CN109776561A - 化合物cytorhizins B和C及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物cytorhizin B和cytorhizin C及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的化合物cytorhizin B和cytorhizin C是从巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物中分离制备得到。经试验证实，本发明的化合物cytorhizins B和cytorhizin C具有抗肿瘤活性。因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用植物内生微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及化合物cytorhizin B和cytorhizin C及其制备 方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
植物内生真菌(endophytic fungi)是指生活史的一定阶段或全部阶段生活在健康植物组 织内，但不对植物组织引起明显病害症状的真菌(Tan RX and Zou WX,2001)。内生真菌 物种丰富多样，它们处于植物内部的特殊环境中，能够产生各种结构的次生代谢产物，其 化合物的结构类型远远超出其植物代谢产物的范围，容易从中发现新颖结构的化合物，并 且具有多种生物活性，因此内生真菌已成为发现新天然活性物质的重要资源，在农业和医 药工业中具有重要的应用潜力(施琦渊等，2007)。
巴戟天(Morinda officinalis)为茜草科多年生攀援木质藤本植物，是我国著名的四大南 药之一，有补肾壮阳、强筋骨、祛风湿的作用，用于阳痿遗精、宫冷不孕、月经不调、少 腹冷痛、风湿痹痛、筋骨痿软等症(国家药典委员会，2000)。现代研究表明，巴戟天含有蒽醌类、环烯醚萜苷萜、有机酸类、糖类、甾醇类(林美珍等，2010)。现代药理研究 表明，巴戟天具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、消炎镇痛等广泛药理作用(徐吉银等，2006)。 因此，从巴戟天内生真菌发现的具有抗肿瘤活性作用的新化合物cytorhizin B和cytorhizin C 可为新药研发提供化学实体。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种具有抗肿瘤活性的化合物cytorhizin B和cytorhizin C。
本发明的化合物cytorhizin B和cytorhizin C，其结构式如式(I)中所示：
本发明的第二个目的是提供化合物cytorhizin B和cytorhizin C的制备方法，所述的化 合物cytorhizin B和cytorhizin C是从巴戟天内生真菌Cytospora rhizophoraeA761的发酵培 养物中分离制备得到，具体包括以下步骤：
(1)制备巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物，分离菌丝体和发 酵液，发酵液经大孔树脂D101柱，先用水洗掉培养基残渣，再用体积分数95％乙醇水溶液 等度洗脱，收集95％乙醇水溶液洗脱的组分，减压浓缩得浸膏；
(2)将步骤(1)得到的浸膏经C18反相柱层析，用甲醇-水作为洗脱剂，从体积比60:40 至100:0梯度洗脱，收集甲醇-水体积比为60:40洗脱下来的馏分Fr.2；Fr.2经硅胶柱层析， 以正己烷：乙酸乙酯的体积比为20:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1进行梯度洗脱，经TLC板合并 相同主点得到9个流分，分别为Fr.2-1-Fr.2-9，收集正己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的且 经TLC以展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v，rf值为0.3-0.6的组分Fr.2-6；收集正己烷： 乙酸乙酯体积比5:1洗脱的且经TLC以展开剂正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v，rf值为0.2-0.3 的组分Fr.2-7；
将流分Fr.2-6再经硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯的体积比为20:1,10:1,5:1,2:1,1:1, 0:1梯度洗脱得到6个组分，分别为Fr.2.6.1-Fr.2.6.6，将正己烷：乙酸乙酯体积比为2:1洗 脱得到的组分Fr.2.6.6经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizinB；将流分Fr.2-7 再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷：甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，经TLC 板合并主点得到10个亚组分，分别为Fr.2-7-1-Fr.2-7-10，收集经TLC以展开剂为正己烷： 乙酸乙酯＝2:1v/v，rf为0.5-0.8得到的亚组分Fr.2-7-5，将Fr.2-7-5经进一步的硅胶柱层析， 以正己烷：乙酸乙酯体积比8:1→1:1梯度洗脱，得到五个亚组分Fr.2-7-5-1-Fr.2-7-5-5，将正 己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的亚组分Fr.2-7-5-2经进一步的半制备HPLC纯化，制得化 合物cytorhizin C。
上述将组分Fr.2.6.6经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizin B具体为： 将组分Fr.2.6.6以流动相为体积比75:25的乙腈/水，流速为3mL/min，过YMC-packODS/AQ 柱，收集保留时间为17.8min的组分，得到化合物cytorhizin B；
上述将亚组分Fr.2-7-5-2经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizin C具体 为：将亚组分Fr.2-7-5-2以流动相为体积比60:40的乙腈/水，流速为3mL/min，过YMC-pack ODS/AQ柱，收集保留时间为15.8min的组分，得到化合物cytorhizin C。
上述步骤(1)制备巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物具体步骤 为：挑取Cytospora rhizophorae A761的菌丝接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，在28℃、 120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液以体积分数10％的接种量接种于马 铃薯葡萄糖液体培养基中，于28℃、120r/min条件下培养7天，制得Cytosporarhizophorae A761的发酵培养物。
所述的马铃薯葡萄糖液体培养基，每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO4 3g、MgSO4 1.5g、维生素B1 10mg，用水补足至1000mL，灭菌制得。
本发明通过实验发现，化合物cytorhizin B对HepG-2细胞、NCI-H460细胞、MCF-7细胞和SF-268细胞的IC50值分别为29.4μM、32.8μM、30.1μM和34.8μM；化合物cytorhizin C对HepG-2细胞、NCI-H460细胞、MCF-7细胞和SF-268细胞的IC50值分别为68.6μM、 54.7μM、58.6μM和36.8μM(见下表1)。阳性对照物顺铂对上述四种肿瘤细胞株的IC50值分别为2.4μM、1.6μM、3.2μM和3.3μM。此结果表明：本发明的化合物cytorhizin B 具有比较显著的抗肿瘤活性。
表1化合物cytorhizin B和cytorhizin C对癌细胞的抑制效果
因此，本发明的第三个目的是提供化合物cytorhizin B和cytorhizin C在制备抗肿瘤药 物中的应用，所述的抗肿瘤药物优选为抗肝癌、乳腺癌或神经癌的药物。
本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包含化合物cytorhizin B或 cytorhizin C中的至少一种作为活性成分，所述的抗肿瘤药物优选为抗肝癌、乳腺癌或神经 癌的药物。
本发明的第五个目的是提供巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761在制备 cytorhizin B和/或cytorhizin C中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明从巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761中制备分离得到化合物cytorhizin B和cytorhizin C，该化合物cytorhizin B和cytorhizin C具有抗肿瘤活性，可以用于制备抗 肿瘤药物，为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用植物内生微生物 来源的天然活性物质提供了科学依据。
本发明的巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761已公开于Hongxin Liu,Haibo Tan, Yuchan Chen,Saini Li,Zhanghua Sun,Haohua Li,Shengxiang Qiu,WeiminZhang,Three new highly-oxyenated metabolities from the endophtic fungusCytospora rhizophorae A761. Fitoterapia,2017,117,1-5..(即该文献中的Cytosporarhizophorae A761菌株)。该菌株本申请 人也持有，并保证自申请日起20年内向公众提供。
附图说明
图1是化合物1(cytorhizin B)的1H-NMR谱；
图2是化合物1(cytorhizin B)的13C-NMR谱；
图3是化合物1(cytorhizin B)的COSY谱；
图4是化合物1(cytorhizin B)的HSQC谱；
图5是化合物1(cytorhizin B)的HMBC谱；
图6是化合物1(cytorhizin B)的HR-ESIMS谱。
图7是化合物2(cytorhizin C)的1H-NMR谱；
图8是化合物2(cytorhizin C)的13C-NMR谱；
图9是化合物2(cytorhizin C)的COSY谱；
图10是化合物2(cytorhizin C)的HSQC谱；
图11是化合物2(cytorhizin C)的HMBC谱；
图12是化合物2(cytorhizin B)的HR-ESIMS谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
(1)巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的分离纯化和鉴定
本发明的巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761是2015年1月从采自广东省高要 市的巴戟天植物的叶中分离得到的，经ITS序列分析鉴定，GenBank基因登录号为：KU529867，经blast比对，同源分析，鉴定该菌株属于Cytospora属真菌，命名为Cytosporarhizophorae A761。
(2)巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物制备
①配制马铃薯葡萄糖液体培养基：每升培养基是通过以下方法配制的：用500mL水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO4 3g、MgSO4 1.5g、维生素B1 10mg，用水补足至1000mL，121℃高压灭菌20min，冷却待用。
②挑取适量的巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的菌丝接种于马铃薯葡萄 糖液体培养基中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液；然后将种子液按体积 分数10％的接种量接种于装有500mL马铃薯葡萄糖液体培养基的1000mL三角瓶中，共发酵100L，在28℃、120r/min条件下培养7天，制得巴戟天内生真菌Cytospora rhizophoraeA761的发酵培养物。
(3)化合物cytorhizin B和cytorhizin C的制备
取75L巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物经8层纱布过滤得到 发酵液和菌丝体，发酵液经大孔树脂D101柱，先用水洗掉培养基残渣，再用体积分数95％ 乙醇水溶液等度洗脱，收集95％乙醇水溶液洗脱的组分，减压浓缩得浸膏37g。
将浸膏经C18反相柱层析，用甲醇-水作为洗脱剂，从体积比60:40至100:0梯度洗脱， 收集甲醇：水体积比为60:40洗脱下来的馏分Fr.2(8.92g)。馏分Fr.2经硅胶柱层析，以正 己烷：乙酸乙酯体积比为20:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1进行梯度洗脱，经TLC板合并相同主 点得到9个流分，分别为Fr.2-1-Fr.2-9。收集正己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的且经TLC 以展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v，rf值为0.3-0.6的组分Fr.2-6(486mg)；收集正己烷： 乙酸乙酯体积比5:1洗脱的且经TLC以展开剂正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v，rf值为0.2-0.3 的组分Fr.2-7(3.07g)；
将流分Fr.2-6再经硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯的体积比为20:1,10:1,5:1,2:1,1:1, 0:1梯度洗脱得到6个组分，分别为Fr.2.6.1-Fr.2.6.6，将正己烷：乙酸乙酯体积比为2:1洗 脱得到的组分Fr.2.6.6经进一步的半制备HPLC，在色谱柱为YMC-pack ODS/AQ，流动相 为体积比75:25的乙腈/水，流速为3mL/min的色谱条件下纯化，收集保留时间为17.8min 的组分，得到化合物1(化合物cytorhizin B，8.0mg)；
将流分Fr.2-7再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷：甲醇体积比1:1作为洗脱 剂洗脱，经TLC板合并主点得到10个亚组分，分别为Fr.2-7-1-Fr.2-7-10，收集经TLC以展 开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v，rf为0.5-0.8得到的亚组分Fr.2-7-5，将Fr.2-7-5经进一步 的硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯体积比8:1→1:1梯度洗脱，得到五个亚组分Fr.2-7-5-1-Fr.2-7-5-5，将正己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的亚组分Fr.2-7-5-2经进一步的半 制备HPLC，在色谱柱为YMC-pack ODS/AQ柱，流动相为体积比60:40的乙腈/水，流速为 3mL/min的色谱条件下纯化，收集保留时间为15.8min的组分，制得化合物2(化合物cytorhizin C，3.0mg)。
(4)化合物cytorhizin B和cytorhizin C的结构鉴定
1H-NMR、13C-NMR、HMBC核磁共振谱图用Bruker Advance-600核磁共振光谱仪测定，以四甲基硅烷(TMS)为内标；ESI-MS数据用Bruker maXis Q-TOF型质谱仪测定，其结 构鉴定如下：
如图1-12所示，图1是化合物1(cytorhizin B)的1H-NMR谱；图2是化合物1(cytorhizin B)的13C-NMR谱；图3是化合物1(cytorhizin B)的COSY谱；图4是化合物1(cytorhizin B)的HSQC谱；图5是化合物1(cytorhizin B)的HMBC谱；图6是化合物1(cytorhizin B)的HR-ESIMS谱。
图7是化合物2(cytorhizin C)的1H-NMR谱；图8是化合物2(cytorhizin C)的13C-NMR 谱；图9是化合物2(cytorhizin C)的COSY谱；图10是化合物2(cytorhizin C)的HSQC谱；图11是化合物2(cytorhizin C)的HMBC谱；图12是化合物2(cytorhizin C)的HR-ESIMS谱。
化合物1为白色固体；根据HR-ESIMS m/z 419.1250[M+H]+，计算值为419.1256，确定化合物1的分子式为C22H23ClO6，不饱和度为11；1H-NMR谱显示化合物1中包括一个 五取代的苯环和一个三取代的的苯环。13C-NMR谱显示有22个碳信号(表2)，包括4个 甲基，2个亚甲基，5个次甲基以及11个季碳，进一步通过分析化合物1的二维谱图确定 了化合物1的平面结构。
化合物2为白色固体；根据高分辨质谱(HR-ESIMS)m/z 415.1750[M+H]+，计算值为415.1751，确定化合物的分子式为C23H27O7，不饱和度为11；通过分析其1D和2D谱图 发现化合物2的谱图与化合物1的谱图具有极大的相似度，化合物2应具有化合物1相同 的母核结构，通过仔细分析化合物2的HMBC和COSY相关谱图推测出化合物2与化合物 1的主要区别在于化合物的17元氧杂环的末端氯原子(化合物1)被甲氧基(化合物2)替 代，因此，确定了化合物2的结构。
表2化合物cytorhizin B和cytorhizin C的核磁数据(600MHz/150MHz,δin ppm,Jin Hz)
注：a溶剂为氘代丙酮；b溶剂为氘代氯仿。
经过上述方法分离的目标化合物1和2分别命名为化合物cytorhizin B和cytorhizin C， 其结构式如式(I)所示：
实施例2
采用SRB法[SkehanP,Storeng R,Dominic S.New colorimetric cytotoxicityassay for anticancer-drug screening[J].J Natl Cance Inst,]测试化合物cytorhizin B和cytorhizin C的抗 肿瘤活性。
1、试验用试剂：将本发明制备的化合物cytorhizin B和cytorhizin C分别用二甲基亚砜 (DMSO)溶解得浓度为10mg/mL的母液，再用RPMI-1640培养基稀释至所需浓度。阳性对照为顺铂水溶液。
本实验所用肿瘤细胞株为肝癌细胞HepG-2、NCI-H460、乳腺癌细胞MCF-7以及神经癌细胞SF-268。
2、实验方法：取对数生长期的HepG-2、NCI-H460、MCF-7和SF-268细胞，用胰酶 消化，台盼蓝染色计数，台盼蓝排斥实验检测细胞活力大于95％后，用新鲜RPMI-1640培 养基调整细胞浓度为3×104个/mL，细胞接种于96孔板，每孔加入180μL的细胞悬液，并 设3个空白孔调零，于37℃、5％CO2培养箱培养24h。待细胞贴壁后，每孔加入20μL 一定浓度的上述化合物cytorhizins B和cytorhizin C的溶液，阴性对照加20μL RPMI-1640 培养基，以顺铂作阳性对照。置37℃、5％CO2培养箱中培养72h后，加入50μL 50％冷 三氯醋酸固定细胞，4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由 1％v/v冰醋酸配制的SRB4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色30min，去上清，用1％v/v 冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入200μL/孔10mmol/mL的Tris溶液，用酶标仪测定 570nm处的吸光值(A)，用以下公式计算药物对细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-A样品组/A对照组)×100。
3、实验结果：cytorhizins B对HepG-2细胞、NCI-H460细胞、MCF-7细胞和SF-268细胞的IC50值分别为29.4μM、32.8μM、30.1μM和34.8μM；cytorhizin C对HepG-2细胞、 NCI-H460细胞、MCF-7细胞和SF-268细胞的IC50值分别为68.6μM、54.7μM、58.6μM和 36.8μM(见下表1)。阳性对照物顺铂对上述四种肿瘤细胞株的IC50值分别为2.4μM、1.6μM、 3.2μM和3.3μM。此结果表明：本发明的化合物cytorhizins B和cytorhizin C具有抗肿瘤活 性。因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用植物内生 微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
表3化合物cytorhizin B和cytorhizin C对癌细胞的抑制效果
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明 的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.化合物cytorhizin B或cytorhizin C，其结构式如式(I)中所示：
2.一种权利要求1所述的化合物cytorhizin B和cytorhizin C的制备方法，其特征在于，所述的化合物cytorhizin B和cytorhizin C是从巴戟天内生真菌Cytosporarhizophorae A761的发酵培养物中分离制备得到。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)制备巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物，分离菌丝体和发酵液，发酵液经大孔树脂D101柱，先用水洗掉培养基残渣，再用体积分数95％乙醇水溶液等度洗脱，收集95％乙醇水溶液洗脱的组分，减压浓缩得浸膏；
(2)将步骤(1)得到的浸膏经C18反相柱层析，用甲醇-水作为洗脱剂，从体积比60:40至100:0梯度洗脱，收集甲醇：水体积比为60:40洗脱下来的馏分Fr.2；Fr.2经硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯的体积比为20:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1进行梯度洗脱，经TLC板合并相同主点得到9个流分，分别为Fr.2-1-Fr.2-9，收集正己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的且经TLC以展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v，rf值为0.3-0.6的组分Fr.2-6；收集正己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的且经TLC以展开剂正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v，rf值为0.2-0.3的组分Fr.2-7；
将流分Fr.2-6再经硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯的体积比为20:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1梯度洗脱得到6个组分，分别为Fr.2.6.1-Fr.2.6.6，将正己烷：乙酸乙酯体积比为2:1洗脱得到的组分Fr.2.6.6经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizin B；将流分Fr.2-7再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷：甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，经TLC板合并主点得到10个亚组分，分别为Fr.2-7-1-Fr.2-7-10，收集经TLC以展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v，rf为0.5-0.8得到的亚组分Fr.2-7-5，将Fr.2-7-5经进一步的硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯体积比8:1→1:1梯度洗脱，得到五个亚组分Fr.2-7-5-1-Fr.2-7-5-5，将正己烷：乙酸乙酯体积比5:1洗脱的亚组分Fr.2-7-5-2经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizin C。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的将组分Fr.2.6.6经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizin B具体为：将组分Fr.2.6.6以流动相为体积比75:25的乙腈/水，流速为3mL/min，过YMC-pack ODS/AQ柱，收集保留时间为17.8min的组分，得到化合物cytorhizin B；
所述的将亚组分Fr.2-7-5-2经进一步的半制备HPLC纯化，制得化合物cytorhizin C具体为：将亚组分Fr.2-7-5-2以流动相为体积比60:40的乙腈/水，流速为3mL/min，过YMC-pack ODS/AQ柱，收集保留时间为15.8min的组分，得到化合物cytorhizin C。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)制备巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物具体步骤为：挑取Cytospora rhizophoraeA761的菌丝接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液以体积分数10％的接种量接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，于28℃、120r/min条件下培养7天，制得Cytospora rhizophorae A761的发酵培养物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的马铃薯葡萄糖液体培养基，每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO4 3g、MgSO4 1.5g、维生素B1 10mg，用水补足至1000mL，灭菌制得。
7.权利要求1所述的化合物cytorhizin B和/或cytorhizin C在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗肝癌、乳腺癌或神经癌的药物。
9.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物cytorhizin B或cytorhizin C中的至少一种作为活性成分。
10.巴戟天内生真菌Cytospora rhizophorae A761在制备权利要求1所述的cytorhizin B和/或cytorhizin C中的应用。
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| CN201910049907.XA Active CN109776561B (zh) | 2019-01-18 | 2019-01-18 | 化合物cytorhizins B和C及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111057654A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-24 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 一种适用于巴戟天内生真菌A761的Cas9基因敲除载体及其构建方法和应用 |
| CN112391400A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-02-23 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 一种适用于巴戟天内生真菌a761的农杆菌介导的遗传转化方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040082648A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Wyeth Holdings Corporation | Antibiotic cytosporacin |
| CN105753889A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-07-13 | 广东省微生物研究所 | Cochlioquinone类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN106631775A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 化合物cytosporaphenone A及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
-
2019
- 2019-01-18 CN CN201910049907.XA patent/CN109776561B/zh active Active
Patent Citations (3)
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| CN111057654B (zh) * | 2019-12-19 | 2022-06-10 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 一种适用于巴戟天内生真菌A761的Cas9基因敲除载体及其构建方法和应用 |
| CN112391400A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-02-23 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 一种适用于巴戟天内生真菌a761的农杆菌介导的遗传转化方法 |
| CN112391400B (zh) * | 2020-11-17 | 2022-09-30 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 一种适用于巴戟天内生真菌a761的农杆菌介导的遗传转化方法 |
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| CN109776561B (zh) | 2021-06-15 |
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