CN109762038A - 一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用 Download PDF

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CN109762038A CN201910160857.2A CN201910160857A CN109762038A CN 109762038 A CN109762038 A CN 109762038A CN 201910160857 A CN201910160857 A CN 201910160857A CN 109762038 A CN109762038 A CN 109762038A
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Abstract

本发明提供了一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药，具有式Ⅰ所示结构。本发明通过化学半合成手段修饰落新妇苷得到能靶向炎症部位的落新妇苷氨基酸类衍生物前药，达到靶向治疗效果，并改善其生物利用度，抗炎效果显著优于落新妇苷，可以实现对落新妇苷有效开发和利用。

Description

一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用。
背景技术
落新妇苷属二氢黄酮类化合物，具有抗水肿、保肝、选择性免疫抑制作用，是传统中药土茯苓的主要成分，CAS编号为29838-67-3，分子式为C21H22O11，分子量为452.3，其化学结构式见式Ⅳ。
现代药理研究表明，落新妇苷具有抗炎、抗水肿、选择性免疫抑制等多种生物活性，可显著抑制迟发型超敏反应、胶原性关节炎、免疫性肝损伤，可选择性抑制过剩的细胞免疫而不影响体液免疫，与传统的免疫抑制剂相比有较大的优势。
但是，落新妇苷水溶性较差，在25℃仅为250μg/mL，易溶于甲醇、无水乙醇等有机溶剂；研究表明落新妇苷在大鼠的体内生物利用度仅为0.066％。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用，具有较高的抗炎活性。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1优选为以下任一结构：
本发明中，上述结构式中的弯线表示连接位置。
本发明提供了上述落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药的制备方法，包括以下步骤：
A)采用活化剂，对式Ⅱ所示落新妇苷中间体的羧基进行活化，得到落新妇苷羧酸酯活性中间体；
B)将步骤A)得到的落新妇苷羧酸酯活性中间体与氨基酸进行反应，得到式Ⅰ所示落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药；
优选的，上述制备方法具体为：
a)将式Ⅱ所示落新妇苷中间体的溶液，采用碱性化合物调节pH至碱性，在活化剂的作用下对羧基进行活化，得到落新妇苷羧酸酯活性中间体；
b)将步骤a)得到的落新妇苷羧酸酯活性中间体与氨基酸进行反应，得到式Ⅰ所示落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药。
所述落新妇苷中间体的溶液中，所采用的溶剂为有机溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、丙酮和吡啶中的一种或几种。
在本发明的一些具体实施例中，所述溶剂为上述有机溶剂和水的混合溶剂，所述有机溶剂和水的体积比优选为10：(1.2～4.6)。
所述碱性化合物优选为NaHCO3、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N-甲基吗啉中的一种或多种。
所述活化剂优选为六氟磷酸酯碳鎓盐、四氟磷酸酯碳鎓盐和六氟磷酸酯鏻鎓盐中的一种或多种。
其中，所述六氟磷酸酯碳鎓盐优选为HATU、HBTU、HCTU、HApyU和HBpyU中的一种或几种；
所述四氟磷酸酯碳鎓盐为TBTU、TSTU和TNTU中的一种或几种。
所述六氟磷酸酯鏻鎓盐为BOP、pyBOP和pyAOP中的一种或几种。
所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体、碱性化合物、活化剂和氨基酸的质量比优选为1：(2.02～4.06)：(0.52～2.29)：(1.23～2.36)。
本发明中，所述氨基酸优选以氨基酸水溶液的形式加入。
所述氨基酸优选为L-精氨酸、L-精氨酸甲酯、L-Nω-NO2-精氨酸、L-Nω-NO2-精氨酸甲酯、L-瓜氨酸、L-硫代瓜氨酸、L-赖氨酸或L-鸟氨酸。
本发明优选的，反应结束后，采用柱层析的方法进行提纯。
本发明优选的，所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体按照以下方法制备：
式Ⅲ所示中间体与α-卤代酸进行反应，得到式Ⅱ所示落新妇苷中间体；
优选的，所述制备方法具体为：
式Ⅲ所示中间体的溶液，采用碱性化合物调节pH至碱性，与α-卤代酸进行反应，然后调节体系pH至酸性，得到式Ⅱ所示落新妇苷中间体；
式Ⅲ所示中间体的溶液中，溶剂为有机溶剂，优选为DMF、DCM、THF、丙酮和水中的一种或多种。
优选的，所述碱性化合物为碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、氢化钠中的任意一种或多种。
所述α-卤代酸优选为氯乙酸或溴乙酸。
所述式Ⅲ所示中间体、碱性化合物和α-卤代酸的质量比优选为1：(0.8～1.2)：(1.2～1.5)。
在本发明的一些具体实施例中，所述落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药按照以下方法制备：
S1)式Ⅱ所示落新妇苷中间体羧基的活化
以THF-水(v:v)＝10:1.5为溶剂、重量份数为1的式Ⅱ化合物搅拌溶解，加入重量份数为2.02～4.06的三乙胺搅拌均匀，分批缓慢加入重量份数0.52～2.29的活化剂，室温搅拌活化45min～1h，TLC检测活化完全后，于低温反应器冷却至-5℃～-30℃，搅拌备用。
S2)酰胺化及脱保护基反应
另称取重量份数为1.23～2.36的氨基酸，溶于适量水中，调节pH值至氨基酸等电点，使用微量移液枪分五次将氨基酸的水溶液滴加至冷却好的活化体系中，20min内滴完，缓慢恢复至室温反应2～24h。TLC检测反应完毕后，加入适量水和乙酸乙酯搅拌萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，备用；向酰胺化产物中加入干燥CH3OH溶解，N2保护，加入重量份数为0.81～1.02的CH3ONa，室温搅拌反应2h。TLC检测反应完毕后，旋干溶剂，柱层析纯化，流动相：CHCl3:MeOH＝20:1，得到固体产物。
本发明提供了上述落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药或上述制备方法制备的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药在制备具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂中的应用。
本发明还提供了一种具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂，包括上述落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药或上述制备方法制备的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药或其中间体，和药学上可接受的辅料。
本发明提供了一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药，具有式Ⅰ所示结构。本发明以氨基酸对落新妇苷进行化学修饰，通过化学半合成手段得到能靶向炎症部位的落新妇苷前药，能够将前药靶向至炎症部位，达到靶向治疗的效果，并改善其生物利用度，抗炎效果显著优于落新妇苷，可以实现对落新妇苷有效开发和利用。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用进行详细描述。
实施例1式Ⅱ所示中间体(以下简称AB-S)的制备
以丙酮-H2O为溶剂溶解式Ⅲ所示中间体(以下简称AB-Ⅰ-3)，加入0.8重量份数的碳酸钾，催化量的碘化钾均匀搅拌，于室温加入1.5重量份数的α-卤代酸，反应5h后，调节pH至5，析出白色固体，抽滤，烘干备用。AB-S制备路线如下：
目标化合物表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm:7.37(t,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.22–7.20(m,1H),6.37(dd,J＝5.8,2.4Hz,2H),5.29(d,J＝11.6Hz,1H),5.26–5.23(m,1H),4.97(d,J＝10.1Hz,1H),4.95–4.93(m,1H),4.68(s,2H),4.55(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.33(d,J＝11.6Hz,1H),3.83(d,J＝1.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.27(d,J＝4.3Hz,6H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS-EI(m/z):761.19[M+H]+。
实施例2落新妇苷L-精氨酸酰胺的制备(ABA-1)
制备路线如下：
A1：式Ⅱ所示落新妇苷中间体(以下简称AB-S)的羧基活化
以THF-水(v:v)＝10:1.5为溶剂、重量份数为1的AB-S搅拌溶解，加入重量份数为2.02～4.06的三乙胺搅拌均匀，分批缓慢加入重量份数0.52～2.29的活化剂，室温搅拌活化45min～1h，TLC检测活化完全后，于低温反应器冷却至-5℃～-30℃，搅拌备用。
B1：活性酯中间体酰胺化反应及脱保护反应
另称取L-精氨酸25mg，溶于500μL水中，将L-精氨酸的水溶液调节pH为11，使用微量移液枪分五次将氨基酸的水溶液滴加至冷却好的活化体系中，20min内滴完，缓慢恢复至室温反应2～24h。TLC检测反应完毕后，加入2mL水，然后用5mL乙酸乙酯分三次搅拌萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，备用；向酰胺化产物中加入3mL干燥CH3OH溶解，N2保护，加入50mg CH3ONa，室温搅拌反应2h。TLC检测反应完毕后，旋干溶剂，柱层析纯化，流动相：CHCl3:MeOH＝20:1，得到固体产物。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.04(d,J＝11.9Hz,1H),7.61(t,J＝4.9Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),6.94(ddd,J＝7.5,1.5,0.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.25–6.21(m,2H),6.18(s,1H),5.88(s,2H),5.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.05(dt,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.84–3.72(m,2H),3.65–3.54(m,1H),3.35(dtd,J＝10.0,7.0,3.8Hz,1H),3.12(tdd,J＝7.1,5.0,3.5Hz,2H),1.70(q,J＝6.8Hz,2H),1.61–1.46(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS-ESI(m/z):665.22[M+H]+。
实施例3落新妇苷L-精氨酸酰胺甲酯制备(ABA-2)
制备路线如下：
A2：AB-S的羧基活化
以THF-水(v:v)＝10:1.5为溶剂、重量份数为1的AB-S搅拌溶解，加入重量份数为2.02～4.06的三乙胺搅拌均匀，分批缓慢加入重量份数0.52～2.29的活化剂，室温搅拌活化45min～1h，TLC检测活化完全后，于低温反应器冷却至-5℃～-30℃，搅拌备用。
B2：活性酯中间体酰胺化反应及脱保护
另称取L-精氨酸甲酯26.5mg，溶于500μL水中，将L-精氨酸甲酯的水溶液调节pH为11，使用微量移液枪分五次将氨基酸的水溶液滴加至冷却好的活化体系中，20min内滴完，缓慢恢复至室温反应2～24h。TLC检测反应完毕后，加入2mL水和5mL乙酸乙酯分三次搅拌萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，备用；向酰胺化产物中加入3mL干燥CH3OH溶解，N2保护，加入50mg CH3ONa，室温搅拌反应2h。TLC检测反应完毕后，旋干溶剂，柱层析纯化，流动相：CHCl3:MeOH＝20:1，得到固体产物。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.61(t,J＝4.9Hz,1H),7.57(d,J＝11.0Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.24–6.22(m,2H),6.18(s,1H),5.88(s,2H),5.35–5.22(m,1H),4.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.71(s,2H),4.19(dt,J＝11.0,7.0Hz,1H),3.88–3.70(m,2H),3.69(s,2H),3.61(ddd,J＝10.6,7.1,3.8Hz,1H),3.35(dtd,J＝10.0,7.0,3.8Hz,1H),3.18–3.05(m,2H),1.71(qd,J＝7.0,3.4Hz,2H),1.62–1.44(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS-EI(m/z):679.24[M+H]+。
实施例4落新妇苷L-Nω-NO2-精氨酸酰胺的制备(ABA-3)
制备路线如下：
按照实施例2操作步骤制备ABA-3。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.04(d,J＝11.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.00–6.90(m,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.23(q,J＝1.5Hz,2H),5.89(t,J＝4.2Hz,1H),5.33–5.28(m,1H),5.21(dt,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.06(dt,J＝11.9,7.0Hz,1H),3.82–3.73(m,2H),3.46(dtd,J＝10.6,7.0,3.7Hz,1H),3.40–3.28(m,2H),3.22(dtd,J＝12.4,7.1,4.2Hz,1H),1.73–1.67(m,2H),1.63–1.48(m,2H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)。
MS-EI(m/z):710.21[M+H]+。
实施例5落新妇苷L-Nω-NO2-精氨酸酰胺甲酯制备(ABA-4)
制备路线如下：
按照实施例2操作步骤制备ABA-4。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.92(s,1H),7.64(d,J＝11.0Hz,1H),6.98(d,J＝1.4Hz,1H),6.94(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.23(q,J＝1.5Hz,2H),5.89(t,J＝4.2Hz,1H),5.33–5.28(m,1H),5.21(dt,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.19(dt,J＝11.1,7.0Hz,1H),3.84–3.74(m,2H),3.70(s,2H),3.46(dtd,J＝10.6,7.0,3.7Hz,1H),3.39–3.29(m,2H),3.26–3.19(m,1H),1.75–1.67(m,2H),1.61–1.49(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS-EI(m/z):724.22[M+H]+。
实施例6落新妇苷L-瓜氨酸酰胺制备(ABA-5)
制备路线如下：
按照实施例2操作步骤制备ABA-5。
目标化合物表征数据：1HNMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.00(m,1H),6.94(ddd,J＝7.5,1.5,0.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(t,J＝6.8Hz,1H),6.25–6.19(m,2H),6.03(d,J＝8.1Hz,1H),5.89(d,J＝8.1Hz,1H),5.33–5.26(m,1H),4.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.05(dt,J＝11.8,7.0Hz,1H),3.87–3.72(m,2H),3.64–3.55(m,1H),3.35(dtd,J＝10.2,7.0,3.8Hz,1H),3.14(qd,J＝7.0,1.4Hz,2H),1.69(qd,J＝7.0,2.5Hz,2H),1.62–1.51(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS-EI(m/z):666.21[M+H]+。
实施例7落新妇苷L-硫代瓜氨酸酰胺制备(ABA-6)
制备路线如下：
按照实施例2操作步骤制备ABA-6。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.55(t,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),6.94(ddd,J＝7.5,1.5,0.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.25–6.20(m,2H),5.34–5.27(m,1H),4.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.04(dt,J＝11.7,6.9Hz,1H),3.86–3.72(m,2H),3.65–3.56(m,1H),3.45–3.30(m,3H),1.73–1.66(m,2H),1.65–1.53(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS-EI(m/z):682.18[M+H]+。
实施例8落新妇苷L-赖氨酸酰胺制备(ABA-7)
制备路线如下：
按照实施例2操作步骤制备ABA-7。
目标化合物表征数据：1HNMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.03–6.95(m,1H),6.94(ddd,J＝7.5,1.5,0.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),6.26–6.21(m,2H),5.35–5.24(m,1H),4.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.10(dt,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.87–3.73(m,2H),3.63–3.56(m,1H),3.35(dtd,J＝10.0,7.0,3.8Hz,1H),2.71–2.63(m,1H),2.62–2.53(m,1H),1.67(t,J＝7.1Hz,2H),1.62–1.49(m,2H),1.41–1.33(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.28–1.19(m,2H),1.14–1.05(m,1H)。
MS-EI(m/z):637.22[M+H]+。
实施例9落新妇苷L-鸟氨酸酰胺制备(ABA-8)
制备路线如下：
按照实施例2操作步骤制备ABA-8。
目标化合物表征数据：1HNMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.01–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝7.5,1.5,0.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),6.25–6.19(m,2H),5.33–5.28(m,1H),4.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.06(dt,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.87–3.81(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.65–3.55(m,1H),3.35(dtd,J＝10.1,7.0,3.8Hz,1H),2.97(dp,J＝12.3,7.1Hz,1H),2.80(dp,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.73–1.67(m,2H),1.62–1.49(m,3H),1.43(q,J＝7.0Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS-EI(m/z):623.20[M+H]+。
实施例10抗炎活性测定试验
1实验材料
1.1药品与供试动物
落新妇苷(纯度99.2％)；ABA-1～ABA-8纯度均在99.0％(HPLC)以上。实验动物为昆明种小鼠，8～12周龄，体重18～22g,雌雄随机；BNFB(2,4-二硝基氟苯)，Adamas试剂公司提供。
1.2供试药品的配制
致敏剂：BNFB，由丙酮-橄榄油(4:1)配置成0.5％的溶液现配现用。
供试药物：落新妇苷、ABA-1～ABA-8由0.1％的CMC-Na配成0.4μg/mL的溶液备用。
2实验方法及结果
2.1第一次致敏
小鼠随机分为10组，每组6只，分别标记，称重，记录。去除小鼠腹部部分鼠毛，使用0.5％BNFB涂布裸露部位25μL，持续2d，1次/d。
2.2第二次致敏
在第一次致敏后5d，配0.5％DNFB溶液，在小鼠左耳二侧各涂布0.5％DNFB 10μL，右耳二侧涂布溶剂(丙酮-橄榄油4:1)。
2.3给药
腹腔注射于第二次致敏前1h及第二次致敏后12h进行，共注射2次。分为10个组，设置阴性对照组，腹腔注射0.1％CMC-Na；其余实验组按10mg/kg的剂量取供试药品腹腔注射给药。
2.4处死
处死小鼠后，用8mm打孔器在小鼠左右耳相同位置打孔，耳片称重记录计算耳肿胀度，耳肿胀度＝M(左耳-右耳)/M右耳，计算平均值。
2.5数据分析
动物实验后获得的数据，经分析归纳见下表1。
表1落新妇苷及其氨基酸类靶向前药对小鼠的抗炎活性
衍生物及对照 剂量(mg/kg) 耳肿胀度
阴性对照 0 0.91±0.02
Astilbin 10 0.57±0.02
ABA-1 10 0.48±0.03
ABA-2 10 0.39±0.01
ABA-3 10 0.37±0.01
ABA-4 10 0.44±0.01
ABA-5 10 0.29±0.04
ABA-6 10 0.17±0.01
ABA-7 10 0.39±0.01
ABA-8 10 0.37±0.01
3实验结论
本发明中合成的靶向诱导型落新妇苷氨基酸类前药ABA-1～ABA-8经过初步的小鼠实验，在相同的给药剂量、给药方式条件下，其抗炎活性均普遍优于参考药物(落新妇苷)。
由上述实施例可知，本发明提供的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药具有较高的活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
R1选自以下任一结构：
2.权利要求1所述的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)采用活化剂，对式Ⅱ所示落新妇苷中间体的羧基进行活化，得到落新妇苷羧酸酯活性中间体；
B)将步骤A)得到的落新妇苷羧酸酯活性中间体与氨基酸进行反应，得到式Ⅰ所示落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂为六氟磷酸酯碳鎓盐、四氟磷酸酯碳鎓盐和六氟磷酸酯鏻鎓盐中的一种或多种；所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体、活化剂和氨基酸的质量比为1：(0.52～2.29)：(1.23～2.36)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体按照以下方法制备：
式Ⅲ所示中间体与α-卤代酸进行反应，得到式Ⅱ所示落新妇苷中间体；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述α-卤代酸为氯乙酸或溴乙酸；所述式Ⅲ所示中间体和α-卤代酸的质量比为1：(1.2～1.5)。
6.权利要求1所述的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药或权利要求2～5任一项所述的制备方法制备的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药在制备具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂中的应用。
7.一种具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药或权利要求2～5任一项所述的制备方法制备的落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药或其中间体，和药学上可接受的辅料。
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