CN109803640A - 稳定的液体抗流感病毒抗体医药调配物 - Google Patents

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Abstract

本发明有关一种稳定的液体抗流感病毒抗体医药调配物，尤指一种包括下列各物的稳定液体医药调配物：(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)氨基酸。所述包括有根据本发明的抗流感病毒抗体的稳定液体医药调配物于储存在低温(5℃)、常温(25℃)及高温(40℃)下是高度稳定的，具有极佳的长期(12个月)储存稳定性，且可经静脉给药、肌肉内给药、透皮给药、皮下给药、腹膜内给药、局部给药或其组合。

Description

稳定的液体抗流感病毒抗体医药调配物
技术领域
本发明有关一种包括有抗流感病毒抗体的稳定液体医药调配物。
背景技术
流行性感冒是一种在每年冬季流行的流感病毒感染引起的呼吸道疾病。尤其长者或婴儿极易罹患流行性感冒。流感病毒分为三种类型：A型、B型及C型流感病毒。在这些类型中，A型及B型流感病毒会影响人类或动物。根据病毒表面上的抗原血球凝集素(HA)及神经胺酸酶(NA)，A型流感病毒可细分为不同的亚型(H1N1、H3N2等)，而B型流感病毒未再被分类成亚型。通过目前已知的A型流感病毒17种HA亚型与10种NA亚型的组合，可能会产生各种亚型的病毒。
流感病毒基因由数个片段所组成。于单一宿主同时受到二或多种不同流感病毒的感染时，可能会通过基因的重新排列而产生新的流感病毒亚型。这样的抗原移变是无法预测的，当前的疫苗因而无法防御。因此，为针对此类新流感病毒提供保护，急需有可针对更广泛的流感病毒的治疗剂。
韩国专利申请案第10-2011-0020061及10-2012-0107512号中所揭露的做为流感病毒新颖治疗剂的抗体显示了针对主要的第1群种系族群(H1、H2、H5及H9)及第2群种系族群(H3及H7)的中和作用。再者，韩国专利申请案第10-2014-0036601号揭露了一种含有上述韩国专利申请案所揭的二或多种不同抗体的组成物，其显示出针对第1群及第2群种系族群的流感病毒的预防及治疗效果。
为了使用具有极佳治疗与预防效果的抗流感病毒抗体做为液体医药调配物，有必要开发出抗体在低温(5℃)、常温(25℃)及高温(40℃)下为稳定的稳定调配物，同时将抗体的聚集和降解情形减到最低程度。
因为抗体比传统有机或无机的药物更大且更复杂，抗体组成物会有特殊的问题。抗体的稳定性会受到诸如离子强度、pH、温度、重复循环的冷冻/解冻、抗体浓度与剪力等因素的影响。由于物理的不稳定性(包含变性、聚集(可溶性和不溶性聚集体的形成)、沉淀及吸附)以及化学的不稳定性(包含外消旋作用、β-消除反应或二硫化物交换、水解，脱酰胺作用及氧化作用)，可能会失去具活性的抗体。这些不稳定性中的任一者可潜在性地导致抗体副产物或衍生物的形成，这些抗体副产物或衍生物具有较低的生物活性、增强的毒性及/或增强的免疫原性。
尽管先前技术指出许多适宜应用来产生稳定的液体抗体医药调配物的赋形剂例子，但这实际上因为抗体有其特有的物理/化学特性，并不可能预测应该添加来克服一个特定抗体在开发调配物中可能有的特定不稳定性问题的赋形剂种类与数量。再者，难以找寻到在包括有一特定抗体的组成物中保持该特定抗体的化学及生物稳定性的最佳条件，诸如抗体浓度、pH及/或其他赋形剂浓度。
此外，与调配单一抗体相比，找寻适宜赋形剂与最佳条件来调配二或多种不同抗体并展现其稳定性有着倍数的困难性，因为应该要验证每一种抗体的稳定性以及含有该等抗体的组成物的稳定性。
到目前为止，尚未发现有公开了包括有抗流感病毒抗体的稳定液体医药调配物的先前技术文献。
因此，包括有抗流感病毒抗体的稳定液体医药调配物是有需要的，且需要有一种用于诊断、预防或治疗更多种多样的流感病毒亚型的含有单一抗流感病毒抗体或者含有二或多种不同抗流感病毒抗体的组成物，且该组成物即使长期储存时也是稳定的。
发明内容
【所要解决的技术问题】
因此，本发明人为解决上述问题做了努力，且发现到被证实对流感病毒有预防性或治疗性效果的一个抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物在低温(5℃)、常温(25℃)及高温(40℃)下是稳定的，并且具有长期储存稳定性，从而完成本发明。
因此，本发明的目的在提供一种包括有一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的稳定液体医药调配物。
本发明的另一目的在提供一种包括有一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的稳定液体医药调配物，其同时于储存在低温(5℃)、常温(25℃)及高温(40℃)下是高度稳定的，且具有极佳的长期(12个月)储存稳定性。
本发明的又一目的在提供一种包括有一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的稳定液体医药调配物，其可经静脉给药、肌肉内给药、透皮给药、皮下给药、腹膜内给药、局部给药或其组合。
【技术解决方案】
为达上述的目的，本发明提供一种稳定的液体医药调配物，其包括：(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)氨基酸。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体或该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)可包括一结合至A型流感病毒的血球凝集素(HA)蛋白中的抗原决定区的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗体可结合至A型流感病毒的血球凝集素(HA)蛋白的抗原决定区的主干区。
于本发明的一实施例中，该抗体的抗原决定区可包括：i)选自由HA1多肽的第18、25、27、32、33、38、40、54、55、278、291、292、310、311、312、318个氨基酸残基所组成的群组的任一或多个氨基酸残基；以及ii)选自由HA2多肽的第18、19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、58、60、99个氨基酸残基所组成的群组的任一或多个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第18、38、40、291、292、318个氨基酸残基。再者，该抗原决定区可包括HA2多肽的第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA1多肽的第18、38、40、291、292、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第278、318个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA2多肽的第38、39、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及/或HA2多肽上的氨基酸残基，并进一步包括邻近该第一单体的第二单体的HA1多肽第25、32、33个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第278、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第38、39、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及HA2多肽上的氨基酸残基，并进一步包括邻近该第一单体的第二单体的HA1多肽第25、32、33个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第278、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第38、39、41、42、45、48、49、52、53、58、99个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及HA2多肽上的氨基酸残基，并可进一步包括邻近该第一单体的第二单体的HA1多肽第25、27、32、33个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第54、55、278、291、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、60个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及HA2多肽上的氨基酸残基，并可进一步包括邻近该HA第一单体的HA第二单体的HA1多肽第25、32、33、310、311、312个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体(A)可包括选自由下列组成的群组的任一抗体：i)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：1的CDR1区域、SEQ ID NO：2的CDR2区域与SEQ ID NO：3的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：4的CDR1区域、SEQ ID NO：5的CDR2区域与SEQ ID NO：6的CDR3区域的抗体；ii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：7的CDR1区域、SEQ ID NO：8的CDR2区域与SEQ ID NO：9的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：10的CDR1区域、SEQ ID NO：11的CDR2区域与SEQ ID NO：12的CDR3区域的抗体；iii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：13的CDR1区域、SEQ ID NO：14的CDR2区域与SEQ ID NO：15的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：16的CDR1区域、SEQ ID NO：17的CDR2区域与SEQ ID NO：18的CDR3区域的抗体；iv)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：19的CDR1区域、SEQ ID NO：20的CDR2区域与SEQ ID NO：21的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：22的CDR1区域、SEQ ID NO：23的CDR2区域与SEQ ID NO：24的CDR3区域的抗体；v)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：25的CDR1区域、SEQ ID NO：26的CDR2区域与SEQ ID NO：27的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：28的CDR1区域、SEQ ID NO：29的CDR2区域与SEQ ID NO：30的CDR3区域的抗体；vi)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQID NO：31的CDR1区域、SEQ ID NO：32的CDR2区域与SEQ ID NO：33的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：34的CDR1区域、SEQ ID NO：35的CDR2区域与SEQ ID NO：36的CDR3区域的抗体；以及vii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：37的CDR1区域、SEQ ID NO：38的CDR2区域与SEQ ID NO：39的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：40的CDR1区域、SEQ ID NO：41的CDR2区域与SEQ ID NO：42的CDR3区域的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体(A)可包括选自由下列组成的群组的任一抗体：i)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：43的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：44的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；ii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：45的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：46的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体； iii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：47的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：48的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；iv)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：49的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：50的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；v)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：51的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：52的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；vi)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：53的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：54的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；以及vii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：55的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：56的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体(A)可包括选自由下列组成的群组的任一抗体：i)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：57的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：58的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；ii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：59的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：60的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体； iii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：61的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：62的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；iv)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：63的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：64的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；v)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：65的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：66的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；vi)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：67的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：68的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；以及vii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：69的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：70的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)可包括：i)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：1的CDR1区域、SEQ ID NO：2的CDR2区域与SEQ ID NO：3的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：4的CDR1区域、SEQID NO：5的CDR2区域与SEQ ID NO：6的CDR3区域的抗体；以及ii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：7的CDR1区域、SEQ ID NO：8的CDR2区域与SEQ ID NO：9的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：10的CDR1区域、SEQ ID NO：11的CDR2区域与SEQID NO：12的CDR3区域的抗体。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)可包括：i)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：43的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：44的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；以及ii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：45的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：46的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)可包括：i)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：57的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：58的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；以及ii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：59的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：60的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体(A)可包括：MHAA4549A抗体(Genentech有限公司)；MEDI8852抗体(Medimmune有限公司)；CR6261抗体、CR8020抗体、CR9114抗体、CR8033抗体与CR8071抗体，其可购自Crucell公司；F10抗体(达纳法柏(Dana-Farber)癌症研究所)；VIS410抗体(Visterra)；TCN-032抗体(Theraclone Sciences有限公司)；及/或FI6抗体(瑞士联邦理工学院(IRB))。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)为一个含两种不同抗体的混合物，且所述两种不同抗体之间的混合比例可为9∶1至1∶9。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体或所述二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)的浓度可为10至150mg/mL。
于本发明的一实施例中，该表面活性剂(B)可包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
于本发明的一实施例中，该表面活性剂(B)可包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其中的二或多种以上的混合物。
于本发明的一实施例中，该表面活性剂(B)可包括聚山梨醇酯80。
于本发明的一实施例中，该表面活性剂(B)的浓度可为0.01至1.0％(w/v)。
于本发明的一实施例中，该糖(C)可包括单醣、双醣、寡醣、多醣或其中的二或多种以上的混合物。
于本发明的一实施例中，该糖衍生物(C)可包括糖醇、糖酸或其混合物。
于本发明的一实施例中，该糖(C)可包括单醣、双醣、寡醣、多醣或其中的二或多种以上的混合物，且该糖衍生物(C)可包括糖醇、糖酸或其混合物。
于本发明的一实施例中，该糖或其衍生物(C)可包括山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或其中的二或多种以上的混合物。
于本发明的一实施例中，该糖或其衍生物(C)的浓度可为0.1至15％(w/v)。
于本发明的一实施例中，该氨基酸(D)可包括游离氨基酸、氨基酸盐或其混合物。
于本发明的一实施例中，该氨基酸(D)可包括天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸或其盐类。
于本发明的一实施例中，该氨基酸(D)可包括组氨酸、组氨酸盐或其混合物。
于本发明的一实施例中，该氨基酸(D)的浓度可为1至20mM。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物的pH值可为5.5至6.5。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物于40±2℃下储存6周后测量时可具有95％或更高的抗体单体纯度。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物于5±3℃下储存3个月或更久后测量时具有95％或更高的抗体单体纯度。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物于5±3℃下储存6个月或更久后测量时具有95％或更高的抗体单体纯度。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物经静脉给药、肌肉内给药、透皮给药、皮下给药、腹膜内给药、局部给药或其组合。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物充填于一预填充注射筒内。
于本发明的一实施例中，该预填充注射筒包含在一个自动注射器内。
于本发明的一实施例中，套组可包括该稳定液体医药调配物及一容器。
于本发明的一实施例中，该稳定液体医药调配物可用于诊断、预防或治疗流感病毒。
于本发明的一实施例中，其提供一种用于制备该稳定液体医药调配物的方法。
【有益效果】
根据本发明包括有抗流感病毒抗体的稳定液体医药调配物于储存在低温(5℃)、常温(25℃)及高温(40℃)下是高度稳定的，并具有极佳的长期(12个月)储存稳定性，且可经静脉给药、肌肉内给药、透皮给药、皮下给药、腹膜内给药、局部给药或其组合。
具体实施方式
稳定的液体医药调配物
根据本发明的稳定液体医药调配物可包括：(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)氨基酸。
一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物
如本文中所用，术语“抗体”以其最广泛的意义来使用，且可包含多株抗体、单株抗体、重组抗体、单链抗体、杂合抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体及其片段。其他具有变化结构的天然产生抗体(例如骆驼抗体)亦包含在此定义中。术语“完整的抗体”指由四个多肽链(藉双硫键交互连接的两个重链及两个轻链)所组成的免疫球蛋白分子。抗原结合蛋白片段特别包含了Fab、F(ab′)、F(ab′)2、Fv、dAb、Fd、互补决定区(CDR)片段、单链抗体(scFv)、二价单链抗体、单链噬菌体抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、(多)肽，其含有至少一个足以赋予结合到该(多)肽等等的专一性抗原的免疫球蛋白片段。每一重链由重链可变区和重链固定区所组成。该重链固定区是由三个结构域(CH1、CH2和CH3)构成。每一轻链是由一轻链可变区和一轻链固定区构成。该轻链固定区是由一结构域(CL)构成。重链可变区和轻链可变区可进而细分为被称作互补决定区(CDR)的高可变性区域，被称为架构区(FR)的较保留不变区域穿插。每一重链可变区和轻链可变区是由三个CDR和四个FR组成，其从胺基端到羧基端以如下顺序安排：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。
在本发明中，该等可变结构域的互补决定区(CDR)使用一根据Kabat等人(参见Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest(5th)，NationalInstitutes ofHealth，Bethesda，MD.(1991))所设计系统的习用方法来判定。使用在本发明中的CDR编号根据Kabat法来进行，但本发明亦涵盖该等包括有由其他方法所判定的CDR的抗体，所述其他方法包含IMGT法、Chothia法及AbM法等等。
根据本发明的抗体包含该等抗体的功能性变异体。若该等变异体能够与本发明的抗体竞争专一性地结合至流感病毒，抗体的功能性变异体即被视为是所述根据本发明的抗体的功能性变异体。功能性变异体包含(但不限于)在初级结构序列中大致相似的衍生物。或者，功能性变异体可为与亲本抗体的氨基酸序列相比时，包括有一个含有一或多个氨基酸的取代、插入、缺失或其组合的氨基酸序列的抗体。再者，功能性变异体可包括氨基酸序列在胺基端或羧基端或在这两端截断。与亲本抗体相比，根据本发明的功能性变异体可具有相同的或不同的、较高的或较低的结合亲和力，但其仍能够结合流感病毒。意欲落入本发明范畴内的功能性变异体与本文中所揭露的抗体有约50-99％、约60-99％、约80-99％、约90-99％、约95-99％或约97-99％的氨基酸序列一致性。可使用本领域技术人员已知的计算机算法(特别诸如Gap或Bestfit)以与待比较的氨基酸序列进行优化的比对，并界定出相似或一致的氨基酸残基。功能性变异体可藉由本领域中已知的一般分子生物学方法来改变亲本抗体或其一部分而获得，所述方法包含PCR、寡核苷酸定向诱变及定点诱变，或者可藉由有机合成法而获得，但不限于此。
取决于其重链的恒定域(或恒定区)，本发明的“抗体”可被分配到不同的类别，但不限于此。例如，有五个主要的抗体类别：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM；且其中的数个类别再进一步细分成子类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl及IgA2。
本发明的“抗原决定区”为一个靶向该抗原的抗体所结合的抗原区域，且其包含与抗体直接接触的特定氨基酸，但不限于此。例如，该抗原决定区可包含具化学活性的表面分子群集，诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，且可具有特定的三维结构特性及/或特定的电荷特性。
如本文中所用，术语“A型流感病毒”指属于正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)家族的有套膜病毒，且具有一个由八个反义单股RNA(核糖核酸)节段所组成的基因体。这些流感病毒被归类为A型、B型及C型，且根据其主要表面蛋白HA(血球凝集素)及NA(神经胺酸酶)而将A型流感病毒进一步分为亚型。迄今已报导有17种HA与10种NA。
如本文中所用，术语“血球凝集素”(下文中称为“HA”)指流感病毒的套膜醣蛋白。HA介导了流感病毒吸附并穿透到宿主细胞内。迄今已经有17种HA亚型被报导出来。
本文中所述的“H1亚型”包含H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5、H1N6、H1N7、H1N8、H1N9及H1N10。
本文中所述的“H2亚型”包含H2N1、H2N2、H2N3、H2N4、H2N5、H2N6、H2N7、H2N8、H2N9及H2N10。
本文中所述的“H5亚型”包含H5N1、H5N2、H5N3、H5N4、H5N5、H5N6、H5N7、H5N8、H5N9及H5N10。
本文中所述的“H9亚型”包含H9N1、H9N2、H9N3、H9N4、H9N5、H9N6、H9N7、H9N8、H9N9及H9N10。
本文中所述的“H3亚型”包含H3N1、H3N2、H3N3、H3N4、H3N5、H3N6、H3N7、H3N8、H3N9及H3N10。
本文中所述的“H7亚型”包含H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N5、H7N6、H7N7、H7N8、H7N9及H7N10。
于本发明的一实施例中，“抗体”可包含一种结合到流感病毒或中和流感病毒的抗体。
于本发明的一实施例中，“抗体混合物”可包括二或多种不同的抗流感病毒抗体。
于本发明的一实施例中，所述抗流感病毒抗体或所述二或多种不同的抗流感病毒抗体的混合物可包括一种结合到A型流感病毒的抗体。
于本发明的另一实施例中，所述抗流感病毒抗体或所述二或多种不同的抗流感病毒抗体的混合物可包括一种结合到A型流感病毒的血球凝集素(HA)蛋白的抗体。于本发明的又一实施例中，所述抗流感病毒抗体或所述二或多种不同的抗流感病毒抗体的混合物可包括一种结合到A型流感病毒的血球凝集素(HA)蛋白的主干区或其抗原决定区的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗体的抗原决定区可包括：i)选自由HA1多肽的第18、25、27、32、33、38、40、54、55、278、291、292、310、311、312、318个氨基酸残基所组成的群组的任一或多个氨基酸残基；以及ii)选自由HA2多肽的第18、19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、58、60、99个氨基酸残基所组成的群组的任一或多个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第18、38、40、291、292、318个氨基酸残基。再者，该抗原决定区可包括HA2多肽的第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA1多肽的第18、38、40、291、292、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第278、318个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA2多肽的第38、39、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及/或HA2多肽上的氨基酸残基，并可进一步包括邻近该第一单体的第二单体的HA1多肽第25、32、33个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第278、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第38、39、41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及HA2多肽上的氨基酸残基，并进一步包括邻近该第一单体的第二单体的HA1多肽第25、32、33个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第278、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第38、39、41、42、45、48、49、52、53、58、99个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及HA2多肽上的氨基酸残基，并可进一步包括邻近该第一单体的第二单体的HA1多肽第25、27、32、33个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗原决定区可包括HA1多肽的第54、55、278、291、318个氨基酸残基，且包括HA2多肽的第19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、60个氨基酸残基。该抗原决定区可包括HA第一单体的HA1多肽及HA2多肽上的氨基酸残基，并可进一步包括邻近该HA第一单体的HA第二单体的HA1多肽第25、32、33、310、311、312个氨基酸残基。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体可包含多株抗体、单株抗体、重组抗体、单链抗体、杂合抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体及其片段。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体可包含人类抗体。于本发明的又一实施例中，该抗流感病毒抗体可包含在IgG类抗体中。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体可包括选自由下列组成的群组的任一抗体：i)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：1的CDR1区域、SEQ ID NO：2的CDR2区域与SEQ ID NO：3的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：4的CDR1区域、SEQ ID NO：5的CDR2区域与SEQ ID NO：6的CDR3区域的抗体；ii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：7的CDR1区域、SEQ ID NO：8的CDR2区域与SEQ ID NO：9的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：10的CDR1区域、SEQ ID NO：11的CDR2区域与SEQ ID NO：12的CDR3区域的抗体；iii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：13的CDR1区域、SEQ ID NO：14的CDR2区域与SEQ ID NO：15的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：16的CDR1区域、SEQ ID NO：17的CDR2区域与SEQ ID NO：18的CDR3区域的抗体；iv)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：19的CDR1区域、SEQ ID NO：20的CDR2区域与SEQ ID NO：21的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：22的CDR1区域、SEQ ID NO：23的CDR2区域与SEQ ID NO：24的CDR3区域的抗体；v)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：25的CDR1区域、SEQ ID NO：26的CDR2区域与SEQ ID NO：27的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：28的CDR1区域、SEQ ID NO：29的CDR2区域与SEQ ID NO：30的CDR3区域的抗体；vi)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQID NO：31的CDR1区域、SEQ ID NO：32的CDR2区域与SEQ ID NO：33的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：34的CDR1区域、SEQ ID NO：35的CDR2区域与SEQ ID NO：36的CDR3区域的抗体；以及vii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：37的CDR1区域、SEQ ID NO：38的CDR2区域与SEQ ID NO：39的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：40的CDR1区域、SEQ ID NO：41的CDR2区域与SEQ ID NO：42的CDR3区域的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体可包括选自由下列组成的群组的任一抗体：i)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：43的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：44的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；ii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：45的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：46的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；iii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：47的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：48的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；iv)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：49的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：50的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；v)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：51的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：52的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；vi)一个其所包括的轻链可变区与SEQID NO：53的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：54的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；以及vii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：55的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：56的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该抗流感病毒抗体可包括选自由下列组成的群组的任一抗体：i)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：57的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：58的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；ii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：59的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：60的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体； iii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：61的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：62的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；iv)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：63的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：64的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；v)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：65的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：66的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；vi)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：67的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：68的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；以及vii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：69的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：70的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物可包括i)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：1的CDR1区域、SEQ ID NO：2的CDR2区域与SEQ IDNO：3的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：4的CDR1区域、SEQ ID NO：5的CDR2区域与SEQ ID NO：6的CDR3区域的抗体；以及ii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：7的CDR1区域、SEQ ID NO：8的CDR2区域与SEQ ID NO：9的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：10的CDR1区域、SEQ ID NO：11的CDR2区域与SEQ ID NO：12的CDR3区域的抗体。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)可包括：i)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：43的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：44的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；以及ii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：45的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：46的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物可包括i)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：57的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：58的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；以及ii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：59的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性且其所包括的重链与SEQ ID NO：60的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体。
于本发明的一实施例中，当所述含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)为两种不同抗体的混合物时，该二个不同抗体间的混合比例可为9∶1至1∶9。于本发明的另一实施例中，该混合比例可为4：1至1：4。于本发明的又一实施例中，该混合比例可为1∶1。若该混合比例在此范围的内，该液体医药调配物即可展现出极佳的稳定性。该混合比例可自由控制在一本质上对所述根据本发明的稳定液体医药调配物的稳定性不会产生不利影响的范围内。
于本发明的一实施例中，所述抗流感病毒抗体或所述含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的浓度可为5至200mg/mL。于本发明的另一实施例中，该浓度是10至150mg/mL。于本发明的又一实施例中，该浓度可为20至100mg/mL。若该浓度在此范围之内，该液体医药调配物即可展现出极佳的长期稳定性。该浓度可自由控制在一本质上对所述根据本发明的稳定液体医药调配物的稳定性不会产生不利影响的范围内。
(B)表面活性剂
使用于本发明的表面活性剂实例包含(但不限于)聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如聚山梨酯)、聚氧乙烯烷基醚(例如Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆、普洛尼克(Pluronic))、十二烷基硫酸钠(SDS)等等。
于本发明的一实施例中，该表面活性剂可包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆或其混合物。于本发明的另一实施例中，该表面活性剂可包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其中的二或多种以上的混合物。于本发明的另一实施例中，该表面活性剂(B)可包括聚山梨醇酯80。
于本发明的一实施例中，该表面活性剂的浓度可为0.001至10％(w/v)。于本发明的另一实施例中，该表面活性剂的浓度可为0.01至1.0％(w/v)。于本发明的又一实施例中，该表面活性剂的浓度可为0.05至0.5％(w/v)。若该浓度在此范围之内，该液体医药调配物即可展现出极佳的稳定性。该浓度可自由控制在一本质上对所述根据本发明的稳定液体医药调配物的稳定性不会产生不利影响的范围内。
(C)糖或其衍生物
使用于本发明中的“糖”可包括单醣、双醣、寡醣、多醣，或其两者以上的混合物。单醣的实例包含(但不限于)葡萄糖、果糖、半乳糖等等。双醣的实例包含(但不限于)蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖等等。寡醣的实例包含(但不限于)果寡醣、半乳寡醣、甘露寡醣等等。多醣的实例包含(但不限于)淀粉、糖原、纤维素、几丁质、果胶等等。
使用于本发明中的“糖衍生物”可包括糖醇、糖酸，或其混合物。糖醇的实例包含(但不限于)甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核醣醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚醣醇等等。糖酸的实例包含(但不限于)醛糖酸(甘油酸等)、酮醣酸(神经胺酸等)、醣醛酸(葡萄醣醛酸等)、醛醣二酸(酒石酸等)等等。
于本发明的一实施例中，该糖可包括单醣、双醣、寡醣、多醣或其中的二或多种以上的混合物，且该糖衍生物可包括糖醇、糖酸或其混合物。于本发明的一实施例中，该糖或其衍生物可包括山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或其中的二或多种以上的混合物。
于本发明的一实施例中，该糖或其衍生物(C)的浓度可为0.01至30％(w/v)。于本发明的另一实施例中，该糖或其衍生物(C)的浓度可为0.1至15％(w/v)。于本发明的又一实施例中，所述浓度可为1.O至10％(w/v)。若该浓度在此范围之内，该液体医药调配物即可展现出极佳的稳定性。所述糖或其衍生物的浓度可自由控制在一本质上对所述根据本发明的稳定液体医药调配物的稳定性不会产生不利影响的范围内。
(D)氨基酸
本发明中所使用的“氨基酸”可包括游离氨基酸、氨基酸盐或其混合物。如本文中所用，术语“游离氨基酸”指一个游离状态的氨基酸，其中在氨基酸分子之间不存有肽键，或者在氨基酸分子与其他分子之间不存有酯键。氨基酸的实例包含(但不限于)天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸等。氨基酸盐的实例包含(但不限于)天冬氨酸盐、组氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等。
于本发明的一实施例中，该氨基酸可包括天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸或其盐类。于本发明的另一实施例中，该氨基酸可包括组氨酸、组氨酸盐或其混合物。
于本发明的又一实施例中，该氨基酸可包括组氨酸与组氨酸-HCl的混合物。
于本发明的一实施例中，该氨基酸可包括氨基酸、氨基酸盐或其混合物。
于本发明的又一实施例中，该氨基酸可为一缓冲液。
术语“缓冲液”指一将由酸或碱所引起的pH变化降至最低程度中和物质，其并甚至在缺少pH调整剂的情况下将pH维持在一特定范围中。
于本发明的一实施例中，该氨基酸的浓度可为0.1至40mM。于本发明的另一实施例中，所述浓度可为1至20mM。于本发明的又一实施例中，所述浓度可为5至15mM。若该浓度在此范围之内，该液体医药调配物即可展现出极佳的稳定性。所述氨基酸的浓度可自由控制在一本质上对所述根据本发明的稳定液体医药调配物的稳定性不会产生不利影响的范围内。
(E)pH
根据本发明的稳定液体医药调配物的pH值可为5.5至6.5。若pH值在此范围之内，该液体医药调配物即可展现极佳的长期稳定性。该液体医药调配物的pH值可使用所述氨基酸或缓冲液来调整。换言之，若该液体医药调配物含有少量的氨基酸或缓冲液，其可展现出上述范围中的pH值，而不必使用单独的pH调节剂。
于本发明的另一实施例中，可使用一额外的pH调节剂来调整pH值。pH调节剂的实例包含(但不限于)酸、碱(例如氢氧化钠)等等。
(F)其他成分
本发明的稳定液体医药调配物可进一步在一范围内包括本领域中已知不会对所述抗体活性及调配物稳定性产生不利影响的添加剂。
于本发明的另一实施例中，该添加剂可包含(但不限于)额外的缓冲液、稀释剂、助溶剂、pH调节剂、镇定剂、其他无机或有机盐、抗氧化剂、含水载体或其混合物等等。于本发明的又一实施例中，本发明的液体医药调配物可进一步包括含水载体、抗氧化剂、或其二或多种的混合物。该含水载体可包括一医药学上可接受(对人给药石是安全且无毒的)且有益于制备液体医药调配物的载体。
(G)“稳定的”液体医药调配物
在本发明的“稳定的”液体医药调配物中的“稳定的”一用词意指根据本发明的抗体，在生产和/或储存期间，基本上保有其物理稳定性和/或化学稳定性和或生物稳定性。用于测量抗体稳定性的各种分析技术在本领域中很容易获得。
于本发明中，“物理稳定性”可藉由本领域中已知的方法评估，其包括测量样品对光的明显衰减(吸光值，或光密度)。此光衰减的测量关系该调配物的混浊度。此外，对于物理稳定性而言，高分子量成份的含量、低分子量成份的含量、完整蛋白质的量、显微镜下才可见的颗粒的数目等等可被测量。
于本发明中，“化学稳定性”可藉由本领域中已知的方法来评估，且此方法可包括侦测及定量该抗体的化学变化形式。此外，在化学稳定性方面，可藉由(例如)离子交换层析法来测量电荷变化(例如：因为去酰胺化或氧化所造成)。对于化学稳定性而言，可测量电荷变异体(酸性或碱性波峰)。通过离子交换层析法的电荷改变测量可根据酸性或碱性波峰来进行。
如本文中所用，术语“储存稳定性”指该抗体纵使在变化的天气条件下、高温与相对湿度高的环境下及切应力作用的环境(例如在运输期间)下，基本上仍保有其生物学活性。可藉由用于在高温与相对湿度高的环境中测量抗体生物活性的各种分析技术来长期测量储存稳定性一段时间。
于本发明中，可藉由本领域中已知的方法来评估生物活性。在这类方法中，可藉ELISA(酵联免疫吸附分析)来测量抗原结合亲和力。
于本发明的一实施例中，该液体医药调配物可长时间稳定的。
于本发明的一实施例中，术语“稳定的”液体医药调配物指一可满足一或多个下列标准条件的液体医药调配物。
外观分析
于封闭条件下在温度40±2℃及相对湿度75±5％下储存6星期之后保有其透明外观的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后保有其透明外观的液体医药调配物；
pH
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后所测得的pH值为6.0±0.5的液体医药调配物；
无菌条件
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后，于隔离器中的培养基中未显示有微生物生长的液体医药调配物；
抗体浓度
于封闭条件下在温度5±3℃下储存6星期之后以HIC-HPLC测量时，单一抗体的浓度为50±5.0mg/mL、或者构成一抗体混合物的各个单一抗体的浓度为25±2.5mg/mL且该抗体混合物的浓度为50±5.0mg/mL的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度25±2℃及相对湿度60±5％下储存6星期之后以HIC-HPLC测量时，单一抗体的浓度为50±5.0mg/mL、或者构成一抗体混合物的各个单一抗体的浓度为25±2.5mg/mL且该抗体混合物的浓度为50±5.0mg/mL的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度40±2℃及相对湿度75±5％下储存6星期之后以HIC-HPLC测量时，单一抗体的浓度为50±5.0mg/mL、或者构成一抗体混合物的各个单一抗体的浓度为25±2.5mg/mL且该抗体混合物的浓度为50±5.0mg/mL的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后以HIC-HPLC测量时，单一抗体的浓度为50±5.0mg/mL、或者构成一抗体混合物的各个单一抗体的浓度为25±2.5mg/mL且该抗体混合物的浓度为50±5.0mg/mL的液体医药调配物；
完整的免疫球蛋白G的含量(完整的IgG％)
于封闭条件下在温度40±2℃及相对湿度75±5％下储存6星期之后以芯片型CE-SDS测量时，完整的免疫球蛋白G的含量(完整的IgG％)为95.0至100％的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后以非还原型CE-SDS测量时，完整的免疫球蛋白G的含量(完整的IgG％)为90.0至100％的液体医药调配物；
完整重链与轻链的含量(完整的HC+LC％)
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后以还原型CE-SDS测量时，完整重链与轻链的含量(完整的HC+LC％)为95.0至100％的液体医药调配物；
抗体单体含量
于封闭条件下在温度40±2℃及相对湿度75±5％下储存6星期之后以SEC-HPLC测量时，抗体单体含量为95.0至100％的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后以SEC-HPLC测量时，抗体单体含量为95.0至100％的液体医药调配物；
A型流感病毒HA的结合亲和力
于封闭条件下在温度5±3℃下储存6星期之后以CELISA(细胞酵联免疫吸附分析)或ELISA测量时，HA的结合亲和力为70至130％的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度25±2℃及相对湿度60±5％下储存6星期之后以CELISA或ELISA测量时，HA的结合亲和力为70至130％的液体医药调配物；
于封闭条件下在温度40±2℃及相对湿度75±5％下储存6星期之后以CELISA或ELISA测量时，HA的结合亲和力为70至130％的液体医药调配物；及
于封闭条件下在温度5±3℃下储存12个月之后以CELISA或ELISA测量时，HA的结合亲和力为70至130％的液体医药调配物；
稳定的液体医药调配物的制备方法
本发明的稳定液体医药调配物可使用任何已知方法而制备，不限于一特定方法。
于本发明的一实施例中，所述稳定的液体医药调配物可藉一包括下列步骤的方法而制备：i)添加氨基酸至一含有糖或其衍生物的溶液以制备一混合溶液；ii)以一含有抗体的溶液来交换步骤i)中的混合溶液间的缓冲溶液，以制备一含有抗体的混合溶液；iii)添加表面活性剂至步骤ii)中的含有抗体的混合溶液。
“术语”缓冲溶液指一个包括有缓冲液且可将由酸或碱所引起的pH变化降至最低程度的物质。
于本发明的一实施例中，制备包括有含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的稳定液体医药调配物可藉由根据上述制备方法来制备含有各种抗体的稳定液体医药调配物并接着混合所制备的医药调配物，或者藉由制备一抗体混合物并接着使用根据上述制备方法所制备的抗体混合物来制备一稳定的液体医药调配物。
于本发明的一实施例中，所述用于制备该调配物的方法可包括或不包括冷冻干燥步骤。
于本发明的另一实施例中，当所述制备方法不包括冷冻步骤时，其可进一步包括一个以灭菌等方式处理所制备的液体医药调配物的步骤，并接着立即将该液体医药调配物放置在一个密闭容器中。
于本发明的又一实施例中，当所述制备方法包括冷冻步骤时，所述制备方法可进一步包括一个冷冻干燥或者以冷冻干燥并储存所制备的液体医药调配物，并接着补充或替换因冷冻干燥及/或储存所移除或改性的成分的步骤。替代性地，所述制备方法可包括一个仅冷冻干燥或者仅冷冻干燥并储存本发明的液体医药调配物的成分，而排除因冷冻干燥及/或储存所可能移除或改性的成分，并接着加入被排除的成份的步骤。
液体医药调配物的使用
根据本发明的稳定液体医药调配物可用于诊断、预防或治疗流感病毒感染。于本发明的一实施例中，本发明的稳定液体医药调配物可用于诊断、预防或治疗由流感病毒感染所引起的疾病。于本发明的另一实施例中，由流感病毒感染所引起的疾病包含(但不限于)肺炎及中耳炎等。
于本发明的一实施例中，所述稳定的液体医药调配物可经静脉给药、肌肉内给药、透皮给药、皮下给药、腹膜内给药、局部给药或其组合。
于本发明的一实施例中，所述稳定的液体医药调配物给药一次或数次。
于本发明的一实施例中，该液体医药调配物中的包含该抗体的其他成份浓度如上所述，且该液体医药调配物的总体积可为0.1至100ml。
本发明的液体医药调配物的剂量及给药时间可依疾病种类、疾病的严重性及病程、病患的健康情形和对治疗的反应、以及施行治疗的医师判断而改变，且并不限于一特定剂量及给药时间。
诊断、预防或治疗的方法
本发明亦提供一种用于诊断、预防或治疗流感病毒感染的方法，该方法包括对一患者施予一包括下列各物的稳定液体医药调配物：(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)氨基酸。
于本发明的一实施例中，所述用于预防或治疗的方法可包括将该医药调配物与本领域技术人员已知的治疗剂一起给药。于本发明的另一实施例中，所述用于预防或治疗的方法可进一步包括施予一抗病毒药物。
于本发明的又一实施例中，该抗病毒药物可为抗流感病毒单株抗体、抗流感病毒多株抗体、DNA聚合酶抑制剂、siRNA试剂或治疗性疫苗，但不限于此。
稳定化的方法
本发明亦提供一种在液体医药调配物稳定抗体的方法，该方法包括制备一包括下列各物的稳定液体医药调配物：(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)氨基酸。
套组
本发明亦提供一种套组，其包括有一包括下列各物的稳定液体医药调配物：(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物，及(D)氨基酸；以及一容置该稳定液体医药调配物于一密封状态的容器。
于本发明的一实施例中，该容器可由如玻璃、聚合物(塑料)、金属等所形成，但不限于此。于本发明的一实施例中，该容器可为瓶子、小药瓶、注射筒、或试管，但不限于此。
于本发明的一实施例中，该容器可为一个玻璃或聚合物的小药瓶，或一个玻璃或聚合物的预填充注射筒。
于本发明的一实施例中，容器的内部可不涂覆硅油。若涂覆有硅油，则该调配物的稳定性可能降低。该容器可为单剂或者多剂的容器。
上述小药瓶、药匣、预填充注射筒、自动注射器等的特定产品形式，以及将该稳定液体医药调配物充填到小药瓶、药匣、预填充注射筒、自动注射筒等的方法可容易取得，或者藉由任一熟习本发明所属技术领域者来实施。例如，美国专利第4,861,335号及第6,331,174号等揭露了特定产品形式的预填充注射筒以及填充该预填充注射筒的方法。例如，美国专利第5,085,642号及第5,681,291号等揭露了特定产品形式的自动注射器以及该自动注射器的组装方法。上述用于本发明的小药瓶、药匣、预填充注射筒、自动注射筒等可为市售产品，或者是考虑到该稳定液体医药调配物的物理性质、施予该调配物的区域、调配物的剂量等等而特别制造的产品。
于本发明的一实施例中，该套组可进一步包括提供该稳定液体医药调配物的使用方法、该调配物的储存方法或其二者的说明。该调配物的使用方法包含了诊断、预防或治疗流感病毒感染的方法，且可包含给药的途径、调配物的剂量以及给药的时间。
于本发明的一实施例中，就商业观点和使用者观点，该套组可包括其他所需的器具。于本发明的一实施例中，所述其他器具包含针头、注射筒等。
于本发明的一实施例中，该套组可进一步包括一医药学上可接受的赋形剂。术语“医药学上可接受的赋形剂”指任何与一活性分子(诸如抗体)结合以制备可接受的或方便的剂型的惰性物质。该医药学上可接受的赋形剂为一种在所施用的剂量与浓度下对接受者无毒的赋形剂，且其可与包括有单株抗体的调配物的其他成分兼容。
于下文中，本发明将参照实例进行说明。然而，应了解这些实例仅是为了说明的目的，而非意图限制本发明的范畴。本发明中所引用的技术文献，以及申请人所申请的韩国专利申请案第10-2011-0020061、10-2012-0107512、10-2014-0036601号，以引用方式并入本文中。
实例
使用于以下实验例中的抗流感病毒抗体的鉴定、选殖、生产及定性详细描述于韩国专利申请案第10-2011-0020061及10-2012-0107512号中，且二或多种抗流感病毒抗体的混合物详细描述于韩国专利申请案第10-2014-0036601号中。
于下列实验例中，由韩国专利申请案第10-2011-0020061号的实例4的11个抗体中所选出的3个抗体，以及由韩国专利申请案第10-2012-0107512号的实例4的6个抗体中所选出的4个抗体，于下文中称为“抗体1”、“抗体2”、“抗体3”、“抗体4”、“抗体5”、“抗体6”或“抗体7”，且其做为抗流感病毒抗体。此外，使用了包括有上述7个抗体中的二或多个抗体的抗体混合物。
用于以下实验例中的液体医药调配物的物理稳定性、化学稳定性及生物稳定性使用以下方法测量。
以下列测量方法所测量的物理稳定性、化学稳定性及生物活性包含了测量环境与条件所导致的测量误差。
抗体浓度
各个单一抗体及抗体混合物的浓度(mg/mL)使用HIC(疏水性交互作用层析)-HPLC测量。
外观分析
基于所储存调配物的外观来测量该调配物溶液的透明度。
pH的测量
使用pH测定计来测量溶液的pH值。
无菌试验
测量在一分离器内的调配物溶液中的微生物生长程度。
完整免疫球蛋白的含量(Intact IgG％)
使用芯片型毛细电泳-十二烷基硫酸钠(CE-SDS)或非还原型CE-SDS来测量完整免疫球蛋白的含量(intact IgG％)。
完整重链与轻链的含量(完整的HC+LC％)
使用还原型毛细电泳-十二烷基硫酸钠(Reduced CE-SDS)测量完整重链与轻链的含量(完整的HC+LC％)。
流感病毒的结合亲和力
酵联免疫吸附分析(ELISA)或细胞酵联免疫吸附分析(CELISA)来测量对于流感病毒HA的结合亲和力(％)。
抗体单体的含量
使用尺寸排阻HPLC来测量抗体单体的含量(波峰后；％)。
实验例1：实例1至9及比较例1至21的调配物的制备
为了选择出包括有一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的优化液体医药调配物，候选液体医药调配物成分以下列方式而施用于做为单一抗体的抗体1或抗体2，或施用于做为抗体混合物的抗体1与抗体2的1∶1混合物，从而制备实例1至9及比较例1至21的调配物。
使用每一种缓冲液而制备出一个具有对应于最佳缓冲能力的pH值的缓冲溶液，并添加糖、糖醇或氯化钠于其中。接着，将一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物添加至所述含有缓冲液与糖、糖醇或氯化钠的溶液中，并添加一表面活性剂至该溶液以达到所要浓度，藉以制备候选液体医药调配物。
所述候选液体医药调配物中的各成分的具体含量显示于下表1的中，且该候选液体医药调配物的总体积为4mL。
表1：实例1至9及比较例1至21
实验例2：实例1至9及比较例1至21之间的稳定性比较
实例1至9及比较例1至21的调配物储存在5±3℃、25±2℃/相对湿度60±5％、及40±2℃/相对湿度75±5％之下。于储存在上述各温度与湿度条件之下的2周、4周及6周之后，测量各调配物的稳定性。
为了比较实例1至9及比较例1至21的调配物之间的稳定性，进行外观分析、抗体浓度测量、完整免疫球蛋白G含量的测量、抗体单体含量的测量、及结合亲和力(ELISA与CELISA)的测量。
包括有抗体1或抗体2做为单一抗体的实例与比较例的调配物显示出与该等包括有抗体1及抗体2的混合物的实例与比较例调配物相同的倾向。因此，代表实例1、4、7的调配物与包括有抗体混合物的比较例1、4、7、10、13、16、19的调配物的稳定性测量结果描述于说明书中。
外观分析
对实例1、4、7以及比较例1、4、7、10、13、16、19的调配物进行外观分析，以判定目测观察到的颗粒与透明度。根据以下标准进行评估：透明＝不混浊的调配物；非常略微乳白色＝没有明显显示可见颗粒但混浊的调配物；略微乳白色＝没有明显显示可见颗粒但非常浑浊的调配物；乳白色＝显示像凝胶一样形式的调配物。
如下表2中可见，在40±2℃/相对湿度75±5％下，包括有醋酸盐缓冲液(pH4.O)与140mM氯化钠的比较例4调配物于4周之后胶化，使得其无法进行分析(不可达状态(IS))。在所有的温度条件下，实例1、4、7以及比较例1、7、10、13、16、19的调配物并未显示出可见颗粒的存在达6周，但是包括有氯化钠的比较例1、4、10、16的调配物显示出非常略微乳白色的外观或略微乳白色的外观，反之包括有山梨醇的实例1、4、7以及比较例7、13、19的调配物则显示出透明状外观。
因此，在所有的温度条件下，包括有山梨醇的调配物会保持其透明的外观，但包括有氯化钠的调配物则不。
在随后的实验中，对实例1、4、7以及比较例1、7、10、13、16、19的调配物进行分析，而排除了已胶化的比较例4调配物。
表2
(2)抗体浓度
以HIC(疏水性交互作用层析)-HPLC对实例1、4、7以及比较例1、7、10、13、16、19的调配物测量其抗体混合物中的抗体1与抗体2每一者的浓度。
结果是，可以看出在所有的温度条件下并没有变化(数据未显示)。
(3)完整的免疫球蛋白G含量(％)
使用芯片型CE-SDS分析系统Labchip GXII对实例1、4、7以及比较例1、7、10、13、16、19的调配物测量其完整的免疫球蛋白G含量。
如下表3中可见，在40±2℃/相对湿度75±5％下六周后，包括有组氨酸缓冲液的实例1、4、7及比较例1的调配物，以及包括有磷酸盐缓冲液的比较例16、19的调配物，其显示出95％或更高的纯度，其中包括有醋酸盐缓冲液的比较例7、10的调配物则显示出低于95％的纯度。
因此，可以看到，在高温条件下以CE-SDS测量时，包括有组氨酸缓冲液或磷酸盐缓冲液的调配物会维持95％或更高的完整免疫球蛋白G含量且因而对于降解是稳定的，但包括有醋酸盐缓冲液的调配物则不。如本文中所用，术语“降解”表示蛋白质的性质在高于人体温度的温度(在本发明中为40±2℃)下改变。
表3
(4)抗体单体的含量(％)
使用SEC-HPLC对实例1、4、7以及比较例1、7、10、13、16、19的调配物测量其抗体单体的含量。
结果是，如下表4中可见，在40±2℃/相对湿度75±5％下六周后，包括有组氨酸缓冲液(pH 6.0)与5％山梨醇的实例1、4、7的调配物显示出95％或更高的纯度，然而包括有醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液的比较例1、7、10、13、16、19的调配物则显示出低于95％的纯度。此外，可见到包括有醋酸盐缓冲液(pH4.0)的比较例7的调配物于层析图中比主波峰晚出现的片段比例较高，且包括有磷酸盐缓冲液的比较例16、17的调配物于层析图中比主波峰早出现的聚集体比例较高(数据未显示)。
因此，可以看到在高温条件下以SEC-HPLC测量时，包括有组氨酸缓冲液的调配物会维持95％或更高的抗体单体含量且因而对于降解是稳定的，但包括有醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液的调配物则不。再者，可以看到，与实例1、4、7以及比较例1、7、13、19的包括有山梨醇的调配物相比，包括有氯化钠的比较例1、10、16的调配物显示出较低的单体含量，这表示氯化钠对于降解比山梨醇更具稳定性。
表4
(5)结合亲和力的测量
使用ELISA及CELISA对实例1、4、7以及比较例1、7、10、13、16、19的调配物测量其抗体结合亲和力。
使用表现H1(H1N1)或H3(H3N2)亚型HA的CHO细胞，以CELISA对抗体1及抗体2每一者测量其结合亲和力，并以ELISA对抗体1与抗体2的混合物测量其对于H5(H5N1)亚型HA的结合亲和力。
结果是，可以看到在所有的温度条件下，其对HA的结合亲和力为70至130％(数据未显示)。
实验例3：对于调配物成分的种类及浓度的额外实验
抗体
如在实验例2的实例1、4、7中所确认到的，所述包括有抗体1与抗体2的混合物的调配物是稳定的。在实验例2的抗体浓度的测量、完整免疫球蛋白G含量的测量、抗体单体含量的测量以及结合亲和力(ELISA及CELISA)的测量中，其评估了抗体1及抗体2每一者的稳定度。结果是，其显示单一抗体的抗体1或抗体2的稳定度显示出了与所述抗体混合物相同的倾向。
此外，于实例1的抗体混合物浓度被改变为150mg/ml，并进行了外观分析及抗体浓度的测量等。结果是，其显示出该调配物是稳定的(数据未显示)。
(2)表面活性剂
如在实验例2的实例1、4、7中所确认到的，所述包括有表面活性剂的调配物是稳定的。为检验该等调配物于其包括有其它表面活性剂时是否也是稳定的，以聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188来替换实例1、4、7的调配物中的表面活性剂，并于6周之后分析该等调配物的外观。结果是，该等调配物皆为稳定的(数据未显示)。
此外，实例1的调配物中的聚山梨醇酯80浓度被改为0.01％及1.0％，并进行外观分析及抗体浓度的测量等等。结果是，其显示出该调配物是稳定的(数据未显示)。
(3)糖或其衍生物
如在实验例2的实例1、4、7中所确认到的，所述包括有糖及其衍生物的调配物是稳定的。为检验该等调配物于其包括有其它种糖或其衍生物时是否也是稳定的，以甘露醇、海藻糖或蔗糖来替换实例1、4、7的调配物中的山梨醇，并于6周之后分析该等调配物的外观。结果是，该等调配物皆为稳定的(数据未显示)。
此外，实例1的调配物中的山梨醇浓度被改为0.1％及15％，并进行外观分析及抗体浓度的测量等等。结果是，其显示出该调配物是稳定的(数据未显示)。
(4)氨基酸
如在实验例2的实例1、4、7中所确认到的，所述包括有氨基酸的调配物是稳定的。为检验该等调配物于其包括有其它种氨基酸或氨基酸盐时是否也是稳定的，添加天冬氨酸、赖氨酸或精氨酸于实例1、4、7的调配物中，并于6周之后分析该等调配物的外观。结果是，该等调配物皆为稳定的(数据未显示)。再者，以组氨酸-HCl替换实例1、4、7的调配物中的组氨酸，并于6周的后分析该等调配物的外观。结果是，该等调配物皆为稳定的(数据未显示)。
此外，实例1的调配物中的组氨酸浓度被改为1mM及20mM，并进行外观分析及抗体浓度的测量等等。结果是，其显示出该调配物是稳定的(数据未显示)。
实验例4：稳定的液体医药调配物的判定
实验例2及3的结果分析
外观分析的比较结果教示了包括有山梨醇的调配物比包括有氯化钠的调配物更为稳定。完整抗体含量的比较结果教示了包括有组氨酸缓冲液或磷酸盐缓冲液的调配物对于降解比包括有醋酸盐缓冲液的调配物更为稳定。单体含量的比较结果教示了该包括有组氨酸缓冲液的调配物对于降解比包括有醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液的调配物更为稳定。全部的分析实验结果教示了调配物稳定性并不会因表面活性剂聚山梨醇酯80的浓度而有所改变。
(2)小结
不仅在外观分析方面，实验例2中的抗体浓度的测量、完整免疫球蛋白G含量的测量、抗体单体含量的测量及结合亲和力(ELISA及CELISA)的测量显示出实例1、4、7的调配物皆为稳定的。这类包括有用于所述单一抗流感病毒抗体或者所述含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物的组氨酸缓冲液及山梨醇的调配物显示出其为稳定的液体医药调配物。
在液体医药调配物中的表面活性剂的作用为抑制表面吸附或抗体聚集。然而，一般而言，表面活性剂本身为聚合物时可能有被降解的倾向，随着储存时间增加而减少其含量。因此，考虑到表面活性的降解速率，必须让表面活性剂应以高浓度使用，使得其对于表面吸附与抗体聚集的抑制剂作用将会维持很长一段时间。因此，在候选液体医药调配物中，具有最高表面活性剂含量(0.1％)的调配物被判定为最佳的(数据未显示)。
因此，包括有10mM组氨酸(pH 6.0)、5％山梨醇及0.1％聚山梨醇酯80的实例1调配物经长期稳定性的测试。
实验例5：将稳定的液体医药调配物施用于其他抗流感单一抗体与抗体混合物
实例1的稳定液体医药调配物的成分施用于抗体3至7以及其混和物，并以与实验例2相同的方式储存在5±3℃、25±2℃/相对湿度60±5％、及40±2℃/相对湿度75±5％之下。于每一温度与湿度条件下的2周、4周及6周之后，分析该等调配物的稳定性。结果是，其显示出所有单一抗体以及抗体混合物的稳定性如实例1的稳定性般而维持住(数据未显示)。
实验例6：实例1的调配物的长期稳定性评估
实例1的调配物的长期稳定性评估根据国际医药法规协会(ICH)所规定的准则(Guideline Q5C Quality of Biotechnological Products：Stability Testing ofBiotechnological or Biological Products and ICH Guideline Q1A(R2)：StabilityTesting of New Drug Substances and Drug Products)进行。
将根据实验例1的方法制备的50mL的实例1稳定液体医药调配物于5±3℃下储存在一个密闭容器中。在此温度下，测量该调配物的稳定性历时12个月。
为评估实例1的调配物的长期稳定性，进行了外观分析、pH测量、无菌测试、抗体浓度测试、利用非还原型CE-SDS的完整免疫球蛋白G含量测试、利用还原型CE-SDS的完整重链与轻链含量测试、抗体单体含量测试及结合亲和力测试(H5N1 ELISA、H1N1 CELISA及H3N2CELISA)。其结果显示于以下的表5至14。
(1)外观分析
表5
如上表5所示，实例1的调配物在5±3℃下维持了其透明外观12个月而没有外观变化，表示其是稳定的。
(2)pH测量
表6
如上表6所示，实例1的调配物在5±3℃下维持了其pH值12个月而没有变化，表示其是稳定的。
(3)无菌测试
表7
如上表7所示，实例1的调配物在5±3℃下维持了其无菌条件12个月，表示其是稳定的。
(4)抗体浓度(mg/mL)
表8
如上表8所示，实例1的调配物在5±3℃下保持其抗体浓度12个月而没有变化，表示其是稳定的。
(5)完整的免疫球蛋白G含量(完整的IgG％)
表9
如上表9所示，实例1的调配物在5±3℃下显示了97％或更高的高度完整免疫球蛋白G含量历时12个月，表示其是稳定的。
(6)完整的重链与轻链含量(完整的HC+LC％)
表10
如上表10所示，实例1的调配物在5±3℃下显示了98％或更高的高度完整重链与轻链含量历时12个月，表示其是稳定的。
(7)抗体单体含量(％)
表11
如上表11所示，实例1的调配物在5±3℃下显示了98％或更高的高度抗体单体含量历时12个月，表示其是稳定的。
(8)结合亲和力(％)
H5N1 ELISA、H1N1 CELISA及H3N2 CELISA的结果显示于下表12及13中。
表12：对A型流感病毒HA(H5N1)的结合亲和力
如上表12所示，实例1的调配物在5±3℃下12个月之后显示了其对A型流感病毒HAH5N1亚型有70％至130％的结合亲和力，表示其是稳定的。
表13：对A型流感病毒HA(H1N1)的结合亲和力(％)
如表13中可见，实例1的调配物在5±3℃下12个月之后显示了其对A型流感病毒HAH1N1亚型有70％至130％的结合亲和力，表示其是稳定的。
表14：A型流感病毒HA(H3N2)的结合亲和力(％)
如上表14所示，实例1的调配物在5±3℃下12个月之的后显示了其对A型流感病毒HA H3N2亚型有70％至130％的结合亲和力，表示其是稳定的。
基于上述稳定性评估结果，将评估24个月之后的长期稳定性数据。
<110> 赛特瑞恩股份有限公司
<120> 稳定的液体抗流感病毒抗体医药调配物
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Gly
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<223> 抗体 1 重链 CDR3
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链 CDR3
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Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg His Asp
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Tyr
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<223> 抗体 3 轻链 CDR2
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<223> 抗体 3 重链 CDR1
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<223> 抗体 3 重链 CDR3
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Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链 CDR3
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Asp Ser Arg Gly Tyr Cys Ser Ser Ile Ile Cys Phe Glu Gly Gly Leu
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Asp Asn
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Arg Ala Ser Arg Arg Val Gly Ser Thr Tyr Leu Ala
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Thr Tyr Gly Ile Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链 CDR2
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Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Val Gln
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Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 抗体 5 重链 CDR3
<400> 30
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Tyr
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<220>
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<223> 抗体 7 轻链 CDR1
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1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 CDR2
<400> 38
Gly Ala Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 CDR3
<400> 39
Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 40
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 CDR1
<400> 40
Thr Tyr Gly Val Ser
1 5
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 CDR2
<400> 41
Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 CDR3
<400> 42
Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg His Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 43
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链 可变区
<400> 43
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn
35 40 45
Ile Trp Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn
100 105 110
Ser Trp Pro Arg Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 44
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链 可变区
<400> 44
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Val Phe Phe
35 40 45
Ser Ser His Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr His Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Thr
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Tyr Tyr Pro Leu Asn Trp
115 120 125
Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 45
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链 可变区
<400> 45
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ala Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Arg Val Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 46
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链 可变区
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Thr Thr Ala Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Asp Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120 125
<210> 47
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链 可变区
<400> 47
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Ser Ser Ser Ser Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gln Val Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 48
<211> 139
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链 可变区
<400> 48
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu
35 40 45
Asn Asn Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Leu Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Glu Arg Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Val Phe Thr Asn
85 90 95
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Cys Gly Tyr Asn Cys Tyr Tyr Phe Asp Gly
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 49
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链 可变区
<400> 49
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ile Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 50
<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链 可变区
<400> 50
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Arg Phe Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Cys Ser Ser Ile Ile Cys
115 120 125
Phe Glu Gly Gly Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser
145
<210> 51
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链 可变区
<400> 51
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Arg Val Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Asp
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 52
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链 可变区
<400> 52
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Ala Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 53
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链 可变区
<400> 53
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 54
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链 可变区
<400> 54
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Ser
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Ser Thr Ala Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Ala Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120 125
<210> 55
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 可变区
<400> 55
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ala Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 可变区
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Thr Thr Ala Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120 125
<210> 57
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链
<400> 57
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn
35 40 45
Ile Trp Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn
100 105 110
Ser Trp Pro Arg Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 58
<211> 472
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链
<400> 58
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Val Phe Phe
35 40 45
Ser Ser His Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr His Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Thr
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Tyr Tyr Pro Leu Asn Trp
115 120 125
Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Arg Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Phe Pro Gly Lys
465 470
<210> 59
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链
<400> 59
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ala Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Arg Val Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 60
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Thr Thr Ala Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Asp Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 61
<211> 235
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链
<400> 61
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Ser Ser Ser Ser Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gln Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 62
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链
<400> 62
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu
35 40 45
Asn Asn Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Leu Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Glu Arg Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Val Phe Thr Asn
85 90 95
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Cys Gly Tyr Asn Cys Tyr Tyr Phe Asp Gly
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
245 250 255
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Gly Leu His Asn Pro Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Phe Pro Gly Lys
465
<210> 63
<211> 235
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链
<400> 63
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ile Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 64
<211> 476
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链
<400> 64
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Arg Phe Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Cys Ser Ser Ile Ile Cys
115 120 125
Phe Glu Gly Gly Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
145 150 155 160
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
165 170 175
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
180 185 190
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
195 200 205
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
210 215 220
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
225 230 235 240
Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
260 265 270
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
275 280 285
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
290 295 300
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
305 310 315 320
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
325 330 335
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
340 345 350
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
355 360 365
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
370 375 380
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
385 390 395 400
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
405 410 415
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
420 425 430
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
435 440 445
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His
450 455 460
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Phe Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 65
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链
<400> 65
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Arg Val Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Asp
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 66
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链
<220>
<221> misc_特征
<222> (219)..(219)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Ala Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Xaa Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 67
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链
<400> 67
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 68
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Ser
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Ser Thr Ala Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Ala Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 69
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链
<400> 69
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ala Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Gly Ser Thr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 70
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Thr Thr Ala Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg
100 105 110
His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 71
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链 CDR1
<400> 71
agggccagtg agaatatttg gaacaacttg gcc 33
<210> 72
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链 CDR2
<400> 72
ggtgcgtcca ccggggccac t 21
<210> 73
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链 CDR3
<400> 73
cagcagtata attcgtggcc tcggacg 27
<210> 74
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链 CDR1
<400> 74
agtcatgcta tcagt 15
<210> 75
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链 CDR2
<400> 75
gggatcagcc ctatgtttgg aacaacacac tacgcacaga agttccaggg c 51
<210> 76
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链 CDR3
<400> 76
gatggtgcgg ggagttatta tccactcaac tggttcgacc cc 42
<210> 77
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链 CDR1
<400> 77
agggccagtc accgtgttgg cagcacctac atagcc 36
<210> 78
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链 CDR2
<400> 78
ggtgcatcca acagggccac t 21
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链 CDR3
<400> 79
cagcagttta gtgtttcacc gtggacg 27
<210> 80
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链 CDR1
<400> 80
acttatggag tcagt 15
<210> 81
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链 CDR2
<400> 81
tggatcagcg cttacactgg tatcacagac tacgcacaga agtttcaggg c 51
<210> 82
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链 CDR3
<400> 82
gataaggtgc aggggcgcgt tgaagtggga tctgggggtc gtcatgacta c 51
<210> 83
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链 CDR1
<400> 83
agggccagtc agagtcttag cagcagctcc ttagtc 36
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链 CDR2
<400> 84
ggtgcatcca gcagggccac 20
<210> 85
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链 CDR3
<400> 85
cagcagtatg ggaactcacc gtacacg 27
<210> 86
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链 CDR1
<400> 86
aacaactatg ctatcagc 18
<210> 87
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链 CDR2
<400> 87
ggagggatca gccctatctt tgggacatta aactacgcag agaggttcca gggc 54
<210> 88
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链 CDR3
<400> 88
ggttgtggct acaattgtta ctactttgac ggg 33
<210> 89
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链 CDR1
<400> 89
agggccagtc agagtgttag catcagctac ttagcc 36
<210> 90
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链 CDR2
<400> 90
ggcgcatcca ggagggccac t 21
<210> 91
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链 CDR3
<400> 91
cagcagtatg gtagctcacc gtacact 27
<210> 92
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链 CDR1
<400> 92
aggtttggca tccac 15
<210> 93
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链 CDR2
<400> 93
gttatatggt acgatggaag taataaattc tatgcagact ccgtgaaggg c 51
<210> 94
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链 CDR3
<400> 94
gattcccgcg gatattgtag tagtatcatt tgttttgagg ggggacttga caac 54
<210> 95
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链 CDR1
<400> 95
agggccagtc ggcgcgttgg cagcacctac ttagcc 36
<210> 96
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链 CDR2
<400> 96
ggtgcatcca gcagggccgc t 21
<210> 97
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链 CDR3
<400> 97
cagcagtatg ctgcctcacc gtggacg 27
<210> 98
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链 CDR1
<400> 98
acctatggca tcagc 15
<210> 99
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链 CDR2
<400> 99
tggatcagcg cttatactgg aaatacagac tatgcacaga aggtccaggg c 51
<210> 100
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链 CDR3
<400> 100
gataaggtcc aggggcgcgt tgaagcggga agtgggggcc ggcatgacta c 51
<210> 101
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链 CDR1
<400> 101
agggccagtc acagtgttgg cagcacctac atagcc 36
<210> 102
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链 CDR2
<400> 102
ggtgcatcca acagggccac t 21
<210> 103
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链 CDR3
<400> 103
cagcagttta gtgtttcacc gtggacg 27
<210> 104
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链 CDR1
<400> 104
acttatggag tcagc 15
<210> 105
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链 CDR2
<400> 105
tggatcagcg gttatactgg tatcacagac tacgcacaga agtctcaggg c 51
<210> 106
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链 CDR3
<400> 106
gacaaagtgc aggggcgcgt tgaagcggga tctgggggtc gtcacgacta c 51
<210> 107
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 CDR1
<400> 107
agggccagtc acagtattgg cagcacctac atagcc 36
<210> 108
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 CDR2
<400> 108
ggtgcatcca acagggcctc t 21
<210> 109
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 CDR3
<400> 109
cagcagttta gtgtttcacc gtggacg 27
<210> 110
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 CDR1
<400> 110
acttatggag tcagc 15
<210> 111
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 CDR2
<400> 111
tggatcagcg gttacactgg tatcacagac tacgcacaga agtttcaggg c 51
<210> 112
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 CDR3
<400> 112
gataaggtgc aggggcgcgt tgaagtggga tctgggggtc gtcatgacta c 51
<210> 113
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链 可变区
<400> 113
atggaagccc cagctcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ttgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtga gaatatttgg aacaacttgg cctggtacca gcaaaaacct 180
ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcgtccaccg gggccactgg tgtcccaagt 240
aggtttagag gcagcgggtc taggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 300
gaagattttg caatttattt ctgtcagcag tataattcgt ggcctcggac gttcggccca 360
gggaccaagg tggagatcaa a 381
<210> 114
<211> 426
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链 可变区
<400> 114
atggactgga cctggaggtt cctctttgtg gtggcagcag ctacaggtgt ccagtgccag 60
gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg aagatgcctg ggtcctcggt gaaggtctcc 120
tgcaagactt ctggagtctt cttcagcagt catgctatca gttgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggagggatc agccctatgt ttggaacaac acactacgca 240
cagaagttcc agggcagagt cacgattacc gcggaccaat ccacgaccac agcctacatg 300
gagttgacca gtcttacatc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgcg tgatggtgcg 360
gggagttatt atccactcaa ctggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 420
tcctca 426
<210> 115
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链 可变区
<400> 115
gaagttgtgt tgacacagtc tcccggcacc ctggctttgc ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca ccgtgttggc agcacctaca tagcctggta tcagcagaag 120
tctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tgacatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtccgggaca gacttcactc tcaccatcag gagactggag 240
cctgaagatt ctgcagtgta ttactgtcag cagtttagtg tttcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca gggtggaaat caag 324
<210> 116
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链 可变区
<400> 116
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta ttccttttcc acttatggag tcagttgggt ccgacaggcc 120
cccggacaag ggcctgagtg ggtgggatgg atcagcgctt acactggtat cacagactac 180
gcacagaagt ttcagggcag agtcactctg accacagacg caaccacggc caccgccttc 240
ctggacctga ggagtctgag acctgacgac acggccacgt atttctgtgc gagagataag 300
gtgcaggggc gcgttgaagt gggatctggg ggtcgtcatg actactgggg acagggaacc 360
ctggtcatcg tctcctca 378
<210> 117
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链 可变区
<400> 117
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtcttagc agcagctcct tagtctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggga actcaccgta cacgtttggc 360
caggggaccc aggttgagat caaa 384
<210> 118
<211> 417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链 可变区
<400> 118
atggactgga cctggaggtt cctctttgtg gtggcagcag ctacaggtgt ccagtcccag 60
gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg aagaagcctg ggtcctcggt gaaggtctcc 120
tgcaaggctt ctggaggcac cctcaacaac tatgctatca gctgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggagggatc agccctatct ttgggacatt aaactacgca 240
gagaggttcc agggcagagt caccattacc gcggacgtat ttacgaacac agtctacatg 300
gagctgagca gcctgagatc tgaggacacg gccgtgtatt tctgtgcgag aggttgtggc 360
tacaattgtt actactttga cgggtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ttcctca 417
<210> 119
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链 可变区
<400> 119
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaactgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc atcagctact tagcctggta ccagcggaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggcgcatcca ggagggccac tggcatccca 240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300
cctgaagatt ttgcagtata ttactgtcag cagtatggta gctcaccgta cacttttggc 360
caggggacca agctggagat caaa 384
<210> 120
<211> 438
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链 可变区
<400> 120
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagg tttggcatcc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtggat ggcagttata tggtacgatg gaagtaataa attctatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac ggtttatctg 300
caaatgaaca gcctcagagc cgaggacacg gctgtctatt actgtgcgaa agattcccgc 360
ggatattgta gtagtatcat ttgttttgag gggggacttg acaactgggg ccagggaacc 420
ctggtcaccg tctcctca 438
<210> 121
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链 可变区
<400> 121
gagattgtgt tgactcagtc tccaggcacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtcg gcgcgttggc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca gcagggccgc tggcatccca 180
gacaggttca gtggcactgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagggtggac 240
cctgaagatt ttgcggtata ttactgtcag cagtatgctg cctcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca cggtggagat caaa 324
<210> 122
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链 可变区
<400> 122
caggttcagc tggtgcagtc tggaggtgag ctgaagaagc ctggggcctc agtgagggtc 60
tcctgtaagg cttctggcta cacctttacc acctatggca tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg ggtgggatgg atcagcgctt atactggaaa tacagactat 180
gcacagaagg tccagggcag agtaaccatg accacggaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctcac atctgacgac acggccgtct attactgtgc gagagataag 300
gtccaggggc gcgttgaagc gggaagtggg ggccggcatg actactgggg ccagggaacc 360
ctggtcaccg tctcctca 378
<210> 123
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链 可变区
<400> 123
gaagttgtgt tgacgcagtc tcccggcacc ctgactttgc ctccagggga cagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca cagtgttggc agcacctaca tagcctggtt tcagcagaag 120
tctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tgacatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtccgggaca gacttcactc tcaccatcag gagactggag 240
cctgaagatt ctgcagtgta ctactgtcag cagtttagtg tttcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca gggtggaaat caag 324
<210> 124
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链 可变区
<400> 124
caggttcagc tggtccagtc tggagtagag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta tccgttttcc acttatggag tcagctgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg ggtgggatgg atcagcggtt atactggtat cacagactac 180
gcacagaagt ctcagggcag agtcactctg acgacagacg caagcacggc caccgccttc 240
ttggagctga ggagtctgag gcctgacgac acggccacct atttttgtgc gagagacaaa 300
gtgcaggggc gcgttgaagc gggatctggg ggtcgtcacg actactgggg acagggaacc 360
ctggtcatcg tctcctca 378
<210> 125
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链 可变区
<400> 125
gaagttgtgt tgacgcagtc tcccggcacc ctggctttgc ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca cagtattggc agcacctaca tagcctggta tcagcagaag 120
tctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca acagggcctc tgacatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtccgggaca gacttcactc tcaccatcag gagactggag 240
cctgaagatt ctgcagtgta ttactgtcag cagtttagtg tttcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca gggtggaaat caag 324
<210> 126
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链 可变区
<400> 126
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta ttccttttcc acttatggag tcagctgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg ggtgggatgg atcagcggtt acactggtat cacagactac 180
gcacagaagt ttcagggcag agtcactctg accacagacg caaccacggc caccgccttc 240
ctggagctga ggagtctgag acctgacgac acggccacct atttctgtgc gagagataag 300
gtgcaggggc gcgttgaagt gggatctggg ggtcgtcatg actactgggg acagggaacc 360
ctggtcatcg tctcctca 378
<210> 127
<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 轻链
<400> 127
atggaagccc cagctcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ttgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtga gaatatttgg aacaacttgg cctggtacca gcaaaaacct 180
ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcgtccaccg gggccactgg tgtcccaagt 240
aggtttagag gcagcgggtc taggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 300
gaagattttg caatttattt ctgtcagcag tataattcgt ggcctcggac gttcggccca 360
gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
<210> 128
<211> 1419
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 1 重链
<400> 128
atggactgga cctggaggtt cctctttgtg gtggcagcag ctacaggtgt ccagtgccag 60
gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg aagatgcctg ggtcctcggt gaaggtctcc 120
tgcaagactt ctggagtctt cttcagcagt catgctatca gttgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggagggatc agccctatgt ttggaacaac acactacgca 240
cagaagttcc agggcagagt cacgattacc gcggaccaat ccacgaccac agcctacatg 300
gagttgacca gtcttacatc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgcg tgatggtgcg 360
gggagttatt atccactcaa ctggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 420
tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 720
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 780
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 840
acccgtgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 900
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 960
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1020
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1080
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1140
gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ttatcccagc 1200
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260
cccgtgctgg actccgacgg ctcctttttc ctttacagca agctcaccgt ggacaagagc 1320
aggtggcagc aggggaacgt tttttcatgc tccgtgatgc atgagggttt gcacaaccac 1380
tacacgcaga agagcctctc cctgtttccg ggtaaatga 1419
<210> 129
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 轻链
<400> 129
gaagttgtgt tgacacagtc tcccggcacc ctggctttgc ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca ccgtgttggc agcacctaca tagcctggta tcagcagaag 120
tctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tgacatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtccgggaca gacttcactc tcaccatcag gagactggag 240
cctgaagatt ctgcagtgta ttactgtcag cagtttagtg tttcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca gggtggaaat caagcgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 130
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 2 重链
<400> 130
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta ttccttttcc acttatggag tcagttgggt ccgacaggcc 120
cccggacaag ggcctgagtg ggtgggatgg atcagcgctt acactggtat cacagactac 180
gcacagaagt ttcagggcag agtcactctg accacagacg caaccacggc caccgccttc 240
ctggacctga ggagtctgag acctgacgac acggccacgt atttctgtgc gagagataag 300
gtgcaggggc gcgttgaagt gggatctggg ggtcgtcatg actactgggg acagggaacc 360
ctggtcatcg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgagggt 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg a 1371
<210> 131
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 轻链
<400> 131
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtcttagc agcagctcct tagtctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggga actcaccgta cacgtttggc 360
caggggaccc aggttgagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 708
<210> 132
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 3 重链
<400> 132
atggactgga cctggaggtt cctctttgtg gtggcagcag ctacaggtgt ccagtcccag 60
gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg aagaagcctg ggtcctcggt gaaggtctcc 120
tgcaaggctt ctggaggcac cctcaacaac tatgctatca gctgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggagggatc agccctatct ttgggacatt aaactacgca 240
gagaggttcc agggcagagt caccattacc gcggacgtat ttacgaacac agtctacatg 300
gagctgagca gcctgagatc tgaggacacg gccgtgtatt tctgtgcgag aggttgtggc 360
tacaattgtt actactttga cgggtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ttcctcagcc 420
tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 480
acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 540
aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 600
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 660
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 720
tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 960
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1260
gactccgacg gctccttttt cctttacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg ttttttcatg ctccgtgatg catgagggtt tgcacaaccc ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtttcc gggtaaatga 1410
<210> 133
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 轻链
<400> 133
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaactgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc atcagctact tagcctggta ccagcggaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggcgcatcca ggagggccac tggcatccca 240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300
cctgaagatt ttgcagtata ttactgtcag cagtatggta gctcaccgta cacttttggc 360
caggggacca agctggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 708
<210> 134
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 4 重链
<400> 134
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagg tttggcatcc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtggat ggcagttata tggtacgatg gaagtaataa attctatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac ggtttatctg 300
caaatgaaca gcctcagagc cgaggacacg gctgtctatt actgtgcgaa agattcccgc 360
ggatattgta gtagtatcat ttgttttgag gggggacttg acaactgggg ccagggaacc 420
ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 480
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 540
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 600
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 660
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 720
gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 780
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 840
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 900
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 960
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1020
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1080
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1140
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1200
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1260
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctcctttt tcctttacag caagctcacc 1320
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttttcat gctccgtgat gcatgagggt 1380
ttgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtttc cgggtaaatg a 1431
<210> 135
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 轻链
<400> 135
gagattgtgt tgactcagtc tccaggcacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtcg gcgcgttggc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca gcagggccgc tggcatccca 180
gacaggttca gtggcactgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagggtggac 240
cctgaagatt ttgcggtata ttactgtcag cagtatgctg cctcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca cggtggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 136
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 5 重链
<400> 136
caggttcagc tggtgcagtc tggaggtgag ctgaagaagc ctggggcctc agtgagggtc 60
tcctgtaagg cttctggcta cacctttacc acctatggca tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg ggtgggatgg atcagcgctt atactggaaa tacagactat 180
gcacagaagg tccagggcag agtaaccatg accacggaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctcac atctgacgac acggccgtct attactgtgc gagagataag 300
gtccaggggc gcgttgaagc gggaagtggg ggccggcatg actactgggg ccagggaacc 360
ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactct ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaargtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgagggt 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg a 1371
<210> 137
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 轻链
<400> 137
gaagttgtgt tgacgcagtc tcccggcacc ctgactttgc ctccagggga cagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca cagtgttggc agcacctaca tagcctggtt tcagcagaag 120
tctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tgacatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtccgggaca gacttcactc tcaccatcag gagactggag 240
cctgaagatt ctgcagtgta ctactgtcag cagtttagtg tttcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca gggtggaaat caagcgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 138
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 6 重链
<400> 138
caggttcagc tggtccagtc tggagtagag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta tccgttttcc acttatggag tcagctgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg ggtgggatgg atcagcggtt atactggtat cacagactac 180
gcacagaagt ctcagggcag agtcactctg acgacagacg caagcacggc caccgccttc 240
ttggagctga ggagtctgag gcctgacgac acggccacct atttttgtgc gagagacaaa 300
gtgcaggggc gcgttgaagc gggatctggg ggtcgtcacg actactgggg acagggaacc 360
ctggtcatcg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgagggt 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg a 1371
<210> 139
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 轻链
<400> 139
gaagttgtgt tgacgcagtc tcccggcacc ctggctttgc ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca cagtattggc agcacctaca tagcctggta tcagcagaag 120
tctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca acagggcctc tgacatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtccgggaca gacttcactc tcaccatcag gagactggag 240
cctgaagatt ctgcagtgta ttactgtcag cagtttagtg tttcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca gggtggaaat caagcgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 140
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 7 重链
<400> 140
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta ttccttttcc acttatggag tcagctgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg ggtgggatgg atcagcggtt acactggtat cacagactac 180
gcacagaagt ttcagggcag agtcactctg accacagacg caaccacggc caccgccttc 240
ctggagctga ggagtctgag acctgacgac acggccacct atttctgtgc gagagataag 300
gtgcaggggc gcgttgaagt gggatctggg ggtcgtcatg actactgggg acagggaacc 360
ctggtcatcg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggg gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgagggt 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg a 1371

Claims (30)

1.一种稳定的液体医药调配物，包括：
(A)一抗流感病毒抗体或者一个含二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物；
(B)表面活性剂；
(C)糖或其衍生物；以及
(D)氨基酸。
2.如权利要求1所述的稳定的液体医药调配物，其中该抗流感病毒抗体(A)是结合至A型流感病毒的血球凝集素(HA)蛋白中的抗原决定区，其中该抗原决定区是包括HA1多肽的第318个氨基酸残基且包括HA2多肽的第41、42、45、48、49、52、53个氨基酸残基。
3.如权利要求1或2所述的稳定的液体医药调配物，其中该抗流感病毒抗体(A)是包括选自由下列组成的群组的任一抗体：
i)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：1的CDR1区域、SEQ ID NO：2的CDR2区域与SEQ ID NO：3的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：4的CDR1区域、SEQ ID NO：5的CDR2区域与SEQ ID NO：6的CDR3区域的抗体；
ii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：7的CDR1区域、SEQ ID NO：8的CDR2区域与SEQ ID NO：9的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：10的CDR1区域、SEQ ID NO：11的CDR2区域与SEQ ID NO：12的CDR3区域的抗体；
iii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：13的CDR1区域、SEQ ID NO：14的CDR2区域与SEQ ID NO：15的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：16的CDR1区域、SEQ ID NO：17的CDR2区域与SEQ ID NO：18的CDR3区域的抗体；
iv)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：19的CDR1区域、SEQ ID NO：20的CDR2区域与SEQ ID NO：21的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：22的CDR1区域、SEQ ID NO：23的CDR2区域与SEQ ID NO：24的CDR3区域的抗体；
v)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：25的CDR1区域、SEQ ID NO：26的CDR2区域与SEQ ID NO：27的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：28的CDR1区域、SEQ ID NO：29的CDR2区域与SEQ ID NO：30的CDR3区域的抗体；
vi)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：31的CDR1区域、SEQ ID NO：32的CDR2区域与SEQ ID NO：33的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：34的CDR1区域、SEQ ID NO：35的CDR2区域与SEQ ID NO：36的CDR3区域的抗体；以及
vii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：37的CDR1区域、SEQ ID NO：38的CDR2区域与SEQ ID NO：39的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：40的CDR1区域、SEQ ID NO：41的CDR2区域与SEQ ID NO：42的CDR3区域的抗体。
4.如权利要求1至3任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该抗流感病毒抗体(A)是包括选自由下列组成的群组的任一抗体：
i)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：43的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：44的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；
ii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：45的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：46的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；
iii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：47的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：48的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；
iv)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：49的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：50的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；
v)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：51的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：52的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；
vi)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：53的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：54的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；以及
vii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：55的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：56的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体。
5.如权利要求1至4任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该抗流感病毒抗体(A)是包括选自由下列组成的群组的任一抗体：
i)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：57的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：58的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；
ii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：59的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：60的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；
iii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：61的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：62的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；
iv)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：63的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：64的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；
v)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：65的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：66的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；
vi)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：67的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：68的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；以及
vii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：69的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：70的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体。
6.如权利要求1至5任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)是包括：
i)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：1的CDR1区域、SEQ ID NO：2的CDR2区域与SEQ ID NO：3的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：4的CDR1区域、SEQ ID NO：5的CDR2区域与SEQ ID NO：6的CDR3区域的抗体；以及
ii)一个其所包括的轻链可变区包括有SEQ ID NO：7的CDRl区域、SEQ ID NO：8的CDR2区域与SEQ ID NO：9的CDR3区域，且其所包括的重链可变区包括有SEQ ID NO：10的CDR1区域、SEQ ID NO：11的CDR2区域与SEQ ID NO：12的CDR3区域的抗体。
7.如权利要求1至6任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)是包括：
i)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：43的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：44的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体；以及
ii)一个其所包括的轻链可变区与SEQ ID NO：45的多肽序列的轻链可变区有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链可变区与SEQ ID NO：46的多肽序列的重链可变区有95％或更高的序列一致性的抗体。
8.如权利要求1至7任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)是包括：
i)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：57的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：58的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体；以及
ii)一个其所包括的轻链与SEQ ID NO：59的多肽序列的轻链有95％或更高的序列一致性，且其所包括的重链与SEQ ID NO：60的多肽序列的重链有95％或更高的序列一致性的抗体。
9.如权利要求1至8任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)是为一个含两种不同抗体的混合物，且所述两种不同抗体的比例为9∶1至1∶9。
10.如权利要求1至9任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该抗流感病毒抗体或所述二或多种不同抗流感病毒抗体的混合物(A)的浓度为10至150mg/mL。
11.如权利要求1至10任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该表面活性剂(B)是包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
12.如权利要求1至11任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该表面活性剂(B)是包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其中的二或多种以上的混合物。
13.如权利要求1至12任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该表面活性剂(B)是包括聚山梨醇酯80。
14.如权利要求1至13任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该表面活性剂(B)的浓度为0.01至1.0％(w/v)。
15.如权利要求1至14任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该糖(C)是包括单醣、双醣、寡醣、多醣或其中的二或多种以上的混合物，且该糖衍生物(C)是包括糖醇、糖酸或其混合物。
16.如权利要求1至15任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该糖或其衍生物(C)是包括山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或其中的二或多种以上的混合物。
17.如权利要求1至16任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该糖或其衍生物(C)的浓度为0.1至15％(w/v)。
18.如权利要求1至17任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该氨基酸(D)是包括游离氨基酸、氨基酸盐或其混合物。
19.如权利要求1至18任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该氨基酸(D)是包括天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸或其盐类。
20.如权利要求1至19任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该氨基酸(D)是包括组氨酸、组氨酸盐或其混合物。
21.如权利要求1至20任一项所述的稳定的液体医药调配物，其中该氨基酸(D)的浓度为1至20mM。
22.如权利要求1至21任一项所述的稳定的液体医药调配物，其是具有5.5至6.5的pH值。
23.如权利要求1至22任一项所述的稳定的液体医药调配物，其于40±2℃下储存6周后测量时是具有95％或更高的抗体单体纯度。
24.如权利要求1至23任一项所述的稳定的液体医药调配物，其于5±3℃下储存12个月后测量时是具有95％或更高的抗体单体纯度。
25.如权利要求1至24项中的任一项所述的稳定的液体医药调配物，其是经静脉给药、肌肉内给药、透皮给药、皮下给药、腹膜内给药、局部给药或其组合。
26.一种预填充注射筒，其经填充以如权利要求1至25项中的任一项所述的稳定液体医药调配物。
27.一种自动注射器，其包含如权利要求26所述的预填充注射筒。
28.一种套组，其包括：如权利要求1至25项中的任一项所述的稳定液体医药调配物；以及一容器。
29.一种用来预防、诊断或治疗疾病的方法，所述方法采用如权利要求1至25项中的任一项所述的稳定的液体医药调配物。
30.一种用于制备如权利要求1至25项中任一项所述的稳定的液体医药调配物方法。
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