CN102438454A - 二氨基蝶啶衍生物 - Google Patents

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CN102438454A CN2010800194276A CN201080019427A CN102438454A CN 102438454 A CN102438454 A CN 102438454A CN 2010800194276 A CN2010800194276 A CN 2010800194276A CN 201080019427 A CN201080019427 A CN 201080019427A CN 102438454 A CN102438454 A CN 102438454A
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Abstract

本发明涉及新的二氨基蝶啶衍生物、其组合物和包含它们作为抗感染药的治疗方法。

Description

二氨基蝶啶衍生物
本申请要求2009年3月25日提交的美国临时申请号61/211,137的优先权，将该文献的内容完整引入作为参考。
技术领域
本发明涉及用作抗感染药的二氨基蝶啶衍生物及其组合物。
发明背景
过去几十年中抗生素抗性的快速增长率已经升高至严重关切的水平，即目前可利用的抗生素治疗选择迅速无效。抗生素的广泛使用和细菌耐药性的快速增长率与可用于它们的治疗的已使用几十年的化学结构形成了鲜明的对比，所以必须研发新药以抗击细菌病原体。
抗微生物剂通过许多已知的机制例如通过抑制细菌细胞壁合成、通过直接对微生物细胞膜起作用以增加胞内化合物的通透性和渗滤、通过破坏不同核糖体亚单位的功能以可逆地抑制蛋白合成、通过结合不同核糖体亚单位和改变蛋白合成、通过影响细菌核酸代谢或通过阻断必需的叶酸代谢酶而起作用。近年来，研究已经显示许多细菌和真菌中的称作核开关的RNA结构可以调节对存活或毒力而言关键的不同基因的表达。典型地，由于定位于一些mRNA 5’-未翻译区(5’-UTR)内，所以每种已知类型的核开关成员可以折叠成不同的识别特异性有机代谢物的三维结构受体。当关联代谢物以足够高的浓度存在于mRNA转录过程中时，核开关受体结合代谢物并且诱导防止开放读码框(ORF)表达的初期mRNA中的结构改变，由此改变基因表达。在无关联代谢物的存在下，核开关折叠成不干扰ORF表达的结构。
已经报道了16种不同类型的核开关。每种类型的核开关成员结合相同的代谢物并且共有高度保守的序列和二级结构。已经鉴定了结合硫胺素焦磷酸盐(TPP)、黄素单核苷酸(FMN)、甘氨酸、鸟嘌呤3′-5′-环二鸟苷酸(c-di-GMP)、钼辅因子、葡萄糖胺-6-磷酸(GlcN6P)、赖氨酸、腺嘌呤和腺苷钴胺素(AdoCbl)核开关的核开关基元。另外，已经鉴定了识别S-腺苷甲硫氨酸(SAM)I、II和III、IV的4种不同的核开关基元和识别pre-queosine-1(PreQ1)的2种不同基元。还鉴定了结合已知核开关类型的几种抗代谢物配体，包括结合TPP核开关的吡啶硫胺焦磷酸盐(PTPP)、结合赖氨酸核开关的L-氨基乙基半胱氨酸(AEC)和DL-4-噁溶菌素和结合FMN核开关的玫瑰黄色素和FMN。核开关-受体结合其在接近蛋白质复杂性和选择性界面上的相应配体。这种高度特异性相互作用允许核开关辨别大部分紧密相关的配体类似物。例如，来自枯草芽孢杆菌的鸟嘌呤结合核开关的受体形成三维结构，使得配体几乎被完全包膜。鸟嘌呤定位于两个芳香碱基之间且每个鸟嘌呤的极性官能团与围绕它的4个另外的核开关核苷酸形成氢键。这种特异性水平使得核开关能够辨别大部分紧密相关的嘌呤类似物。类似地，SAM-结合核开关的研究揭示出几乎SAM的每个官能团都是结合配体必需的，使得它能够辨别高度类似的化合物，例如S-腺苷高半胱氨酸(SAH)和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，它们的区别仅在于单一甲基。同样，TPP核开关包含一个识别4-氨基-5-羟基甲基-2-甲基嘧啶(HMP)部分的极团的亚结构域和另一个与两个金属离子和几个水分子配位以结合配体的带负电荷的焦磷酸盐部分的亚结构域。与TPP类似，鸟嘌呤和SAM核开关、FMN核开关形成对天然代谢物FMN具有高度特异性的受体结构。通过这种高度特异性的相互作用能够设计出用于调节特异性基因的小分子。
特别关注的核开关是TPP核开关。TPP是细菌、古细菌和真核生物中的必需辅因子。生物体例如细菌、植物和真菌使用TPP-传感核开关以控制负责输入或合成硫胺及其磷酰化衍生物的基因。研究已经显示配体与涉及硫胺生物合成的大肠杆菌thiM基因的5’-未翻译区结合使得核开关结构“关闭”并且通过隐蔽核糖体结合位点减少mRNA翻译。与细菌核开关类似，真核生物核开关以类似亲和力结合TPP并且进行相同的构象改变。照此，靶向TPP核开关的化合物可以用于调节或抑制许多细胞过程所必需的硫胺及其磷酰化衍生物的生物合成。
因此，本发明的目的在于提供用于治疗感染的化合物、特别是靶向TPP核开关的化合物。
发明概述
在第一个方面中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式Q-I的化合物：
Figure BDA0000104666230000031
式Q-I
其中
(i)R1、R2和R3如下：
(a)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；
(b)R2和R3独立地是COOR5；或
(c)R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式Q-II的化合物：
Figure BDA0000104666230000041
式Q-II
其中
(i)R1、R2和R3如下：
(a)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；或
(b)R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式Q-III的化合物：
Figure BDA0000104666230000051
式Q-III
其中
(i)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式Q-IV的化合物：
Figure BDA0000104666230000052
式Q-IV
其中
(i)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(H)(NH2)COOR5、-COOR5、C(O)N(Ra)(Rb)或-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
在第一个方面的另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式I的化合物：
Figure BDA0000104666230000061
式I
其中
(vii)R1、R2和R3如下：
(a)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7或-C(H)＝C(OH)C(O)OR5；
(b)R2和R3独立地是COOR5；或
(c)R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
(viii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ix)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(x)R6是H或C1-4烷基；
(xi)R7是C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式II的化合物：
Figure BDA0000104666230000071
式II
其中
(i)R1、R2和R3如下：
(a)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7或-C(H)＝C(OH)C(O)OR5；或
(b)R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式III的化合物：
Figure BDA0000104666230000081
式III
其中
(vii)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7或-C(H)＝C(OH)C(O)OR5；
(viii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ix)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(x)R6是H或C1-4烷基；
(xi)R7是C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式IV的化合物：
式IV
其中
(ii)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(H)(NH2)COOR5或-COOR5；
(vii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(viii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(ix)R6是H或C1-4烷基；
(x)R7是C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，本发明提供了如下的游离、盐或前体药物形式的化合物：
1.1.式I、II或III的化合物，其具有如下构型：
Figure BDA0000104666230000091
式I-A、II-A或III-A
1.2.式I、II或III的化合物，其具有如下构型：
Figure BDA0000104666230000092
1.3.式I、II、III或IV、1.1或1.2的化合物，其中R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7或-C(H)＝C(OH)C(O)OR5；
1.4.式I、II或III或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-CH2C(O)COOR5、-P(O)(OR5)2或-OCH2COOR5；
1.5.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是H；
1.6.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-SO2CF3；
1.7.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-SO3H；
1.8.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-NH2；
1.9.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-C(O)N(R6)SO3H；
1.10.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-CH2C(O)COOR5；
1.11.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-OH；
1.12.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)；
1.13.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-P(O)(OR5)2(例如-P(O)(OCH2CH3)2或-P(O)(OH)2)；
1.14.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2，例如-CH2P(O)(OH)2)；
1.15.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-OCH2COOR5；
1.16.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-C(O)N(R6)S(O)2R7；
1.17.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-C(H)＝C(OH)C(O)OR5；
1.18.式I、II或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
1.19.式I、II或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R2是-OH，且R1是-COOR5；
1.20.式I、II或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R2是-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
1.21.式I、II或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R2和R3独立地是COOR5；
1.22.式I、II、III或IV或1.1-1.3任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是H、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)；
1.23.式I、II、III或IV或1.1-1.22任意项的化合物，其中R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
1.24.式I、II、III或IV或1.1-1.23任意项的化合物，其中R4是H；
1.25.式I、II、III或IV或1.1-1.23任意项的化合物，其中R4是C1-4烷基(例如甲基)；
1.26.式I、II、III或IV或1.1-1.25任意项的化合物，其中R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
1.27.式I、II、III或IV或1.1-1.26任意项的化合物，其中R1是H；
1.28.式I、II、III或IV或1.1-1.26任意项的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如乙基)；
1.29.式I、II、III或IV或1.1-1.28任意项的化合物，其中R6是H或C1-4烷基；
1.30.式I、II、III或IV或1.1-1.28任意项的化合物，其中R6是H；
1.31.式I、II、III或IV或1.1-1.28任意项的化合物，其中R6是C1-4烷基；
1.32.式I、II、III或IV或1.1-1.31任意项的化合物，其中R7是C1-4烷基(例如甲基)；
1.33.式I、II、III或IV或1.1-1.32任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000121
Figure BDA0000104666230000131
Figure BDA0000104666230000141
1.34.式II或III或1.1-1.33任意项的化合物，其选自如下的任意项：
1.35.式III或1.1-1.33任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000171
Figure BDA0000104666230000181
1.36.式I、II或III或1.1-1.32任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000191
Figure BDA0000104666230000201
1.37.式I、II或III或1.1-1.32任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000211
Figure BDA0000104666230000221
1.38.式I、II或III或1.1-1.33任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000222
Figure BDA0000104666230000231
1.39.式I或1.1-1.33任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000232
1.40.式I、II或III或1.1-1.33任意项的化合物，其选自如下的任意项：
Figure BDA0000104666230000241
1.41.式IV或1.2-1.33任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-C(H)(NH2)COOR5；
1.42.式IV或1.2-1.33任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-COOR5(例如-COOH)；
1.43.式IV或任1.2-1.33任意项的化合物，其中该化合物为：
1.44.式I、II、III或IV或1.1-1.43任意项的化合物，其中在例如如实施例1中所述的测定法中该化合物具有低于130μg/mL、优选低于100μg/mL、更优选低于50μg/mL、更优选低于25μg/mL、最优选低于10μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。
在另一个实施方案中，本发明提供了下式的游离、盐或前体药物形式的化合物：
2.1 如上文所述的式Q-I、Q-II、Q-III或Q-IV的化合物，其中取代基如式1.1-1.44任意项中所述；
2.2 式Q-I的化合物，其中：
R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；
R2和R3独立地是COOR5；或
R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5，
且其余取代基如式1.1-1.2、1.4-1.8、1.10-1.28和1.32-1.44任意项中所述；
2.3 式Q-II的化合物，其中：
R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；或
R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5，且R1是-COOR5；
且其余取代基如式1.1-1.2、1.4-1.8、1.10-1.28和1.32-1.44任意项中所述；
2.4 式Q-III的化合物，其中：
R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；
且其余取代基如式1.1-1.2、1.4-1.8、1.10-1.28和1.32-1.44任意项中所述；
2.5 式Q-IV的化合物，其中：
R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(H)(NH2)COOR5、-COOR5、C(O)N(Ra)(Rb)或-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)；
且其余取代基如式1.1-1.2、1.4-1.8、1.10-1.28和1.32-1.44任意项中所述；
2.6 式Q-I、Q-II、Q-III或Q-IV或式2.1-2.5任意项的化合物，其中R1、R2和R3独立地是-CH2CH2COOR5；
2.7 式Q-I、Q-II、Q-III或Q-IV或式2.1-2.6任意项的化合物，其选自如下任意项：
Figure BDA0000104666230000271
Figure BDA0000104666230000281
Figure BDA0000104666230000291
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式V化合物：
式V
其中：
A是杂芳基，例如
Figure BDA0000104666230000293
R1是C1-8烷基-COOR2(例如-CH2COOR2)
R2是H或C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，式V的化合物选自：
Figure BDA0000104666230000294
其为游离、盐或前体药物形式(式5.1)。
在另一个实施方案中，本发明提供了游离、盐或前体药物形式的式VI化合物：
Figure BDA0000104666230000301
式VI
其中：
X是C1-4烷基，例如乙基；
R1和R2独立地是H或C1-8烷基-P(O)(OR3)(OR4)例如-CH2CH2P(O)(OR3)(OR4)；
R3和R4独立地是H、C1-4烷基(例如乙基)或C1-4烷基-OC(O)R5(例如-CH2CH2OC(O)R5；
R5是C1-4烷基(例如叔丁基)。
在另一个实施方案中，式VI的化合物选自：
其为游离、盐或前体药物形式(式6.1)。
本发明请求保护式I-IV任意项的化合物，例如式1.1-1.44、式Q-I至Q-IV任意项的化合物，例如2.1-2.7或式V或VI任意项的化合物，例如式5.1或6.1的化合物，其为游离、盐或前体药物形式。
如上文所述的本发明化合物、式I-IV任意项、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV、例如2.1-2.7或式V或VI任意项的、例如式5.1或6.1的化合物可用作抗感染药、例如抗菌药或抗真菌药。这些化合物通过许多机制起作用，例如通过抑制细菌细胞壁合成、通过直接对微生物细胞膜起作用以增加胞内化合物的通透性和渗漏、通过破坏不同核糖体亚单位的功能以可逆地抑制蛋白合成、通过结合不同核糖体亚单位和改变蛋白合成、通过影响细菌核酸代谢或通过阻断必需的叶酸代谢酶例如二氢叶酸还原酶或二氢蝶酸合酶。不期望受到任何特定理论约束，认为在一个具体的实例中，本发明的一些蝶啶衍生物、例如一些如上文所述的式I、II、III或IV、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7或式V、例如式5.1、优选式1.37、1.38、1.43或5.1任意项的游离、盐或前体药物形式的化合物在例如如实施例2中所述的结合测定法中也靶向硫胺素焦磷酸盐核开关、例如结合TPP核开关，其中IC50值低于20μM，优选低于10μM，最优选低于1μM。照此，本发明还提供了式I、例如任意项的式1.1-1.44、Q-I至Q-IV、例如2.1-2.7或式V、例如5.1、优选式1.37、1.38、1.43、或5.1任意项的游离、盐或前体药物形式的化合物，其作为TPP核开关配体。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含如上文所述的式I、II、III或IV的化合物、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如式2.1-2.7或式V或VI任意项、例如式5.1或6.1的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物和药学可接受的稀释剂或载体。
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗或预防感染的方法(方法I)，包括对有此需要的个体施用有效量的如上文所述的式I、II、III或IV的化合物、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如式2.1-2.7或式V或VI任意项、例如式5.1或6.1的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物或包含它们的药物组合物。
在另一个实施方案中，如上文所述的方法I用于治疗或预防革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌感染(方法I-A)。在另一个具体的实施方案中，方法I用于治疗细菌感染，包括、但不限于一种或多种如下细菌导致的感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体(方法I-B)。在另一个实施方案中，方法I用于治疗或预防一种或多种如下细菌导致的感染：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌和鲍氏不动杆菌(方法I-B’)。在另一个实施方案中，方法I用于治疗或预防一种或多种如下细菌导致的感染：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白氏杆菌和流感嗜血杆菌。在一个具体的实施方案中，方法I用于治疗或预防一种或多种如下细菌导致的感染：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌(方法I-B”)。在一个具体的实施方案中，方法I用于治疗或预防金黄色葡萄球菌感染(方法I-C)。
在另一个实施方案中，如上文所述的方法I用于治疗或预防选自如下的疾病、感染或病症：炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染症)、莱姆病、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎，包括对有此需要的个体施用有效量的如上文所述的式I、II、III或IV的化合物、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7或式V或VI任意项、例如式5.1或6.1的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物或包含它们的药物组合物(方法I-D)。
不期望受到任何特定理论约束，认为本发明的具体化合物、例如式I、II、III或IV、例如式1.1-1.44、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7或式V或VI、例如式5.1或6.1、优选式1.37、1.38、1.43或5.1的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的不同化合物也靶向硫胺素焦磷酸盐核开关，且由此提供通过新机制治疗细菌感染的方法，例如通过使用核开关-配体结合以改变基因表达，由此影响下游硫胺生物合成。照此，这些化合物有效治疗其中传统抗生素因耐药性而无效的感染。因此，在一个具体的实施方案中，本发明提供了如上文所述的方法I或方法I-A至I-D任意项的方法，其中化合物是式1.37、1.38、1.43或5.1任意项的游离、药学可接受盐或前体药物形式的化合物，且其中感染是对非核开关配体的药物产生耐药性的感染物(方法I-E)。在另一个实施方案中，感染是对选自如下的一种或多种药物产生耐药性的感染：青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。在一个具体的实施方案中，感染是甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌感染。
在另一个方面中，本发明提供了式I、II、III或IV的化合物例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7或式V或VI任意项、例如式5.1或6.1的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物在制备治疗或预防感染的药物中的用途。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了如上文所述的用途，其中感染是革兰氏阳性菌感染或革兰氏阴性菌感染。在另一个具体的实施方案中，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。在另一个具体的实施方案中，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白氏杆菌和流感嗜血菌。在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文所述的用途，其中感染是一种或多种选自如下的细菌感染：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌。在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所述的制备用于治疗或预防病症、疾病或感染的药物的用途，所述的病症、疾病或感染选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、莱姆病、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、II、III或IV、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7或式V任意项、例如式5.1、优选1.37、1.38、1.43或5.1的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的不同化合物在如上文所述的方法I中的用途，其中所述感染是对非核开关配体的药物产生耐药性的感染。在另一个实施方案中，感染是对选自如下的一种或多种药物产生耐药性的感染：青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。在一个具体的实施方案中，感染是甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌感染。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、II、III或IV、例如式1.1-1.44、式Q-I至Q-IV、例如2.1-2.7或式V、例如式5.1、优选式1.37、1.38、1.43或5.1的游离、盐或前体药物形式的化合物在制备用于治疗或预防真菌感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗植物感染的方法，包含对这种植物施用有效量的式I、II、III或IV的化合物、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7或式V任意项、例如式5.1、优选式1.37、1.38、1.43或5.1任意项的游离、盐或前体药物形式的化合物。在一个具体的实施方案中，感染是植物的细菌或真菌感染。
本发明还提供了用于治疗上文所述任意疾病或病症的药物组合物，其包含式I、II、III或IV的化合物，例如1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV任意项、例如2.1-2.7、或式V或VI任意项、例如式5.1或6.1的化合物。
发明详述
术语“核开关”是本领域公认的术语且意指mRNA，其包含结合靶代谢物的天然适体和改变调节基因的RNA结构的表达平台。
术语“TPP核开关”意指结合硫胺素焦磷酸盐或TPP-依赖性蛋白效应物的核开关。
“TPP核开关配体”意指例如通过mRNA’的5’-未翻译区中高度保守的TPP-结合适体结合TPP核开关的任意化合物。不期望受到任何理论约束，认为配体结合其核开关诱导细菌mRNA中的构型改变，使得ORF表达受阻，例如，使得负责硫胺生物合成的酶表达受阻。这一结果通过如下过程实现：在可以合成ORF前诱导mRNA形成阻止RNA合成的终止子发夹或隐藏Shine-Dalgarno序列和防止核糖体结合mRNA以翻译ORF的发夹。TPP核开关配体的实例包括、但不限于式I、II、III或IV的不同化合物、式Q-I至Q-IV的不同化合物、例如式1.37、1.38、1.43或5.1任意项的化合物，其为游离或盐形式。
术语“感染”包括细菌和/或真菌导致的任意感染。
在一个具体的实施方案中，术语“感染”意指细菌感染。在另一个实施方案中，感染是革兰氏阳性菌感染或革兰氏阴性菌感染。在另一个实施方案中，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。在另一个实施方案中，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白氏杆菌和流感嗜血杆菌。在一个具体的实施方案中，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌。在另一个实施方案中感染是金黄色葡萄球菌感染。在一个具体的实施方案中，感染是对非核开关配体的药物产生耐药性的感染。在该具体实施方案的另一个方面中，感染是对一种或多种选自如下的药物产生耐药性的感染：青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。在一个具体的实施方案中，感染是甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。
在其它方面中，术语“感染”意指真菌感染。真菌感染的实例包括、但不限于小孢子菌属、发癣菌属、表皮癣菌属、癣(例如花斑癣、足癣、体癣)、夹膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、假丝酵母属(例如白色假丝酵母)、烟曲霉和申氏孢子丝菌真菌导致的感染。真菌感染导致的病症的实例包括、但不限于真菌病例如浅表的、皮肤、皮下或全身性真菌病，例如球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、念珠菌病(例如酵母感染或念珠菌性疾病)、孢子丝菌病和钱癣(例如脚癣、热带钱癣、头癣、甲癣、体癣、胡须癣)。
术语“细菌”包括、但不限于粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。在一个具体的实施方案中，术语“细菌”包括、但不限于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一个实施方案中，术语“细菌”意指金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白氏杆菌和流感嗜血杆菌。在一个优选的实施方案中，细菌选自金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌。
如果没有另外指定或上下文中没有明确说明，则本文所用的下列术语具有如下含义：
(i)本文所用的“烷基”是饱和或不饱和烃部分、优选饱和的，例如1-8个碳原子长度，其可以是直链或支链的(例如正丁基或叔丁基)，并且可以任选被取代，例如在任一碳原子上被单、二或三取代，例如被烷基(例如甲基)、烷氧基、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基和羧基取代。例如，″C1-C8烷基″表示具有1-8个碳原子的烷基。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正戊基、正己基和正庚基。
本发明的化合物(例如式I、II、III或IV、例如式1.1-1.44任意项、Q-I至Q-IV、例如2.1-2.7或式V或VI、例如5.1或6.1的化合物)可以以游离或盐形式存在，例如作为酸加成盐。本发明化合物的酸加成盐是足够碱性的，例如与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。此外，足够酸性的本发明的化合物是碱金属盐，例如钠或钾盐、碱土金属盐例如钙或镁盐、铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐。在本说明书中，除非另有指示，例如本发明化合物这样的语言应理解为包括任意形式的这种化合物，例如游离碱或酸加成盐形式，或如果化合物包含酸性取代基，则为游离酸或碱加成盐形式。本发明化合物预期用作药物，因此，优选药学可接受的盐。不适合于药物应用的药学可接受的盐例如可以用于分离或纯化本发明的游离化合物或其药学可接受的盐，由此也包括它们。
在一些情况中，本发明的化合物还可以以前体药物形式存在。术语“前体药物”是本领域公认的术语且意指施用前是药物前体、但在施用后、通过一些化学或生理过程在体内生成或释放活性代谢物。例如，当本发明的化合物包含羧基或膦酸酯取代基时，这些取代基可以被酯化以形成生理学可水解和可接受的酯类(例如羧酸酯类或膦酸酯类，例如-C(O)OR5、-P(O)(OR5)(OR5)。本文所用的“生理学可水解和可接受的酯类”意指在生理条件下可水解一方面得到酸例如羧酸或膦酸、另一方面得到HOR5或HOR5的本发明化合物的酯类(就具有羧基或膦酸酯取代基的本发明化合物情况而言)，其自身在施用剂量下是生理学可耐受的。类似地，如果本发明的化合物包含胺基，则这种胺的前体药物例如氨基酸、氨基甲酸酯或酰胺前体药物也可以存在，其中前体药物被裂解以在施用后在体内释放活性胺代谢物。胺前体药物的进一步详细内容可以在Jeffrey P.Krise和Reza Oliyai，Biotechnology：Pharmaceutical Aspects，Prodrugs，Volume 5，Part 3，801-831页中找到，将该文献的内容完整引入本文作为参考。正如可以理解的，该术语由此包括常用的药物前体药物形式。
本发明化合物的制备方法
可以使用本文所述和本文的实施的方法和与之类似的方法和化学领域公知的方法制备游离或盐形式的式I、II、III或IV、Q-I至Q-IV或式V或VI的化合物。这种方法包括、但不限于如下所述的那些方法。在描述本文所述合成方法的过程中，应理解为所有指定的反应条件包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理方法选择用于该反应的标准条件，而这些条件应是本领域技术人员易于认识到的。因此，有时反应可能需要在升温或较长或较短时间期限进行。有机合成领域技术人员应理解存在于分子不同部分上的官能团必须与指定的试剂和反应相容。如果无法商购，则可以通过选自与已知化合物合成类似或相似的技术的化学领域的方法制备这些方法的原料。将本文引述的全部参考文献完整地引入本文作为参考。
本发明化合物的合成方法示例如下。除非另有指示，否则R基团的意义如上述对式I、II、III或IV或式Q-I至Q-IV所举出的。
Figure BDA0000104666230000381
可以通过如下过程制备本发明的化合物：例如使2，4-二氨基蝶啶-6-基-甲醇(1)与2，4-二氨基蝶啶-6-基-甲基卤2(例如6-(溴甲基)-蝶啶-2，4-二胺)反应，例如，通过与SOCl2、PCl5、PCl3、POCl3、PBr3、Ph3P/Br2、Ph3P/Cl2或HX(例如HCl、HBr或HI)反应。然后使2，4-二氨基蝶啶-6-基-甲基卤2与苯胺3任选在碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氢化钠、氧化钡等的存在下偶合，以得到本发明化合物4。
本发明化合物的使用方法
本发明化合物用于治疗感染、特别是细菌感染，包括但不限于粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。在一个具体的实施方案中，本发明化合物用于治疗感染、特别是细菌感染，包括但不限于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗感染、特别是一种或多种如下细菌导致的感染：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌。
本发明由此提供了任意一种或多种如下病症的治疗方法：炭疽感染、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染症)、莱姆病、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎；包括对有此需要的人或动物个体施用有效量的式I、II、III或IV、例如式1.1-1.44任意项、式Q-I至Q-IV、例如2.1-2.7或式V或VI任意项、例如5.1或6.1的化合物，其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
本文所用的术语″治疗″应理解为包括预防和治疗或改善疾病症状和治疗疾病原因。
本文所用的术语“个体”包括人或非人(例如动物)和/或植物。
实施本发明中使用的剂量当然根据例如所治疗的具体疾病或病症、使用的本发明具体的化合物、施用方式和所需的疗法的不同而改变。将治疗有效量的治疗组合物的施用定义为以有效实现所需效果所必需的剂量和时间期限的用量。例如，与至少部分TPP核开关反应的本发明化合物的治疗有效量可以根据例如疾病状态、个体年龄、性别和体重以及化合物引起个体期望的响应的能力这样因素的不同而改变。可以调整剂量方案，以得到最佳的治疗响应。例如，可以每日施用几次分次剂量或可以如治疗情况的紧急情况指示的按比例减少剂量。
可以使用常用稀释剂或赋形剂和盖伦领域公知的技术制备包含本发明化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、混悬液等。本文所用的术语“药学可接受的载体”预以包括例如盐水和缓冲水溶液这样的稀释剂。可以以便利方式施用本发明的化合物，例如通过注射，例如皮下、静脉内、通过口服施用、吸入、透皮施用、阴道内施用、局部施用、鼻内、舌下或直肠施用。根据施用途径的不同，可以用一种材料给活性化合物包衣以防止化合物被可以使该化合物失活的酶、酸和其他天然条件所降解。在一个优选的实施方案中，可以通过口服施用化合物。在另一个实施方案中，通过局部应用施用化合物。
在一些实施方案中，可以单独或与另一种活性剂一起施用本发明化合物，例如在或约在同时或同时和单独或同时以混合物的形式施用，所述另一种活性剂例如是有利于本发明化合物进入或渗透入细胞的活性剂，例如抗微生物阳离子肽类。抗微生物阳离子肽类包括这样的肽类，其包含(1)二硫键合的β-折叠肽；(2)两亲α-螺旋肽类；(3)延伸的肽类；或(4)环-结构的肽类。阳离子肽的实例包括、但不限于防御素、蛾血素、蜂毒素类、蜂毒素、吲哚菌肽、抗菌肽和内源性抗微生物多肽。抗微生物阳离子肽类的其他实例包括、但不限于如Friedrich等人在Antimicrob.AgentsChemother.(2000)44(8)：2086中所公开的人嗜中性粒细胞防御素-1(HNP-1)、血小板杀微生物蛋白-1(tPMP)、DNA促旋酶或蛋白合成的抑制剂、CP26、CP29、CP11CN、CP10A、Bac2A-NH2，将该文献的内容完整引入本文作为参考。抗菌阳离子肽类的其他实例包括、但不限于多粘菌素，例如多粘菌素B、多粘菌素E或多粘菌素九肽。因此，在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与多粘菌素、例如多粘菌素B、多粘菌素E或多粘菌素九肽、优选多粘菌素B一起施用。
最小抑菌浓度：
实施例1：
根据Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)所建立的方法在96-孔澄清圆底培养板上的100μL最终体积中进行MIC测定。简言之，将混悬于100％DMSO(或另一种适合的增溶缓冲液)的测试化合物加入到适合于指定病原体的等分培养基中达到50μL总体积。将该溶液连续稀释2倍入相同培养基的连续的试管内，得到适合于测定的一定范围的测试化合物浓度。向每一测试化合物稀释液中加入50μl来自适合于指定病原体的培养基中过夜培养生长的细菌混悬液。最终细菌接种物约为105-106CFU/孔。在37℃生长18-24小时后，将MIC定义为如通过肉眼检测到的相对于无加入抗生素的存在下细菌生长对照组完全抑制微生物生长的抗微生物剂的最低浓度。环丙沙星用作每一筛选测定中的抗生素-阳性对照。购自美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC，www.atcc.org)的细菌培养物各自根据其ATCC号鉴定。
实验显示本发明的化合物、例如式1.33-1.43中举出的化合物具有的对选自如下的至少一种细菌的最小抑制浓度(MIC)低于130μg/mL：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和大肠埃希氏杆菌。
配体与核开关的结合：
实施例2：
使用DNA引物5’-TAATACGACTCACTATAGGATTCGTTTAACCACTAGGG(给T7RNA聚合酶启动子和另外的G残基加下划线)和3’-TTTATGGCGAGGTGAAGG PCR扩增枯草芽孢杆菌tenA硫胺生物合成操纵子的TPP核开关受体区上游。为了改善使用T7RNA聚合酶的转录效率，将这些引物设计成在天然RNA序列的5’-端加入两个G核苷酸。使用T7RNA聚合酶在体外从PCR扩增的DNA中转录用于在线探测的RNA构建体，使用小牛肠碱性磷酸酶脱磷酰化，使用与Seetharaman，S.，Zivarts，M.，Sudarsan，N.和Breaker，R.R.，2001 Nature Biotechnology 19，336-341在先所述类似的方案进行5’-32P-末端-标记，将该文献的内容完整引入本文作为参考。就在线探测反应而言，将痕量浓度的5’-32P-标记的RNA在25℃在包含不同浓度的TPP或如对每一实验所定义的指定小分子化合物的10μL在线探测缓冲液(50mM Tris-HCl[pH 8.5，25℃]、20mM MgCl2和100mM KCl)中温育～40h。温育后，将包含7M脲和1.5mM EDTA的10μL溶液加入到各在线探测反应体系中，然后使用变性10％聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)对溶液进行分级分离。干燥凝胶，使用Storm PhosphoImager(GE Healthcare)分析。将在特异性位点裂解的RNA级分作为配体浓度改变的函数绘图，得到用于每一化合物的IC50值的估计值。
实验显示本发明的不同化合物、例如式1.37、1.38、1.43或5.1任意项举出的化合物具有对TPP核开关的结合亲和力，其中IC50值低于或等于20μM。
本发明化合物的合成：
一般方法：用摄氏度给出温度(℃)；除非另有说明，否则操作在室温或环境温度下进行，即温度在18-25℃。色谱法意指硅胶快速色谱法；使用硅胶板进行薄层色谱法(TLC)。以具有主要诊断质子的δ值形式给出NMR数据，以相对于适合的溶剂百万中的份数给出(ppm)。使用用于信号形状的常用缩写。如果提供，则以Hz给出偶合常数(J)。就质谱(MS)而言，对分子报道最低质量主要离子，其中同位素分裂产生多质量光谱峰。将溶剂混合物组成定为体积百分比或体积比。如果NMR光谱复杂，则仅报道诊断信号。
分析型HPLC分析的一般方法：
方法A
使用Luna Prep C18、
Figure BDA0000104666230000431
μm、4.6x 100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱特性如下：95％水溶液(0-0.5min)；95％水溶液-98％有机溶液梯度(0.5-10.5min)；98％有机溶液(2min)；98％有机溶液-95％水溶液梯度(5.5min)；95％水溶液(1min)。
方法B
使用Zorbax C18(15cm X 2.1mm)柱、溶剂A：含有0.1％甲酸的乙腈，溶剂B：含有0.1％甲酸的水，梯度5％A-85％A，15min内进行分析型HPLC。
方法C
使用YMC Combiscreen ODS-AQ、5μm，4.6x 50mm柱进行分析型LCMS。水相是1％2mM NH4OAc的90∶10 IPA∶H2O溶液、0.03％TFA的USP水溶液。有机相是1％2mM NH4OAc的90∶10 IPA∶H2O溶液、0.03％TFA的乙腈溶液。洗脱特征如下：95％水溶液-100％有机溶液(0-10min)；100％有机溶液(2min)；100％有机溶液-95％水溶液梯度(0.1min)；95％水溶液(3min)。
制备型HPLC的一般方法：
方法1
使用SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm、30x 100mm柱进行制备型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱特征如下：100％水溶液(0-3min)；100％水溶液-98％有机溶液梯度(3-21min)；98％有机溶液(1min)；98％有机溶液-95％水溶液梯度(1min)；95％水溶液(1min)。
方法2
使用Phenomenex C18(150X 30mm)5μ柱、5％乙腈-90％乙腈在20min内、以20mL/min流速进行制备型HPLC。
术语和缩写：
CH3CN＝乙腈
CH2Cl2＝二氯甲烷
Conc.＝浓
DCC＝二环己基碳二亚胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯
Rf＝保留因子
h＝小时
HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐
HCl＝盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
K2CO3＝碳酸钾
MeOH＝甲醇
NaHCO3＝碳酸氢钠
NH4OH＝氢氧化铵
POCl3＝磷酰氯
RT＝室温
SOCl2＝亚硫酰氯
rt＝保留时间
TFA＝三氟乙酸
TLC＝薄层色谱法
TMSBr＝三甲代甲硅烷基溴
实施例3：
3-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯甲酸
Figure BDA0000104666230000451
实施例3的反应路线：
Figure BDA0000104666230000452
步骤1.(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲醇的制备
Figure BDA0000104666230000453
向四氨基嘧啶硫酸盐(7.14g，30mmol)在水中的混悬液中即刻加入氯化钡(7.32g，30mmol)。将该混合物在100℃加热10min，冷却至RT。通过过滤除去固体硫酸钡。将滤液加入到连接有机械搅拌器的1升3颈圆底烧瓶中，其包含二羟基丙酮(8g，90mmol)和一水合半胱氨酸盐酸盐(3.63g，30mmol)的450mL 4M乙酸钠水溶液，在RT和对空气开放下搅拌24h。过滤沉淀的黄色固体，用水和乙醇洗涤，在加热真空烘箱内干燥过夜，得到3.4g(66％)的产物。按照如下方法进一步纯化该产物。在75℃将黄色固体在几滴浓HCl的帮助下溶于10％乙酸。用活性炭处理热溶液并过滤。用浓NH4OH中和滤液。收集亮黄色固体，用水、水-乙醇、最终用乙醇洗涤，在加热真空烘箱内干燥过夜，得到2.8g标题化合物(54％)。
步骤2.3-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯甲酸的制备
Figure BDA0000104666230000461
在0℃在N2气气氛中向三苯膦(408mg，1.03mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液中滴加溴(0.08mL、1.03mmol)。再搅拌5分钟后，即刻加入(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲醇(100mg，0.33mmol)，将该反应混合物在RT搅拌18h。然后将氧化钡(100mg，0.65mmol)加入到反应混合物中，然后在RT加入3-氨基苯甲酸(107mg，0.78mmol)。然后将该反应混合物在56℃加热，在该温度搅拌24h，冷却至RT。用二氯甲烷(5mL)稀释该混合物，过滤得到的浅棕色沉淀。用水和甲醇洗涤固体。然后将该固体溶于甲醇，回流加热2h。冷却至RT后，再次过滤固体，在加热的真空烘箱内干燥过夜，得到45mg产物(收率：26.9％)，为浅棕黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.6(br s，2H)，6.7(s，1H)，6.9-7.0(d，1H)，7.15-7.3(m，2H)，7.38(br s，2H)，8.6-8.7(br s，1H)，8.9(s，1H)，9.3-9.4(m，2H)，12.8(br s，1H)；LC-MS m/z 312(MH+)，保留时间11.48min.，HPLC方法B。
使用如实施例3所述的方法制备实施例4-9的化合物。
实施例4：
2-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯甲酸
Figure BDA0000104666230000471
使用与实施例3类似的方法制备标题化合物，除外使用2-氨基苯甲酸替代3-氨基苯甲酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.6(s，2H)，6.55-6.60(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.8(d，1H)，8.0(br s，1H)，8.7(s，1H)，8.9(br s，1H)，12.9(br s，1H)，LC-MS m/z 312(MH+)，保留时间13.17min.，HPLC方法B。
实施例5：
4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)-2-羟基苯甲酸
使用与实施例3类似的方法制备标题化合物，除外使用4-氨基-2-羟基苯甲酸替代3-氨基苯甲酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.6(s，2H)，6.1(d，1H)，6.3(m，1H)，7.2(s，1H)，7.5(br s，2H)，8.6(br s，1H)，8.9(s，1H)，9.4(m，2H)，11.5(br s，1H)，12.9-13.1(br s，1H)。LC-MS m/z 328(MH+)，保留时间11.42min.，HPLC方法B。
实施例6：
2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)-苯基)乙酸
Figure BDA0000104666230000481
使用与实施例3类似的方法制备标题化合物，除外使用(4-氨基苯基)乙酸替代3-氨基苯甲酸。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.6(s，2H)，5.1(s，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.8(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，8.9(s，1H)。LC-MS m/z326(MH+)。
实施例7：
6-((4-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)蝶啶-2，4-二胺
使用与实施例3类似的方法并且通过使用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺制备标题化合物，4-(三氟甲基磺酰基)苯胺按照Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，1995、5(20)，2303-8中报道的方法制备，将该文献的内容完整引入本文作为参考。LC-MS m/z 400(MH+)，保留时间15.45min.，HPLC方法B。
实施例8：
3-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苄基膦酸
Figure BDA0000104666230000483
使用与实施例3类似的方法并且通过使用3-氨基苄基膦酸二乙酯制备标题化合物，3-氨基苄基膦酸二乙酯如下所述制备。LC-MS m/z 362(MH+)，保留时间2.21min.，HPLC方法B。
步骤1.3-硝基苄基膦酸二乙酯的制备
Figure BDA0000104666230000491
将3-硝基苄基溴(2.16g，1mmol)和亚磷酸三乙酯(1.66g，1mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃、在氮气气氛中加热16h。将该反应混合物冷却至RT并用乙酸乙酯稀释。用水(2X)和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)后，浓缩溶剂。将粗产物(2.56g)(TLC，80％乙酸乙酯/己烷，Rf0.35)用于下一步。
步骤2.3-氨基苄基膦酸二乙酯的制备
Figure BDA0000104666230000492
将来自步骤1的产物(2.56g，9.4mmol)溶于10mL乙醇，加入到包含250mg 10％钯/碳催化剂的圆底烧瓶中。用H2净化该混合物，在RT在使用气囊的H2气气氛中搅拌16h。通过TLC分析发现反应完成时，使该混合物通过硅藻土垫，用乙醇洗涤。浓缩滤液。通过使用50-75％CH3CN的CH2Cl2溶液的硅胶柱色谱法分离纯产物(1.45g，64％)。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.9-7.0(t，1H)，6.7(s，1H)，6.4-6.5(m，2H)，5.3-5.6(br，2H)，3.9(m，4H)，3.4(s，2H)，1.2(t，6H)。
实施例9：
4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯磺酸
Figure BDA0000104666230000501
使用与实施例3类似的方法制备标题化合物，除外使用4-氨基苯磺酸替代3-氨基苯甲酸。LC-MS m/z 348(MH+)，保留时间14.71min.，HPLC方法B。
实施例10和11：
实施例10
2-氨基-2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸
Figure BDA0000104666230000502
1H NMR NMR(500MHz，D2O)δ：4.7(s，1H)，5.0(s，2H)，6.88-6.9(d，1H)，7.15-7.20(d，1H)，8.7(s，1H)。LC-MS m/z 341(MH+)，保留时间2.51min.，HPLC方法B。
实施例11：
2-氨基-2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-7-基)甲基氨基)苯基)乙酸
Figure BDA0000104666230000503
LC-MS m/z 341(MH+)保留时间2.51min.，HPLC方法B。
使用与实施例3类似的方法并且通过使用外消旋-2-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸制备标题化合物。在最终的后处理中，使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50/50体积)除去叔丁氧羰基。通过制备型HPLC(方法2)纯化来自脱保护的粗反应混合物。主要成分(rt＝3.79min.)是2-氨基-2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸，次要成分是2-氨基-2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-7-基)甲基氨基)苯基)乙酸(rt＝4.69min.)。
实施例12：(方法B)
4-(N-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)-N-甲基氨基)苯甲酸
Figure BDA0000104666230000511
向商购的6-(溴甲基)蝶啶-2，4-二胺盐酸盐(50mg，0.154mmol)在DMA(2mL)中的混悬液中即刻加入3-(N-甲基氨基)苯甲酸(3当量)和碳酸钾(41mg，0.29mmol，2当量)。将该混合物在70℃加热过夜，冷却至RT。用二氯甲烷稀释该反应混合物。过滤沉淀的固体，用水和热甲醇洗涤，得到期望的产物，为棕色固体(31％)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4与几滴TFA-d)δ3.2(s，3H)，5.4(s，2H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.1-7.3(m，2H)，8.6(s，1H)；LC-MS m/z 326(MH+)，保留时间6.88min.，HPLC方法B。
使用如实施例12所述的方法制备实施例13-20的化合物。
实施例13：
4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基膦酸二乙酯
Figure BDA0000104666230000512
使用与实施例12类似的方法制备标题化合物，除外使用4-氨基苄基膦酸二乙酯替代3-(N-甲基氨基)苯甲酸。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ1.7(m，6H)，4.0-4.2(m，4H)，4.6(s，2H)，6.8(m，2H)，7.5(m，2H)，8.75(s，1H)。
实施例14：6-((3-氨基苯基氨基)甲基)蝶啶-2，4-二胺
使用与实施例12类似的方法制备标题化合物，除外使用1，3-苯二胺替代3-(N-甲基氨基)苯甲酸。LC-MS m/z 282(MH+)，保留时间3.89min.，HPLC方法B。
实施例15：
3-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺二胺
Figure BDA0000104666230000522
使用与实施例12类似的方法并且通过使用3-氨基-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺制备标题化合物，所述3-氨基-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺按照Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，1995，5(20)，2303-8中报道的方法制备，将该文献的内容完整引入本文作为参考。LC-MS m/z 389.5(MH+)，保留时间3.15min.，HPLC方法B。
实施例16：
3-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)-2-羟基丙烯酸
Figure BDA0000104666230000523
使用与实施例12类似的方法并且通过使用3-(4-氨基苯基)-2-氧代丙酸制备标题化合物，所述3-(4-氨基苯基)-2-氧代丙酸按照Synthesis，1992，793-797中报道的方法制备，将该文献的内容完整引入本文作为参考。
LC-MS m/z 354(MH+)，保留时间2.31min.，HPLC方法B。
实施例17：
甲基-4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)甲氧基)-苯甲酸酯
Figure BDA0000104666230000531
使用与实施例12类似的方法制备标题化合物，除外使用4-氨基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯替代3-(N-甲基氨基)苯甲酸。LC-MS m/z414(MH+)，保留时间8.07min.，HPLC方法B。
实施例18：
4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)-2-(羧基甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0000104666230000532
使用与实施例12类似的方法制备标题化合物，除外使用4-氨基-2-(羧基甲氧基)苯甲酸替代3-(N-甲基氨基)苯甲酸。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.1(s，2H)，6.2-6.3(m，1H)，6.9(s，1H)，7.5(d，1H)，8.5(s，1H)。
实施例19：
4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基膦酸
Figure BDA0000104666230000533
使用与实施例12类似的方法并且通过使用4-氨基苯基膦酸制备标题化合物，所述4-氨基苯基膦酸按照Journal of Medicinal Chemistry、2001，44，340-349中报道的方法制备，将该文献的内容完整引入本文作为参考。
LC-MS m/z 348(MH+)，保留时间2.48min.，HPLC方法B。
实施例20：
3-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基膦酸
Figure BDA0000104666230000541
使用与实施例12类似的方法并且通过使用3-氨基苯基膦酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6+几滴TFA)δ4.55(s，2H)，6.7-6.75(m，1H)，6.8-6.85(m，1H)，7.1-7.2(m，2H)，8.7(s，1H)。
实施例21：
4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苄基膦酸
实施例21的反应路线
步骤1：6-(溴甲基)蝶啶-2，4-二胺的制备
Figure BDA0000104666230000552
按照J.Med.Chem.，1968，11，1238-1241中所述的方法由(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲醇[步骤1，实施例3]制备6-(溴甲基)蝶啶-2，4-二胺。将粗6-(溴甲基)蝶啶-2，4-二胺用于下一步。
步骤2：4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苄基膦酸二乙酯的制备
Figure BDA0000104666230000553
将粗6-(溴甲基)-2，4-蝶啶二胺(60mg，0.235mmol)、4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.302g，1.24mmol)和K2CO3(428mg，3.1mmol)溶于DMF(1mL)、CH3CN(3mL)混合物，加热至70℃过夜(15h)。过滤粗反应混合物，用MeOH(30mL)洗涤。通过旋转蒸发浓缩滤液，溶于少量MeOH(5mL)，通过注射滤器(0.45um)再过滤，以便通过使用方法1的制备型HPLC纯化。合并所需的级分，浓缩，得到10mg的4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苄基膦酸二乙酯(收率；10％)。将产物不经任何另外的纯化用于下一步。LC-MSm/z 418.1[M+H]+，保留时间2.29min.，HPLC方法C。
步骤3：4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苄基膦酸的制备
Figure BDA0000104666230000561
将来自步骤3的4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苄基膦酸二乙酯(10mg，0.024mmol)溶于DCM(1.5mL)、CH3CN(0.5mL)，在RT滴加TMSBr(0.5mL，3.8mmol)到该混合物中，搅拌25h。LCMS显示在膦酸粗反应混合物中存在膦酸一酯，再加入TMSBr(0.5mL、3.8mmol)，搅拌28h。然而仍然存在痕量的一酯，浓缩该反应混合物，将残余物溶于MeOH(1mL)，加入浓HCl(0.2mL)，将该混合物搅拌30min。蒸发溶剂，将粗酸溶于少量热MeOH(0.5mL)。滴加EtOAc至产物沉淀。过滤产物，用EtOAc(2mL)洗涤，得到6.7mg的{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苄基}-膦酸(收率：77％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.37(s，2H)，5.01(s，2H)，7.51(m，4H)，8.92(s，1H)；LC-MS m/z 362.2[MH+]，保留时间0.92min.，HPLC方法C。
实施例22：
2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸
Figure BDA0000104666230000562
实施例22的反应路线
Figure BDA0000104666230000571
步骤1：2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0000104666230000572
将粗6-(溴甲基)-2，4-蝶啶二胺(步骤1，实施例19)(80mg，0.392mmol)、2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(228mg，1.12mmol)和K2CO3(542mg，3.9mmol)溶于DMF(1mL)、CH3CN(3mL)混合物，加热至70℃过夜(15h)。过滤粗反应混合物，用MeOH(30mL)洗涤。通过旋转蒸发浓缩滤液，溶于少量MeOH(5mL)，再通过注射滤器(0.45um)过滤，以便使用方法1的制备型HPLC纯化。合并所需的级分，浓缩，得到15mg的2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸叔丁酯(收率；10％)。
步骤2：2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸的制备
将来自步骤1的2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸叔丁酯(15mg，0.039mmol)溶于DCM(1mL)和三氟乙酸(1.0mL)，搅拌该反应混合物，在RT搅拌1.5h。浓缩该反应混合物，得到11.1mg的2-(4-((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基氨基)苯基)乙酸(收率：87％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.69(s，2H)，4.91(s，2H)，7.35(m，4H)，8.67(s，1H)；LC-MS m/z323.9(M-H)，保留时间1.38min.，HPLC方法C。
实施例23
2-(4-(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0000104666230000581
实施例21的反应路线
步骤1：2-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酸甲酯的制备
将4，6-二氯嘧啶(149mg，1.0mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(166mg，1.0mmol)和碳酸钾(690mg，5.0mmol)在乙腈(6mL)中的混悬液在60℃搅拌24h。将该反应混合物不经任何后处理或纯化用于下一步。LC-MS m/z 278.9[M+H]+，保留时间4.06min.，HPLC方法C。
步骤2：2-(4-(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙 酸甲酯的制备
Figure BDA0000104666230000584
向来自步骤1的粗反应混合物中加入在乙腈(2mL)中的5-(氨基甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(211mg，1.0mmol)。将该反应混合物在95℃加热至回流24h。将该反应混合物冷却至RT，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC(方法1)纯化得到的残余物。分离2-(4-(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酸甲酯(37mg)(收率：2步9.7％)。1H NMR(400MHz，D2O-d6)δ：2.50(s，3H)，3.68(s，3H)，3.77(s，2H)，4.46(s，2H)，5.87(s，1H)，7.19(d，2H)，7.39(d，2H)，7.93(s，1H)，8.46(s，1H)；LC-MS m/z381.3[M+H]+，保留时间4.02min.，HPLC方法C。
实施例24：
2-(4-(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酸
向搅拌的2-(4-(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酸甲酯(31mg，0.08mmol)在THF(2mL)/水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(33mg，0.8mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜。用稀HCl中和该反应混合物，浓缩以除去挥发性物质。通过制备型HPLC(方法1)纯化得到的残余物。用蒸发分离2-(4-(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酸(19.4mg，收率：65.0％)。1H NMR(400MHz，D2O-d6)δ：2.52(s，3H)，3.77(s，2H)，4.70(s，2H)，5.86(s，1H)，7.17(d，2H)，7.39(d，2H)，7.91(s，1H)，8.33(s，1H)；LC-MS m/z 367.3[M+H]，保留时间1.60min.，HPLC方法C。
实施例25：
2-(4-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)-4-氧代丁酰氨基)乙基膦酸二乙酯
实施例25的反应路线
Figure BDA0000104666230000601
步骤1：4-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸的制备
将5-(氨基甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺(690mg，5.0mmol)和琥珀酐(500mg，5.0mmol)在吡啶(15ml)中的混悬液在RT搅拌过夜。浓缩该反应混合物，以除去吡啶。使用高度真空泵除去吡啶后得到4-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸，其为白色固体(1.1g，收率：100％)。
步骤2：2-(4-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)-4-氧代丁酰氨基)乙基膦酸 二乙酯的制备
Figure BDA0000104666230000603
向来自步骤1的搅拌的4-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸(100mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入DCC(94mg，0.46mmol)。将该反应混合物在RT搅拌20min。然后加入2-氨基乙基膦酸二乙酯(69mg，0.38mmol)，将该反应混合物在RT搅拌24h。通过添加水(1mL)使反应停止，浓缩该反应混合物。通过制备型TLC纯化粗残余物，使用MeOH∶DCM∶NH4OH(13∶85∶2)作为洗脱剂，得到21mg期望的产物(收率：12.5％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：1.35(m，6H)，2.06(m，2H)，2.52(s，3H)，2.54(s，4H)，3.43(m，2H)，4.12(m，4H)，4.24(s，2H)，8.06(s，1H)；LC-MS m/z 402.3[M+H]，保留时间4.04min.，HPLC方法A。
实施例26：
(((2-(4-(((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酰氨基)乙基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)
Figure BDA0000104666230000611
实施例26的反应路线
Figure BDA0000104666230000612
向搅拌的4-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸(90mg，0.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(97mg，0.75mmol)，然后加入HBTU(161mg，0.43mmol)。在该反应混合物在RT搅拌30min后，加入((2-氨基乙基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)盐酸盐(107mg，0.30mmol)，将该反应混合物在RT搅拌24h。用水(1mL)使反应停止，浓缩该反应混合物。将粗残余物重新混悬于水(10mL)，用EtOAc(3X 20mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到粗油状物，通过制备型TLC纯化，使用EtOAc∶DCM(3∶7)作为洗脱剂，得到13.3mg期望的产物(收率：6.1％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：1.25(s，18H)，2.17(m，2H)，2.40(s，3H)，2.51(s，4H)，3.42(m，2H)，4.22(s，2H)，5.70(m，4H)，7.94(s，1H)；LC-MS m/z 574.3[M+H]，保留时间6.34min.，HPLC方法A。
实施例27：
4-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0000104666230000621
实施例27的反应路线：
Figure BDA0000104666230000622
在室温向混悬的4-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)氨基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(在实施例17中制备，116mg，0.28mmol)、甲醛(9.66mg，46.8mmol)和氰基硼氢化钠(72mg，1.1mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入浓HCl，直到溶液的pH＝2为止。2h后，浓缩该反应混合物，将残留的材料溶于DMSO，通过制备型HPLC(方法2)纯化。冻干合并的纯级分得到期望的产物(15mg，12％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，3.64(s，3H)，3.69(s，3H)，4.82(s，2H)，4.86(s，2H)，6.20(s，1H)，6.48(d，1H)，7.50(br s，1H)，7.62(d，1H)，8.50(br s，1H)，8.71(s，1H)，8.91(br s，1H)，9.19(br s，1H)；LC-MS m/z 428.0[M+H]+，保留时间3.88min。
实施例28：
3-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰胺
实施例28的反应路线：
Figure BDA0000104666230000632
将3-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酸(在实施例12中制备，30mg，0.092mmol)和N，N′-羰基二咪唑(22mg，0.135mmol)在DMA(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。加入氨(2N的甲醇溶液，1mL)，将得到的溶液在室温搅拌15h。缓慢加入EtOAc以诱导沉淀。通过过滤收集产物，冻干，得到期望的产物(8mg，27％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.11(s，3H)，4.73(s，2H)，6.60(br s，2H)，6.92(d，1H)，7.14(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(br s，1H)，7.66(s，1H)，7.89(s，1H)，8.57(s，1H)。LC-MS m/z 325.0[M+H]+，保留时间3.26min。
实施例29：
3-(3-(((2，4-二氨基喹唑啉-7-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)丙酸
Figure BDA0000104666230000633
实施例29的反应路线：
Figure BDA0000104666230000641
步骤1：3-(3-(甲基氨基)苯基)丙酸的制备
Figure BDA0000104666230000642
将3-(3-氨基苯基)丙酸(商购，206mg，1.2mmol)、NaY沸石(400mg)、二甲氧基乙烷(2mL)和碳酸二甲酯(8mL)的混合物在110℃在压力试管内加热4天。通过硅藻土垫过滤该混合物，减压浓缩滤液至干。将产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3-(3-(((2，4-二氨基喹唑啉-7-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)丙酸的制备
Figure BDA0000104666230000643
使用与实施例3类似的方法制备标题化合物，除外使用3-(3-(甲基氨基)苯基)丙酸替代3-氨基苯甲酸。将残留的材料溶于DMSO，通过制备型HPLC(方法2)纯化。冻干合并的纯级分得到期望的产物，为红色树胶状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.47(t，2H)，2.73(t，2H)，3.13(s，3H)，4.77(s，2H)，6.53(d，1H)，6.62(d，1H)，6.68(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.54(br s，1H)，8.63(br s，1H)，8.68(s，1H)，9.14(s，1H)，9.28(s，1H)。LC-MS m/z354.1[M+H]+，保留时间3.59min。
实施例30：
2-(3-(((2，4-二氨基喹唑啉-7-基)甲基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酸
Figure BDA0000104666230000651
实施例30的反应路线：
Figure BDA0000104666230000652
使用与实施例29类似的方法制备标题化合物，除外使用2-(3-氨基苯氧基)乙酸(购自Cambridge)替代3-(3-氨基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.14(s，3H)，4.58(s，2H)，4.77(s，2H)，6.20(d，1H)，6.27(s，1H)，6.41(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.62(br s，1H)，8.58(br s，1H)，8.66(s，1H)，9.09(s，1H)，9.26(s，1H)。LC-MS m/z 356.0[M+H]+，保留时间3.45min。
实施例31：
2-(3-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酰胺
Figure BDA0000104666230000661
实施例31的反应路线：
Figure BDA0000104666230000662
步骤1：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)乙酸的制备
Figure BDA0000104666230000663
将2-(3-氨基苯氧基)乙酸(145mg，0.86mmol)、二碳酸二叔丁酯(302mg，1.38mmol)、NaOH(1N，1mL)在二噁烷中的混合物在室温搅拌16h。浓缩该反应混合物，用1N HCl(3mL)使残留的材料成酸性，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到产物(212mg，91％)，为黄白色固体。将该化合物不经进一步纯化使用。
步骤2：2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0000104666230000671
在室温向2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)乙酸(212mg，0.79mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(70mg，1.74mmol)，搅拌20min。向该混合物中加入碘甲烷(338mg，2.38mmol)，将该混合物再搅拌15h。用H2O(10mL)使反应停止，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到产物(221mg，94％)。将该化合物不经进一步纯化使用。
步骤3：2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酸的制备
Figure BDA0000104666230000672
将2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酸甲酯(221mg，0.75mmol)和LiOH(90mg，3.75mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的混合物在室温搅拌16h。浓缩该反应混合物，用1N HCl(3mL)使残留的材料成酸性，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到产物(210mg，定量)。将该化合物不经进一步纯化使用。
步骤4：(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0000104666230000673
将2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酸(210mg，0.75mmol)和N，N′-羰基二咪唑(240mg，1.48mmol)在THF(15mL)中的混合物在室温搅拌1h。加入氨(7N的甲醇溶液，2mL)，将得到的溶液在室温搅拌10min。浓缩该反应混合物，加入H2O，用EtOAc萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过BIOTAGE快速色谱法纯化残余物，使用梯度0-100％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂。分离期望的产物(145mg)。LC-MS m/z 280.7[M+H]+，保留时间4.82min。
步骤5：2-(3-(甲基氨基)苯氧基)乙酰胺的制备
Figure BDA0000104666230000681
将(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.51mmol)在室温在TFA(2mL)和DCM(2mL)中搅拌30min。将该反应混合物不经进一步纯化使用。
步骤6：2-(3-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯氧基)乙酰胺的制备
Figure BDA0000104666230000682
使用与实施例3类似的方法制备标题化合物，除外使用2-(3-(甲基氨基)苯氧基)乙酰胺替代3-氨基苯甲酸。将残留的材料溶于DMSO，通过制备型HPLC(方法2)纯化。冻干合并的纯级分得到期望的产物，为黄色固体(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.14(s，3H)，4.39(s，2H)，4.77(s，2H)，6.26(d，1H)，6.37(s，1H)，6.41(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.35(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.57(br s，1H)，8.58(br s，1H)，8.68(s，1H)，9.11(s，1H)，9.27(s，1H)。LC-MS m/z 354.9[M+H]+，保留时间3.46min。

Claims (24)

1.游离、盐或前体药物形式的式Q-I的化合物：
Figure FDA0000104666220000011
式Q-I
其中
(i)R1、R2和R3如下：
(a)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；
(b)R2和R3独立地是COOR5；或
(c)R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5且R1是-COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
2.根据权利要求0的游离、盐或前体药物形式的化合物，其中该化合物是式Q-II的化合物：
Figure FDA0000104666220000021
式Q-II
其中
(i)R1、R2和R3如下：
(a)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；或
(b)R2和R3独立地是-OH或-OCH2COOR5且R1是-COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)，
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
3.根据权利要求0或0的游离、盐或前体药物形式的化合物，其中该化合物是式Q-III的化合物：
式Q-III
其中
(i)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(O)N(Ra)(Rb)、-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)或-C(H)(NH2)COOR5；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
4.游离、盐或前体药物形式的式Q-IV的化合物：
Figure FDA0000104666220000032
式Q-IV
其中
(i)R1、R2和R3独立地是H、-SO2CF3、-SO3H、-NH2、-C(O)N(R6)SO3H、-CH2C(O)COOR5、-OH、-C1-4烷基-COOR5(例如-CH2COOR5)、-P(O)(OR5)2、-C1-4烷基-P(O)(OR5)2(例如-CH2P(O)(OR5)2)、-OCH2COOR5；-C(O)N(R6)S(O)2R7、-C(H)＝C(OH)C(O)OR5、-C(H)(NH2)COOR5、-COOR5、C(O)N(Ra)(Rb)或-OCH2C(O)N(Ra)(Rb)；
(ii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R5是H或C1-4烷基(例如乙基)；
(iv)R6是H或C1-4烷基；
(v)R7是C1-4烷基(例如甲基)；
(vi)Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基。
5.根据权利要求0-0任意项的游离、盐或前体药物形式的化合物，其中该化合物选自：
Figure FDA0000104666220000041
Figure FDA0000104666220000051
Figure FDA0000104666220000061
6.游离、盐或前体药物形式的式V化合物：
Figure FDA0000104666220000072
式V
其中：
A是杂芳基，例如
R1是C1-8烷基-COOR2(例如-CH2COOR2)；
R2是H或C1-4烷基(例如甲基)。
7.游离、盐或前体药物形式的式VI的化合物：
Figure FDA0000104666220000074
式VI
其中：
X是C1-4烷基，例如乙基；
R1和R2独立地是H或C1-8烷基-P(O)(OR3)(OR4)，例如-CH2CH2P(O)(OR3)(OR4)；
R3和R4独立地是H、C1-4烷基(例如乙基)或C1-4烷基-OC(O)R5(例如-CH2CH2OC(O)R5；
R5是C1-4烷基(例如叔丁基)。
8.治疗或预防感染的方法，包括对有此需要的个体施用有效量的根据权利要求0-0任意项的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物。
9.根据权利要求0任意项的方法，其中所述的感染是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌感染。
10.根据权利要求0或0的方法，其中细菌感染选自粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。
11.根据权利要求0、0或0的方法，其中细菌感染是金黄色葡萄球菌感染。
12.根据权利要求0-0任意项的方法，其中化合物选自：
13.
14.
Figure FDA0000104666220000091
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
15.根据权利要求0的任意项的方法，其中所述感染是耐受非核开关配体的药物的感染物导致的。
16.根据权利要求0-0的任意项的方法，其中感染是耐受一种或多种选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的药物的感染。
17.根据权利要求0-0的任意项的方法，其中所述的感染是甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌感染。
18.药物组合物，其包含如权利要求0-0任意项所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物和药学可接受的稀释剂或载体。
19.如权利要求0-0任意项所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物或根据权利要求0的药物组合物在制备用于治疗感染的药物中的用途。
20.根据权利要求0的用途，其中所述的感染是细菌感染。
21.根据权利要求0或0的用途，其中感染是一种或多种如下细菌导致的感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠炎沙门菌亚属、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。
22.如权利要求0-0任意项所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物或如权利要求0中所述的药物组合物在制备用于治疗或预防病症、疾病或感染的药物中的用途，所述的病症、疾病或感染选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染症)、莱姆病、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎。
23.治疗或预防真菌感染的方法，该方法包括对有此需要的个体施用如权利要求0-0任意项所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物或如权利要求0中所述的药物组合物。
24.治疗或预防选自如下的病症、疾病或感染的方法：炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染症)、莱姆病、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎，该方法包括对有此需要的个体施用如权利要求0-0任意项所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物或如权利要求0中所述的药物组合物。
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