CN109771638A - 一种免疫耐受剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了肝细胞生长因子(Hepatic growth factor，HGF)在制备器官移植免疫耐受剂中的应用，主要作用是HGF通过调控表达在CD8细胞毒T淋巴细胞(CytotoxicT Lymphocyte CTL)表面cMet/FAS分子偶联模式(CD8+CTLcMet/FAS)，诱导其凋亡。CD8+T CTL是攻击异源性靶器官或者靶抗原的主要淋巴细胞群体。因此在同种异型或异种器官移植过程中给予HGF或分泌HGF的干细胞(或药物)，可以明显延长移植器官和受体存活。不仅拓宽了HGF制剂或分泌HGF细胞(或药物)的应用范围，而且为器官移植临床应用提供了一种新的免疫抑制治疗药物。

Description

一种免疫耐受剂
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及肝细胞生长因子在器官移植免疫耐受中的应用。
背景技术
器官疾病或衰竭如终末期肝病(End-stage liver diseases ESLD)是我国重大疾病。各种原因可以导致器官衰竭如车祸、慢性疾病、心梗等。这些基本涉及各年龄段如风华正茂年富力强的青、中年人群(20-50岁)和老年人群。以肝脏为例，全球有超过2,500,000名终末期肝病患者，我国ESLD患者在2004年约65,000例，近几年呈较快增长趋势,死亡率高。目前医学上对器官基本或衰竭治疗唯一策略为器官移植。然而，终身伴随移植受体的免疫抑制剂如他克莫司(Tacrolimus,KF506)(临床采用占95％以上)是学术界面临的难题,且副作用较大，主要副作用包括肿瘤、高血糖、高血脂、高尿酸血症和感染等，大大限制了其应用。因此，研究开发高效、安全且有自主知识产权的器官移植免疫耐受治疗药物，具有重要意义。
当前器官移植采用的免疫抑制剂主要为FK506(>95％)。FK506又称他克莫司(Tacrolimus)，具有直接抑制免疫反应作用。长期服用可出现严重感染如严重肺部感染，死亡率极高。
肝细胞生长因子(HGF)是一种由细胞间质起源的多效细胞因子，最初被称为肝细胞的主要促分裂原。在肝脏中，HGF表达于发育过程中，也作为营养因子表达于成人。既往研究显示，HGF在损伤修复中的重要作用，如可以促进血管生成、维持细胞存活、提高损伤器官(如肾脏、肝脏)再生、防止器官功能衰竭和改善梗死心肌功能。但目前关于HGF与免疫系统中T淋巴细胞之间如CD8+CTL之间免疫调控以促进损伤有效再生关系和器官移植后建立免疫耐受的分子调控机制尚不清楚，也未见文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种肝细胞生长因子制剂或分泌肝细胞生长因子的细胞(或药物)在制备器官移植建立免疫耐受的药物中的应用；本发明的目的之二在于提供肝细胞生长因子制剂、分泌肝细胞生长因子的细胞或分泌肝细胞生长因子的药物在用于制备建立同种异型或异种器官移植免疫耐受的药物中的应用；本发明的目的之三在于提供肝细胞生长因子或分泌肝细胞生长因子的细胞(或药物)在制备降低CD8cMet+CTL增殖的药物中的应用；本发明的目的之四在于提供肝细胞生长因子或分泌肝细胞生长因子的细胞(或药物)在制备促进表达cMet的CD8+T淋巴细胞凋亡的药物中的应用；本发明的目的之五在于提供肝细胞生长因子或分泌肝细胞生长因子的成体干细胞(或药物)在制备抗炎的药物中的应用.
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、肝细胞生长因子制剂在制备器官移植免疫耐受剂中的应用；分泌肝细胞生长因子的细胞或药物具有同样的效果，也可以用于制备建立器官移植免疫耐受制剂。
本发明中，所述分泌肝细胞生长因子的细胞为干细胞和组织细胞。干细胞为组织干细胞(Somatic Stem Cells,SSC)如骨髓、肝脏、胰腺、肾脏、肺脏、眼睛、皮肤、心脏，胚胎干细胞(ESCs)和诱导型多能干细胞(iPS cells)；组织细胞为肾细胞、肝细胞等；所述药物为能够刺激肝细胞生长因子分泌的化合物、组合物、生物小分子等物质，目前还没有发现用于器官移植免疫耐受药物的耐受作用是通过HGF，例如目前临床最常用的免疫抑制药物他克莫司(Tacrolimus,KF506,临床采用率大于95％)其作用机制是否通过释放HGF国内外未见报道。
作为本发明优选的方案，所述细胞为干细胞包括各器官组织来源的间充质干细胞如肝脏来源-Liver-NG2、骨髓来源-BM-NG2、胰腺来源-pancreas-NG2、心脏来源-heart-NG2、眼睛来源-Iris-NG2、肾脏来源-kidney-NG2、肺脏来源-lung-NG2、皮肤来源等和组织细胞包括肝细胞和肾细胞等。
2、肝细胞生长因子制剂、分泌肝细胞生长因子的细胞或分泌肝细胞生长因子的药物在用于制备建立同种异型或异种器官移植免疫耐受的药物中的应用。
3、肝细胞生长因子在制备降低T淋巴细胞包括CD8+CTL淋巴细胞增殖的药物中的应用；分泌肝细胞生长因子的细胞或药物具有同样的作用，也可以用于制备降低CD8+T淋巴细胞增殖的药物。
4、肝细胞生长因子在制备促进CD8+CTL淋巴细胞凋亡的药物中的应用。分泌肝细胞生长因子的成体干细胞或药物具有同样的作用，可作为制备促进CD8+CTL淋巴细胞凋亡的药物中的应用。
5、肝细胞生长因子在制备抗炎的药物中的应用。
优选的，所述肝细胞生长因子分泌肝细胞生长因子的成体干细胞或药物在制备促炎症细胞因子IL-2降低或/和抗炎症细胞因子IL-10增加的药物中的应用。
本发明中所述细胞为干细胞和组织细胞。干细胞为组织干细胞(Somatic StemCells,SSC)如骨髓、肝脏、胰腺、肾脏、肺脏、眼睛、皮肤、心脏，胚胎干细胞(ESCs)和诱导型多能干细胞(iPS cells)；组织细胞为肾细胞、肝细胞等；组织干细胞为各器官组织来源的间充质干细胞如肝脏来源-Liver-NG2、骨髓来源-BM-NG2、胰腺来源-pancreas-NG2、心脏来源-heart-NG2、眼睛来源-Iris-NG2、肾脏来源-kidney-NG2、肺脏来源-lung-NG2、皮肤来源-skin-NG2等)；胚胎干细胞和诱导性多能干细胞为常规报道的干细胞；组织细胞包括肝细胞和肾细胞等。
本发明通过首次发现表达cMet(HGF的唯一受体)的CD8+T淋巴细胞如CD8+CTL存在cMet/FAS分子偶联模式，HGF或分泌肝细胞生长因子细胞或药物通过打开/关闭(调控)CD8+CTL表面cMet/FAS分子模式，导致促进/抑制CD8+CTL死亡(凋亡)/存活，继而诱导免疫耐受，揭示了单一HGF制剂或分泌HGF细胞或药物诱导CD8+CTL凋亡，免疫耐受建立器官(肝)移植后免疫耐受分子机制，证明了HGF建立免疫耐受分子机制是通过打开/关闭CD8+CTL淋巴细胞表面cMet/FAS分子偶联模式，促进/凋亡受体FAS聚集，诱导CD8+CTL淋巴细胞凋亡，继而建立/打破免疫耐受网络，使单一HGF或分泌HGF细胞或药物作为免疫抑制剂用于治疗器官(肝)移植后免疫耐受建立的新应用。
本发明的有益效果在于：提供了一种单一肝细胞生长因子(HGF)制剂或分泌HGF细胞或药物作为器官移植新型免疫抑制剂新应用，建立了免疫耐受新型分子机制。研究结果显示，在有单一HGF条件下，表达cMet受体的CD8+CTL淋巴细胞即可出现凋亡(图6,B)。如果在器官移植前或同时单一注射HGF或转输分泌HGF的骨髓和肝脏来源的组织干细胞，我们还发现可以明显延长移植肝脏和受体存活(图7)。进一步研究显示，其主要作用分子机制是HGF通过调控表达cMet受体的CD8+CTL淋巴细胞表面cMet/FAS分子偶联模式(图6,C)，使凋亡受体FAS聚集，通过FAS/FAS凋亡通路导致CD8+CTL淋巴细胞凋亡(图4)。我们的研究还显示，单一给予HGF制剂的作用与临床常用(>95％)免疫抑制(FK506)相似或更好，同样可以持续引导移植受体无副作用的免疫耐受存在。本发明不仅拓宽了HGF制剂和分泌HGF细胞或药物的应用范围，而且为器官移植临床应用提供了一种新型老式新用的免疫抑制治疗药物。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为分泌HGF的组织干细胞(以肝脏组织干细胞-NG2+干细胞为例，A：NG2阳性细胞表达HGF；B：NG2+细胞培养上清分泌HGF)。
图2为分泌HGF的Liver-NG2阳性干细胞在异种肝移植中的免疫耐受作用与HGF信号通路密切相关(A：Lewis同种异型肝移植大鼠实验，实验组注射Liver-NG2，FK506和抗cMet阻断Liver-NG2细胞治疗组结果；B：肝脏局部检测HGF分泌显示类似结果)。
图3为HGF直接抑制细胞毒T淋巴细胞(CD8+T细胞)增殖反应(A：CD8+T淋巴细胞纯化结果；B：荧光检测CD8+T淋巴细胞；C：CD8+T细胞cMet表达量；D：CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞cMet表达量；E：抗炎症细胞因子IL-10水平)。
图4为HGF信号通过调控CD8+T细胞表面FAS/cMet分子偶联模式诱导其凋亡设想图。
图5为免疫共沉淀方法(CO-IP)证明细胞毒T淋巴细胞(CD8+T细胞)有FAS/cMet分子偶联模式存在(A：CD8 T Cell；B：CD8 T Cell+PHA)。
图6为HGF诱导凋亡是导致解除CD8+T细胞表面FAS/cMet分子偶联状态所致(A:HGF处理2小时的CD8+T淋巴细胞表达Anexin IV结果；B：HGF作用72小时Caspase 8表达；C：CD8+T淋巴细胞表面FAS/cMet表达)。
图7为HGF直接对同种异型肝移植中的免疫耐受作用。
图8为HGF在同种异型肝移植中的抗炎作用(A:IL-2；B:IL-10)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明实施例中所述的干细胞是通过以下方法制得：取哺乳类动物肝脏来源的表达NG2的干细胞(参照公开号为CN102899291A的中国专利)，即得Liver-NG2+细胞。实施例中所述的HGF购于(威海赛洛金药业有限公司，国药准字H20010003)。
实施例1
荧光检测发现肝脏组织干细胞(Liver-NG2+干细胞)表达HGF(图1，A)；在同种异体和异种肝移植中，转输Liver-NG2+干细胞的肝脏局部HGF分泌较高(图1，B)。上述实验结果说明，组织干细胞分泌HGF。
实施例2
HGF的生物效应主要通过酪氨酸激酶受体cMet介导，cMet也是目前唯一已知的HGF受体。为了确定Liver-NG2阳性干细胞在异种肝移植中的免疫耐受作用是否与HGF信号通路相关性，我们采用中国仓鼠(Lewis-Chinese Hamster)和Lewis大鼠进行异种肝移植研究，移植同时静脉转输Liver-NG2细胞(1×106/0.5mL/Rat)，结果发现，模型组大鼠平均生存期在2.5-3天之间；而给予Liver-NG2+干细胞治疗的大鼠生存期超过14天(图2，A)，优于采用FK506治疗组。采用特异抗体阻断HGF唯一受体cMet,明显消弱耐受效果表明Liver-NG2+干细胞免疫耐受效果是通过分泌HGF。肝脏局部检测HGF分泌显示类似结果(图2，B)。上述实验结果说明，NG2+/Liver细胞的免疫耐受(调节)作用与模型中HGF活性相关。
实施例3
HGF诱导免疫耐受与CD8+CTL淋巴细胞活性密切相关。HGF直接抑制细胞毒T淋巴细胞(CD8+T细胞)增殖反应。我们采用磁珠阴性筛选方法分类纯化CD8+T淋巴细胞(图3，A)，发现CD8+T淋巴细胞表达大量HGF唯一受体cMet(图3，B-D)，进一步采用HGF与分类纯化CD8+T淋巴细胞共培养发现，分类纯化移植受体血液T淋巴细胞发现，HGF明显降低CD8+T淋巴细胞增殖活性，并还伴有促炎症细胞因子IL-2水平降低，而抗炎症细胞因子IL-10水平增加(图3，E)。上述结果说明，表达HGF受体的CD8+T淋巴细胞在接收HGF信号后导致其活性降低增殖。
实施例4
为了进一步验证HGF免疫耐受的分子机制，根据我们多年前期研究工作和上述所获取的重要实验数据，我们首次提出一种“HGF建立器官(肝)移植免疫耐受是通过调节CD8cMet+/CTL表面cMet/FAS分子偶联模式而实现”的科学设想：即HGF作用解除cMet/FAS偶联，FAS聚集，激活死亡复合物，导致CD8cMet+CTL凋亡，继而建立免疫耐受，维持器官存活；反之，CD8cMet+CTL存活，打破免疫耐受，器官排斥，即HGF通过调控CD8+T淋巴细胞表面FAS/cMet分子偶联模式诱导CD8+T淋巴细胞凋亡(图4)。
实施例5
我们采用免疫共沉淀和免疫印迹分析(CO-IP)方法首次确认表达cMet受体的细胞毒T淋巴细胞(CD8+T淋巴细胞)，无论正常(图5，A)和T淋巴细胞丝裂原(图5，B)作用的CD8+T淋巴细胞均具有FAS/cMet分子偶联模式的存在。
实施例6
为了确定HGF抑制CD8+T淋巴细胞增殖反应是否是由于解除CD8+T淋巴细胞表面FAS/cMet分子偶联模式诱导CD8+T淋巴细胞凋亡所致，我们分别将培养中的CD8+T淋巴细胞给予适量HGF(400ng/mL)，同时设置非HGF治疗组为对照组，观察HGF处理后细胞死亡(凋亡)情况。结果发现，给予HGF处理2小时的CD8+T淋巴细胞表达Anexin IV(早期凋亡标志)与非HGF处理组相比明显增高(图6，A)；HGF继续作用72小时后发现，Caspase 8表达(晚期凋亡标记物)与非HGF处理组相比显著增高(图6，B)。有趣的是，凋亡的出现与CD8+T淋巴细胞表面FAS/cMet解除偶联成正相关关系(图6，C)。上述研究结果(图5和图6)首次证实了HGF建立免疫耐受的分子调控机制，国内外尚未见报道，也说明，HGF诱导CD8+T淋巴细胞凋亡是通过解除CD8+T淋巴细胞表面FAS/cMet分子偶联状态所致，从而可建立器官移植免疫耐受。
实施例7
为了确定HGF是否可以作为新型器官移植免疫耐受新制剂，我们采用国际通用Dark Agouti(AD)和Lewis大鼠进行同种异型肝移植模型进行试验研究，并以目前临床常用器官移植免疫抑制剂(FK506)进行对照。移植同时脾脏或静脉注射HGF(400ng/mL-1μg/mL)。研究显示，模型组动物平均生存期在5.5-8天之间；FK506组动物平均生存期在6.5-9天之间，而给予HGF治疗的动物甚至优于FK506，平均生存期超过14天。上述实验结果说明，HGF具有免疫耐受作用，或许可以作为将来器官(肝)移植替代FK506的新型免疫抑制剂(图7)。
实施例8
我们研究还发现，转输分泌HGF干细胞或直接给予HGF制剂，显著抑制炎性细胞因子(IL-2)(图8，A)和显著促进抗炎细胞因子(IL-10)(图8，B)的表达。上述实验结果说明，HGF在同种异型或异种器官(肝)移植中具有抗感染作用，这样可以拟补长期使用FK506引起的副作用-严重感染，尤其肺部感染，死亡率较高。
综合上述研究结果，HGF或分泌HGF的药物或干细胞均具有免疫耐受作用，给予同种异型或异种器官(肝)移植(模型)HGF或分泌HGF的药物或干细胞治疗可以通过解除CD8T淋巴细胞表面cMet与FAS偶联模式，直接诱导CD8cMet+CTL细胞凋亡而建立免疫耐受。
综上，本发明证明了HGF的具有免疫抑制的作用，首次建立了器官移植免疫耐受的分子调控机制。加之其抗炎作用，为HGF提供了新的药物用途，同时HGF有望成为器官移植替代FK506的新型免疫抑制剂。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (8)

1.肝细胞生长因子制剂、分泌肝细胞生长因子的细胞或分泌肝细胞生长因子的药物在制备器官移植免疫耐受剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述分泌肝细胞生长因子的细胞为干细胞和组织细胞；所述干细胞包括组织干细胞、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述组织干细胞为骨髓、肝脏、胰腺、肾脏、肺脏、眼睛、皮肤、心脏的干细胞。
4.肝细胞生长因子制剂、分泌肝细胞生长因子的细胞或分泌肝细胞生长因子的药物在用于制备建立同种异型或异种器官移植免疫耐受的药物中的应用。
5.肝细胞生长因子制剂、分泌肝细胞生长因子的细胞或分泌肝细胞生长因子的药物在制备降低CD8+T淋巴细胞增殖的药物中的应用。
6.肝细胞生长因子制剂、分泌肝细胞生长因子的细胞或分泌肝细胞生长因子的药物在制备促进表达cMet的CD8+T淋巴细胞凋亡的药物中的应用。
7.肝细胞生长因子在制备抗炎的药物中的应用。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肝细胞生长因子制剂在制备促炎症细胞因子IL-2降低或/和抗炎症细胞因子IL-10增加的药物中的应用。
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