CN109771369A - 一种液体止鼾器及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种液体止鼾器及其制备工艺。止鼾器由喷雾器及止鼾液组成，止鼾液包括聚山梨醇酯80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾、纯净水，所述依地酸钠按重量百分比计，含量为0.03％～0.08％，所述喷雾器经过依地酸钠溶液钝化。液体止鼾器中含有络合剂含量低，但能有效减少铝制包装材料中金属扩散，降低产品刺激性及不良反应，提高产品的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及鼻用液体制剂领域，具体涉及液体止鼾器及其制备工艺。
背景技术
睡眠疾病是一种严重影响人们生活和生命质量的疾病，睡眠呼吸暂停及低通气综合征(Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，SAHS)发病率高，占总人群的4％。睡眠打鼾是SAHS的主要症状，而打鼾同时反复发作呼吸暂停及低通气，会导致低氧、高碳酸血症及多系统器官功能损害。
睡觉打鼾在生活中寻常可见，流行病学调查表明，人群随几调查患病率高达19％。男性25％高于女性15％。35岁以后患病率增高，41～64岁男性患病率达60％；女性达40％。很多人甚至一些医务工作者，误以为打鼾是司空见惯的，是“深睡”的象征，实际上这是错误的。打鼾中反复出现的低氧血症。患者经常被憋醒和由此引起的心理改变，被认为是高血压、心绞痛、心脑血管栓塞的危险因素之一。
当呼吸不通畅时就会打鼾。呼吸不畅可能由感冒，鼻腔或咽喉部解剖结构的不正常导致。不过，打鼾最常见的原因则是，当我们处于睡眠状态下，咽喉部及其周围的肌肉过度松弛或充血、水肿等。导致了咽喉部组织下垂，气道收窄。这时，咽喉部后方的压力增大，导致悬雍垂和软鄂部位颤动。正是这种颤动产生了打鼾声。研究显示大约有42％的人会出现打鼾，其中有60％是男性而40％是女性。打鼾可通过以下状况影响生活质量：心血管疾病，高血压，压力，头痛，性功能减退和过早死亡等。更严重的一种情况是，睡眠中的呼吸暂停，在人群中的发生率为2％。
现有市面上已经有治疗打鼾的止鼾液销售，由吐温80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾和纯化水组成。使用喷雾器灌装，直接喷于鼻腔或者咽喉与上颌，通过润滑和软化鼻腔、咽部粘膜，保持粘膜湿润，降低上呼吸道阻力，以改善呼吸受阻状况，减轻或消除打鼾症状。
上述产品中喷雾器主要瓶体为铝质材料，灌装溶液后铝制材料中的金属会逐渐扩散至止鼾液中，造成止鼾液重金属超标，从而限制了产品的有效期，并且会增加毒性、引起不良反应。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种液体止鼾器及其制备工艺，液体止鼾器中含有络合剂含量低，但能有效减少铝制包装材料中金属扩散，降低产品刺激性及不良反应，提高产品的稳定性。
本发明的目的，提供一种液体止鼾器，由喷雾器及止鼾液组成，其中止鼾液包括聚山梨醇酯80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾、纯净水。所述依地酸钠的含量为0.03％～0.08％。依地酸钠为金属络合剂，主要作用是络合止鼾液中的金属离子，使得止鼾液符合医疗器械的质量标准。目前，市面上公开的同类型的液体止鼾液中，依地酸钠的含量范围为0.3％～0.8％，为本发明的10倍。本发明止鼾液中控制依地酸钠含量，能够降低长期使用止鼾器依地酸钠引起的不良反应，降低体内微量金属元素被络合的风险，降低肾毒性。
优选的，按重量百分比计，所述止鼾液由处方如下：
本发明的另一个目的，提供一种液体止鼾器的制备工艺：
1)溶液制备：称取处方量试剂，加入溶剂配制成溶液；
2)煮沸：将混合溶液煮沸，60-70℃保温；
3)包材钝化：使用依地酸钠溶液将喷雾器冲洗，浸泡，完成钝化；
4)灌装：最终将煮沸后的溶液按照所需规格灌装入喷雾器中。
进一步的，所述包材钝化步骤具体如下：配制质量百分比浓度为2～3％依地酸钠溶液，溶液加热至65～70℃，对喷雾器进行冲洗15～20分钟，喷雾器50～60℃保持30～40分钟，之后将喷雾器放置2～3％依地酸钠的热溶液中，温度60～70℃，浸泡4～6h，完成钝化。
进一步的，所述煮沸步骤具体如下：溶液煮沸后30～40分钟冷却至62-68℃，并且保温30～40分钟。
进一步的，所述溶液制备步骤通过配液、定容实现：
①配液：称取处方量70～80％纯化水置于配液罐中，再称取处方量的吐温80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解；
②定容：加剩余纯化水定容。
优选的，制备工艺如下：
1.配液：称取处方量70～80％纯化水置于配液罐中，再称取处方量的吐温80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解；
2.定容：加剩余纯化水定容；
3.煮沸：将混合液煮沸，之后30～40分钟冷却至62-68℃，并且保温30～40分钟；
4.包材钝化：配制质量百分比浓度为2～3％依地酸钠溶液，溶液加热至65～70℃，对喷雾器进行冲洗15～20分钟，喷雾器50～60℃保持30～40分钟，之后将喷雾器放置2～3％依地酸钠的热溶液中，温度60～70℃，浸泡4～6h，完成钝化。
5.灌装：最终将煮沸后的溶液按照所需规格灌装入喷雾器中。
依地酸钠为络合剂，能够与金属离子形成稳定的络合物，在钝化过程中同时存在电离、水解、络合等多种化学反应，钝化溶液依靠络合体系自身的物理化学变化，将铝制喷雾器表面易于释放的金属离子络合溶解，使得表面进一步钝化。在喷雾器表面钝化后，止鼾液中依地酸钠加入量可大幅度降低，长期保存的止鼾液中金属离子在标准范围内。
相比于现有技术，本发明的优点在于：
(1)本发明提供的止鼾液中依地酸钠含量低，能够降低长期使用止鼾器依地酸钠引起的不良反应，降低体内微量金属元素被络合的风险，降低肾毒性。减少止鼾液口腔、鼻腔粘膜的损害。
(2)本发明对于包材采用钝化技术，能够在降低止鼾液中依地酸钠使用量的同时，保证止鼾液中金属含量不超标。
具体实施方式
下面通过具体的实施例，对本发明作详细描述。
实施例1
本实施例为本发明公开的技术方案中一个案例。
处方组成：
制备工艺：
配液：称取处方量纯化水700g置于配液罐中，再称取处方量的吐温80、甘油、氯化钠、依地酸二钠、山梨酸钾，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解。
定容：加剩余纯化水定容。
煮沸：将混合液煮沸，之后30分钟冷却至62-65℃，并且保温30分钟；
包材钝化：配制质量百分比浓度为3％依地酸钠溶液，溶液加热至65～70℃，对喷雾器进行冲洗20分钟，喷雾器50～53℃保持30分钟，之后将喷雾器放置3％依地酸钠的热溶液中，温度65～68℃，浸泡4h，完成钝化。
灌装：最终将煮沸后的溶液灌装入喷雾器中。
实施例2
处方组成：
制备工艺：
配液：称取处方量纯化水700g置于配液罐中，再称取处方量的吐温80、甘油、氯化钠、依地酸二钠、山梨酸钾，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解。
定容：加剩余纯化水定容。
煮沸：将混合液煮沸，之后35分钟冷却至65-68℃，并且保温30分钟；
包材钝化：配制质量百分比浓度为2％依地酸钠溶液，溶液加热至65～70℃，对喷雾器进行冲洗15分钟，喷雾器55～60℃保持30分钟，之后将喷雾器放置2％依地酸钠的热溶液中，温度65～68℃，浸泡5h，完成钝化。
灌装：最终将煮沸后的溶液灌装入喷雾器中。
实施例3
本实施例为本发明公开的技术方案中一个案例。
处方组成：
制备工艺：
配液：称取处方量纯化水700g置于配液罐中，再称取处方量的吐温80、甘油、氯化钠、依地酸二钠、山梨酸钾，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解。
定容：加剩余纯化水定容。
煮沸：将混合液煮沸，之后40分钟冷却至65-68℃，并且保温40分钟；
包材钝化：配制质量百分比浓度为2％依地酸钠溶液，溶液加热至65～70℃，对喷雾器进行冲洗20分钟，喷雾器55～60℃保持40分钟，之后将喷雾器放置2％依地酸钠的热溶液中，温度65～68℃，浸泡5h，完成钝化。
灌装：最终将煮沸后的溶液灌装入喷雾器中。
实施例4(对比例)
处方组成：
制备工艺：
配液：称取处方量约790g纯化水置于配液罐中，再称取处方量的吐温802g、甘油2.55g、氯化钠9g、依地酸二钠0.5、山梨酸钾1.5g，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解。
定容：加剩余纯化水194.45g定容。
灌装：灌装成所需规格。
重金属检测
按照中国药典2015版四部通则0821重金属检测法第二法测定。
1、精密量取将实施例1、2、3、4、5样品1mL至坩埚中，在电炉上缓缓炽灼至蒸干并完全碳化，放冷，加入硫酸约1mL，使恰好湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干至氧化氮蒸汽除尽后，放冷，在600℃炽灼4.5h后，取出，放冷，加入盐酸2ml，置于水浴上，蒸干后加水15mL，加入酚酞指示液1滴，滴加1滴氨试液后，呈分红色，加入醋酸盐缓冲液(pH3.5)2mL，微热溶解后移至乙管中，加水稀释成25mL(平行测2份样品)。
2、甲管中加入硝酸盐缓冲液(pH3.5)2mL与水15mL，再加入标准铅溶液(标准铅溶液储备液10ml加水稀释至100ml)3ml、2ml、1ml，分别为甲管A、甲管B、甲管C，加水稀释至25ml备用。
将甲管A、甲管B、甲管C、乙管①、乙管②均摇匀。
配制硫代乙酰胺试液：取硫代乙酰胺溶液2.0ml，加入混合液10.0mL，混匀后置于水浴上加入20s，冷却，即的到硫代乙酰胺试液。
在甲管、乙管①、乙管②分别加入硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀放置2min，同置白纸上自上向下透视，比较甲管、乙管①、乙管②中颜色深浅。如甲管A为3mL标准溶液，即30μgPb，如乙管比甲管A浅则表明，乙管只能够重金属含量小于30μg，即样品溶液中重金属含量(以Pb计)≤30μg/mL。
各实施例试验结果如下表：
综上，未经过包材未经过钝化的样品实施例4中重金属含量高于实施例1-3样品，本发明的钝化包材的工艺方法能够有效降低杂质含量。
Claims (7)
1.一种液体止鼾器，由喷雾器及止鼾液组成，止鼾液包括聚山梨醇酯80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾、纯净水，其特征在于，所述依地酸钠按重量百分比计，含量为0.03％～0.08％，所述喷雾器经过依地酸钠溶液钝化。
2.根据权利要求1所述液体止鼾器，其特征在于，按重量百分比计，所述止鼾液由处方如下：
3.权利要求1-2任一项止鼾器的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
溶液制备：称取处方量试剂，加入溶剂配制成溶液；
煮沸：将混合溶液煮沸，60-70℃保温；
包材钝化：使用依地酸钠溶液将喷雾器冲洗，浸泡，完成钝化；
灌装：最终将煮沸后的溶液按照所需规格灌装入喷雾器中。
4.根据权利要求3所述的止鼾器的制备工艺，其特征在于，所述包材钝化步骤具体如下：
配制质量百分比浓度为2～3％依地酸钠溶液，溶液加热至65～70℃，对喷雾器进行冲洗15～20分钟，喷雾器50～60℃保持30～40分钟，之后将喷雾器放置2～3％依地酸钠的热溶液中，温度60～70℃，浸泡4～6h，完成钝化。
5.根据权利要求3所述的止鼾器的制备工艺，其特征在于，所述煮沸步骤具体如下：溶液煮沸后30～40分钟冷却至62-68℃，并且保温30～40分钟。
6.根据权利要求3所述的止鼾器的制备工艺，其特征在于，所述溶液制备步骤通过配液、定容实现：
配液：称取处方量70～80％纯化水置于配液罐中，再称取处方量的吐温80、甘油、氯化钠、依地酸钠、山梨酸钾，边搅拌边加入纯化水中，至完全溶解；
定容：加剩余纯化水定容。
7.权利要求6所述止鼾液的制备工艺，其特征在于，所述配液、定容、煮沸、灌装均在洁净区完成。
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