CN109867618A - 格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，由3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑N‑(2‑苯乙基)甲酰胺与氯磺酸、氨水反应制得；本发明可以更好地控制关键中间体磺酰胺的纯度、优化磺酰胺的生产工艺，更重要的是通过控制关键中间体酰胺的纯度，达到提前控制格列美脲EP杂质D和EP杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲EP杂质D和EP杂质I含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及格列美脲关键中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法。
背景技术
格列美脲片由赛诺菲-安万特公司开发，用于节食，体育锻炼及减轻体重均不能满意控制血糖的Ⅱ型糖尿病。格列美脲是新一代磺酰尿类抗糖尿病药物中的第一个品种。具有剂量小、作用时间长、生物利用度高等优点。
1-[[3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲和1-[[2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲是格列美脲欧洲药典EP杂质D和杂质I，是格列美脲成品中的主要杂质，且由于杂质D和杂质I和主成分格列美脲结构非常相似，仅仅通过精制很难保证成品中杂质D和杂质I的含量合格。
通过分析杂质谱，可发现杂质D和杂质I的来源分别是：关键中间体-----磺酰胺中的类似物1和磺酰胺类似物2。在由缩合物制备磺酰胺的工序中，由于反应的区域选择性不是专一的，不仅可以在对位发生磺化主反应，也可以在间位、邻位发生磺化副反应，分别生成磺酰胺的类似物1和磺酰胺类似物2。
主反应方程式：
两个副反应方程式：
在下一工序-----粗品工序中，磺酰胺中的两个主要杂质----磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均可与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应，分别转化为格列美脲主要杂质-----EP杂质D和杂质I，反应式如下：
目前，关于格列美脲关键中间体-----磺酰胺的类似物研究，国内外尚未见文献报道。
发明内容
本发明提供了格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，由3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(下简称缩合物)与氯磺酸、氨水反应制得，包括如下步骤：
缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；
氨解：将步骤(1)白色固体A加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B。
液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2。
所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中磺化反应中，缩合物：氯磺酸＝1：5-10(W/W)；
磺化反应温度为35-50℃；磺化反应时间为5-8小时；
步骤(2)中升温至40±2℃继续反应4小时。
所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于液相制备纯化色谱条件是：
色谱柱：C18，300*50.0mm，粒径10μm，孔径120A；
波长：225nm；
流动相A：甲醇，流动相B：水。
所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于液相制备纯化色谱条件是：
甲醇：水＝80：20(V/V),等度洗脱。
我们制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，是格列美脲关键中间体-----磺酰胺的主要杂质，因此制得的类似物1和类似物2可作为关键中间体-----磺酰胺有关物质检测的对照品，用于关键中间体-----磺酰胺的纯度控制。
且磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均可与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应，分别转化为格列美脲EP杂质D和杂质I。EP杂质D和杂质I作为格列美脲有关物质检测的对照品，用于格列美脲原料或制剂的纯度控制。
通过制备磺酰胺主要杂质-----磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2高纯度对照品，不仅可以对磺酰胺中的主要杂质进行归属、更好地控制关键中间体磺酰胺的纯度、优化磺酰胺的生产工艺，更重要的是通过控制关键中间体酰胺的纯度，达到提前控制格列美脲EP杂质D和杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲EP杂质D和杂质I含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
具体实施方式
实施例1
向250ml反应瓶中加入氯磺酸150g，降温至20℃以下，于10-20℃条件下，慢慢加入缩合物30g，然后升温至35℃，于35±2℃之间反应5小时。反应结束后，将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗，即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中，加入800ml浓氨水，于20-25℃之间反应4小时，然后升温至40±2℃，继续反应4小时。反应结束后，降温至25℃以下，过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件：色谱柱：C18，300*50.0mm，粒径10μm，孔径120A，波长：225nm，流动相A：甲醇，流动相B：水，等度洗脱，A 80％，B 20％(V/V)分离，分别得到2.3g磺酰胺类似物1和1.9g磺酰胺类似物2。
实施例2
向250ml反应瓶中加入氯磺酸180g，降温至20℃以下，于10-20℃条件下，慢慢加入缩合物30g，然后升温至40℃，于40±2℃之间反应7小时。反应结束后，将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗，即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中，加入800ml浓氨水，于20-25℃之间反应4小时，然后升温至40±2℃，继续反应4小时。反应结束后，降温至25℃以下，过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件：色谱柱：C18，300*50.0mm，粒径10μm，孔径120A，波长：225nm，流动相A：甲醇，流动相B：水，等度洗脱，A 80％，B 20％(V/V)分离，分别得到2.4g磺酰胺类似物1和1.9g磺酰胺类似物2。
实施例3
向250ml反应瓶中加入氯磺酸300g，降温至20℃以下，于10-20℃条件下，慢慢加入缩合物30g，然后升温至50℃，于50±2℃之间反应8小时。反应结束后，将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗，即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中，加入800ml浓氨水，于20-25℃之间反应4小时，然后升温至40±2℃，继续反应4小时。反应结束后，降温至25℃以下，过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件：色谱柱：C18，300*50.0mm，粒径10μm，孔径120A，波长：225nm，流动相A：甲醇，流动相B：水，等度洗脱，A 80％，B 20％(V/V)分离，分别得到2.8g磺酰胺类似物1和2.2g磺酰胺类似物2。
Claims (4)
1.格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于由3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(以下简称缩合物)与氯磺酸、氨水反应制得，包括如下步骤：
缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；
氨解：将步骤(1)白色固体A加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B。
液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2。
2.根据权利要求1所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中磺化反应中，缩合物：氯磺酸＝1：5-10(W/W)；
磺化反应温度为35-50℃；磺化反应时间为5-8小时；
步骤(2)中升温至40±2℃继续反应4小时。
3.根据权利要求1或2所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于液相制备纯化色谱条件是：
色谱柱：C18，300*50.0mm，粒径10μm，孔径120A；
波长：225nm；
流动相A：甲醇，流动相B：水。
4.根据权利要求1或2所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，其特征在于液相制备纯化色谱条件是：
甲醇：水＝80：20(V/V),等度洗脱。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110511171A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-11-29 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法 |
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2019
- 2019-04-17 CN CN201910307697.XA patent/CN109867618A/zh not_active Withdrawn
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| CN110511171A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-11-29 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法 |
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