为农药杀菌剂的研究，近年来取得不错的效果。

ZL01115593.0报道了2-氰基-3-取代苯基丙烯酸酯类化合物、组合物及其制备方法以及在农作物杀菌剂上的应用，其中开发成功的杀菌剂氰烯菌酯，对镰刀菌属的农药病害具有优异的防治效果，并可以大幅度降低因这些病害产生的对人体有巨大危害的病害毒素。南京农业大学周明国教授团队研究发现，氰烯菌酯具有与以往杀菌剂完全不同的全新作用机理，属于肌球蛋白5抑制剂。目前为止，没有发现第二个这类作用机理的杀菌剂，使用过程中发现，氰烯菌酯作用谱偏窄，并且使用剂量上也没有达到非常高效的水平。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物，该化合物具有广谱杀菌活性，活性高，用于防止农作物的病害。本发明还提供了该3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物的制备方法。

技术方案：本发明第一方面提供了3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物，分子结构通式为式(Ⅰ)：

其中

R为取代或未取代的吡啶基；R₁为线性或支链的C₁～C₁₂的烷基；所述的取代基为硝基、氨基、卤素、羟基、酯基、苯基、烷氧基、芳香杂环基中的任意一种。

所述的卤素为氟、氯、溴或碘；所述的芳香杂环基为呋喃基、噻吩基、吡咯烷基，吡啶基或吗啉基。

优选地，所述R为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；R₁为线性或支链的C₁～C₁₂的烷基。

优选地，所述R为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；R₁为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

本发明第二方面提供了3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：

在盐酸气条件下，于溶剂中，将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的脂肪醇在-30-50℃温度下反应，加成合成式(Ⅳ)化合物，将得到的式(Ⅳ)的化合物再和式(V)化合物在碱作为催化剂的条件下，在温度为-10-150℃条件下缩合得到化合物(Ⅰ)，过程涉及的化学式为(1)、(2)：

其中，

R为取代或未取代的吡啶基；

R₁为线性或支链的C₁～C₁₂的烷基；

R₂为线性或支链的C₁～C₅的烷基；

所述的取代基为硝基、氨基、卤素、羟基、酯基、苯基、烷氧基、芳香杂环基中的任意一种。

优选地，所述R为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；R₁为C₁～C₁₂的烷基；所述R₂为甲基或乙基。

化学式(1)中，合成式(Ⅳ)的优选温度为-10-40℃；最优选地温度为0℃-10℃；化学式(1)中，合成式(Ⅰ)化合物的优选温度为0-120℃。

优选地，所述的碱为氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吗啉、丙胺、N,N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾和氢氧化钙中一种或两种以上。

最优选的碱为三乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶、碳酸铵。

优选地，所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙酸乙酯中的一种或两种以上。

最优选地溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇。

优选地，所述脂肪醇与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1-2:1；所述盐酸与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1-5:1。

将上述式(Ⅰ)所述的化合物或由上述化合物的制备方法得到的化合物在防治病害中的应用。

本发明如通式(Ⅰ)所示的3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物，可以作为农用杀菌剂来防治农业及园艺等作物病害，对多种作物病害包括小麦赤霉病、水稻恶苗病、西瓜枯萎病、香蕉枯萎病、棉花枯萎病、辣椒疫霉病、瓜类灰霉病、麦类纹枯病、水稻稻瘟病、麦类锈病、麦类白粉病、苹果轮纹病、水稻白叶枯病、黄瓜霜霉病等。

本发明的化合物尤其对麦类赤霉病、水稻恶苗病、西瓜枯萎病、香蕉枯萎病的防治效果突出，可作为优良的农用杀菌剂应用。

本发明第三方面提供了利用上述化合物制备的农药组合物，该农药组合物中的活性成为具有通式(Ⅰ)的化合物，与农药上可接受的载体组成，该活性成分可与其它杀虫剂、杀菌剂等混合使用或形成组合物来防治多种病虫害，尤其是多种病虫害同时发生时。与之配伍的杀菌剂可以是：甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂、三唑类杀菌剂、酰胺类杀菌剂、其它杂环类杀菌剂等，用于防治水稻稻瘟病、纹枯病、恶苗病等，麦类赤霉病、纹枯病、白粉病、锈病等，棉花枯萎病、炭疽病等，蔬菜白粉病、腐烂病、霜霉病、灰霉病、疫病等，果树黑腥病、斑定落叶病等。与之配伍的杀虫剂可以是烟碱类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂、生物类杀虫剂等，来防治稻飞虱、叶蝉、瘿蚊、稻象甲等，防治麦类蚜虫、粘虫等，防治蔬菜蚜虫、粉虱、菜青虫等，防治果树蚜虫等。

本发明第四方面提供了含有通式(Ⅰ)所示的3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物的杀菌组合物以及其制备方法。

将上述农药组合物添加上农药助剂制成乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、水乳剂、微乳剂、种子处理剂等剂型。

按照本发明的组合物，优选含量从1-99％重量的活性成分。

本发明杀菌组合物可以配制的农药剂型为乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、水乳剂、微乳剂、种子处理剂等剂型。

本发明所述活性化合物配制成农药剂型的具体实施方案如下：

所述的活性化合物配制成乳油制剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；乳化剂10～30份；溶剂20～50份。该乳油制剂的具体生产步骤为先将活性化合物有效成分加入溶剂中完全溶解后再加入乳化剂、增效剂搅拌均匀后成均一透明的油状液体，灌装，即可制成本发明组合物的乳油制剂。

所述的活性化合物配制成悬浮剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；分散剂5～20份；防冻剂1～5份；增稠剂0.1～2份；消泡剂0.1～0.8份；防腐剂0.1-2份；pH值调节剂0.1～5份；水适量，水的用量优选为30-80份。该悬浮剂的具体生产步骤为先将其他助剂混合，经高速剪切混合均匀，加入活性化合物有效成分，在磨球机中磨球2～3小时，使粒直径均在5mm以下，即可制成本发明组合物的悬浮剂制剂。

所述的活性化合物配制成可湿性粉剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；分散剂3～10份；润湿剂1～5份；填料适量。该可湿性粉剂的具体生产步骤为：按上述配方将活性化合物有效成分以及分散剂、润湿剂和填料混合，在搅拌釜中均匀搅拌，经气流粉碎机后再混合均匀，即可制成本发明组合物的可湿性粉剂。

所述的活性化合物配制成水分散粒剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；分散剂3～10份；润湿剂1～10份；崩解剂1～5份；填料适量。该水分散粒剂的具体生产步骤为：按上述配方将活性化合物有效成分和分散剂、润湿剂、崩解剂以及填料混合均匀，用超微气流粉碎机粉碎，经捏合，然后加入流化床造粒干燥机中进行造粒、干燥、筛分后经取样分析，即可制成本发明组合物的水分散粒剂。

所述的活性化合物配制成水乳剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；乳化剂3～30份；溶剂5～15份；防冻剂1～5份；消泡剂0.1～8份；增稠剂0.2～2份；水适量。该水乳剂的具体生产步骤为：首先将活性化合物有效成分、溶剂和乳化剂、助溶剂加在一起，使溶解成均匀的油相；将部分水、抗冻剂等其他的农药助剂混合在一起成均匀的水相；在反应釜中高速搅拌的同时将油相加入水相，缓缓加水直至达到转相点，开启剪切机进行高速剪切，并加入剩余的水，剪切约半小时，形成水包油型的水乳剂，即可制成本发明组合物的水乳剂。

所述的活性化合物配制成微乳剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；乳化剂10～30份；防冻剂1～8份；稳定剂0.5～10份；溶剂20～50份。将活性化合物用溶剂完全溶解，再加入乳化剂、防冻剂、稳定剂等其他成分，均匀混合，最后加入水，充分搅拌后即可配成微乳剂。

所述的活性化合物配置成种子处理悬浮种衣剂，组分的质量分数为：活性化合物1～99份；粘结剂1～10份；分散剂1～10份；乳化剂1～20份；润湿剂0.1～5份；增稠剂0.1～5份；防腐剂0.1～5份；防冻剂0.1～5份；警戒色染料1～40份；水余量。

其中以上所述的乳化剂选自环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，十二烷基苯磺酸钙与脂肪酸聚氧乙烯醚，烷基酚聚氧乙烯醚磺基琥珀酸酯，苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，壬基酚聚氧乙烯醚，蓖麻油聚氧乙烯醚，脂肪酸聚氧乙烯基酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，山梨醇酐单硬脂酸酯，失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚，苯乙基苯酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚、烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚中的任何一种或一种以上任意比组成的混合物。

所述的溶剂为二甲苯或生物柴油，甲苯，柴油，甲醇，乙醇，乙二醇，正丁醇，异丙醇，松节油，溶剂油，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，水等溶剂中的一种或一种以上任意比组成的混合物。

所述的增稠剂选自黄原胶，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，硅酸铝镁，聚乙烯醇中的一种或多种。

所述的分散剂选自聚羧酸盐，木质素磺酸盐，烷基酚聚氧乙烯醚甲醛缩合物，烷基酚聚氧乙烯醚缩合物硫酸盐，烷基磺酸盐钙盐，萘磺酸甲醇缩合物钠盐，烷基酚聚氧乙烯醚，脂肪酸聚氧乙烯酯，脂肪胺聚氧乙烯醚，甘油脂肪酸酯聚氧乙烯醚中的一个或多个。

所述的润湿剂选自对甲基脂肪酰胺基苯磺酸钠，烷基硫酸钠，烷基苯磺酸钙，萘磺酸盐，拉开粉BX，湿润渗透剂F，烷基苯磺酸盐聚氧乙烯三苯依稀苯基磷酸盐，烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐，烷基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯，苯乙基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯，皂角粉，蚕沙，无患子粉中的一种或多种。

所述的崩解剂选自膨润土，尿素，硫酸铵，氯化铝，柠檬酸，丁二酸，碳酸氢钠中的一种或多种。

所述的防腐剂选自甲醛，苯甲酸，苯甲酸钠中一种或多种。

所述的稳定剂选自柠檬酸钠，间苯二酚中的一种。

所述的防冻剂选自乙二醇，丙二醇，丙三醇、尿素、无机盐类如氯化钠中的一种或多种。

所述的消泡剂选自硅油，硅酮类化合物，C10-20饱和脂肪酸类化合物，C8-10脂肪醇的一种或多种。

所述的填料选自高岭土，硅藻土，膨润土，凹凸棒土，白炭黑，淀粉，轻质碳酸钙中的一种或多种。

所述的粘结剂选自多糖类高分子化合物如可溶性淀粉、聚丙烯接枝共聚物、黄原酸胶、微生物粘质物、纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素，海藻类如海藻酸钠、琼脂，松香、石蜡、明胶、果胶，聚乙烯醇、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮及多元醇聚合物水溶性合成品，无机粘结剂如硅酸镁铝、粘土、水玻璃、石膏中一种或多种。

所述的警戒色染料选自玫瑰红、品红、大红黄、兰、紫等色中的一种。

有益效果：本发明的3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物对病菌有优良的防治效果，尤其是麦类赤霉病、水稻恶苗病、西瓜枯萎病、香蕉枯萎病等，因此该化合物可用制备农业、园艺等领域的杀菌剂，具有高效、低毒、环境友好的优点。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。

实施例：

通式(1)化合物的合成的路径为：

化合物NO.001(R＝吡啶-4-基，R₁＝乙基，R₂＝乙基)：2-氰基-3-氨基-3-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯合成

将5.0g(48mmol)4-氰基吡啶和2.2g(48mmol)无水乙醇加入到20ml二氯甲烷中，降温至0℃，通入盐酸气5.26g(144mmol)，至反应液澄清，保温反应至原料消耗完。搅拌下滴加10％的碳酸钠水溶液，至pH＝7～8，静置分出油层，脱溶得吡啶-4-甲亚胺酸乙酯7.7g，含量：92.0％,收率：98.4％。

将8.0g(53mmol)吡啶-4-甲亚胺酸乙酯和0.3g(3mmol)三乙胺加入到40ml无水乙醇中，加热至78℃左右回流，滴加6.0g(53mmol)氰乙酸乙酯，滴完保温反应至原料消耗完。反应完搅拌下将反应液缓慢加入100mL水中，析出固体，过滤、干燥，得白色固品10.9g，含量98.0％，收率92.8％，熔点：171-172.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ1.36(t,3H),4.30(q,3H),6.04(br,1H),7.48(d,2H),8.76(d,2H),9.4(br,1H)。

按照化合物NO.001的合成方法合成化合物NO.002、003、004，具体化合物见表1，将R₁换成相应的基团即可，具体化合物见表1。

化合物NO.101(R＝吡啶-3-基，R₁＝乙基，R₂＝乙基)：2-氰基-3-氨基-3-(吡啶-3-基)丙烯酸乙酯合成

将10.0g(96mmol)3-氰基吡啶和4.4g(96mmol)无水乙醇加入到50ml二氯甲烷中，降温至0℃，通入盐酸气12.26g(336mmol)，至反应液澄清，保温反应至原料消耗完。搅拌下滴加10％的碳酸钠水溶液，至PH＝7～8，静置分出油层，脱溶得吡啶-3-甲亚胺酸乙酯14.0g，含量：93.0％,收率：90.4％。

将4.0g(26mmol)吡啶-3-甲亚胺酸乙酯和0.2g(2mmol)三乙胺加入到20ml无水乙醇中，加热至78℃左右回流，滴加2.9g(26mmol)氰乙酸乙酯，滴完保温反应至原料消耗完。反应完搅拌下将反应液缓慢加入100mL水中，析出固体，过滤、干燥，得白色固体5.3g，含量96.5％，收率90.7％，熔点：117-118.5℃。¹H NMR(CDCl3)δ1.38(t,3H),4.32(s,2H),5.83(br,1H),7.48(q,1H),8.00(d,1H),8.80(d,1H),8.84(s,1H),9.45(br,1H)。

按照化合物NO.101的合成方法合成化合物NO.102、103、104，具体化合物见表1，将R₁换成相应的基团即可，具体化合物见表1。

化合物NO.201(R＝吡啶-2-基，R₁＝乙基，R₂＝乙基)：2-氰基-3-氨基-3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯合成：

将15.0g(144mmol)2-氰基吡啶和6.7g(146mmol)无水乙醇加入到100ml二氯甲烷中，降温至0℃，通入盐酸气14.72g(403mmol)，至反应液澄清，保温反应至原料消耗完。搅拌下滴加10％的碳酸钠水溶液，至PH＝7～8，静置分出油层，脱溶得吡啶-2-甲亚胺酸乙酯21.4g，含量：96.0％,收率：95.4％。

将3.0g(20mmol)乙基吡啶-2-甲亚胺酸酯和0.2g(2mmol)三乙胺加入到30ml无水乙醇中，加热至78℃左右回流，滴加2.8g(25mmol)氰乙酸乙酯，滴完保温反应至原料消耗完。反应完搅拌下将反应液缓慢加入100mL水中，析出固体，过滤、干燥，得白色固体4.1g，含量98.0％，收率93.4％，熔点：77-78℃。¹H NMR(CDCl3)δ1.37(t,3H),4.32(q,2H),7.39(br,1H),7.49(m,1H),7.89(m,1H),8.42(d,1H),8.71(d,1H),9.58(br,1H)。

按照化合物NO.201的合成方法合成化合物NO.202、203和204，将R₁换成相应的基团即可，具体化合物见表1。

将本发明的化合物为活性组分制成农药制剂，所述制剂作为杀菌剂，防治

制剂实施例1:水乳剂

将本发明化合物20份、甲苯12份、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物6份、黄原胶6份，乙二醇防冻剂4.5份，丙二醇防冻剂4份，有机硅0.8份，水46.7份，按水乳剂加工工艺得到活性成分为20％的水乳剂。

制剂实施例2:悬浮剂：

将本发明化合物25份、润湿剂对甲基脂肪酰胺基苯磺酸钠6份、分散剂烷基酚聚氧乙烯醚甲醛缩合物2份、增稠剂羧甲基纤维素纳6份、防腐剂水杨酸钠1份、防冻剂丙二醇2份、消泡剂硅油1份，水57份，按悬浮剂加工工艺得到活性成分为25％的悬浮剂。

制剂实施例3:乳油

将本发明化合物10份、二甲苯40份、二甲基甲酰胺35份、吐温80乳化剂15份，按浮油加工工艺得到活性成分为10％的乳油。

下面将叙述以本发明化合物为活性成分的杀菌剂的试验例。但是，本发明的实施方式并不限于以下内容。

应用试验例:对小麦赤霉病的室内活性

将编号为NO.001～004、化合物NO.101～104、NO.201～204等12个化合物用丙酮溶解，分别配制成母液，根据试验设计用无菌水稀释到20mg/L。

将测试药剂按照一定的浓度梯度，分别加入经灭菌并冷却至45℃左右的培养基中混匀，每瓶培养基60ml，平均倒入3个平皿，制成含药平板。

采用菌丝长速率法。在含药平板中央接一菌碟，菌丝朝下。25℃培养至空白对照菌落布满培养皿2/3以上时，测量各处理的菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落直径的大小。计算药剂对菌体生长率的抑制。

表2本发明化合物对小麦赤霉病的活性测定

活性测试结果显示，本发明化合物均表现出一点的抑制小麦赤霉病的活性。其中NO.001、NO.003、NO.101、NO.103在20mg/L的浓度下，对小麦赤霉病的菌丝生长抑制率大于80％。

Claims

1.式(1)所示的3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物，

其中，

R为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；

R₁为乙基或为正丁基。

2.一种3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在盐酸气条件下，于溶剂中，将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的脂肪醇在-30-50℃温度下反应，加成合成式(Ⅳ)化合物，将得到的式(Ⅳ)化合物再和式(Ⅴ)化合物在碱作为催化剂的条件下，在温度为-10-150℃条件下缩合得到化合物(Ⅰ)，过程涉及的化学式为(1)、(2)：

其中，

R为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；

R₁为乙基或为正丁基；

R₂为线性或支链的C₁～C₅的烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述R₂为甲基或乙基。

4.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吗啉、丙胺、N,N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾和氢氧化钙中一种或两种以上。

5.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙酸乙酯中的一种或两种以上。

6.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述脂肪醇与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1-2:1；所述盐酸与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1-5:1。

7.如权利要求1所述的化合物或权利要求2-6任一所述的化合物的制备方法得到的化合物在制备防治麦类赤霉病、水稻恶苗病、西瓜枯萎病、香蕉枯萎病杀菌剂中的应用。

8.一种农药组合物，其特征在于，活性成分至少包含权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，加上农药助剂，制成乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、水乳剂、微乳剂或种子处理剂。