CN109762037A - 一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，具有式Ⅰ所示结构。本发明通过化学半合成手段修饰落新妇苷得到能靶向炎症部位的落新妇苷前药，能够将前药靶向至炎症部位，达到靶向治疗的效果，并改善其生物利用度，抗炎效果显著优于落新妇苷，可以实现对落新妇苷有效开发和利用。

Description

一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药及其制备方法和应用。
背景技术
落新妇苷属二氢黄酮类化合物，具有抗水肿、保肝、选择性免疫抑制作用，是传统中药土茯苓的主要成分，CAS编号为29838-67-3，分子式为C21H22O11，分子量为452.3，其化学结构式见式Ⅳ。
现代药理研究表明，落新妇苷具有抗炎、抗水肿、选择性免疫抑制等多种生物活性，可显著抑制迟发型超敏反应、胶原性关节炎、免疫性肝损伤，可选择性抑制过剩的细胞免疫而不影响体液免疫，与传统的免疫抑制剂相比有较大的优势。
但是，落新妇苷水溶性较差，在25℃仅为250μg/mL，易溶于甲醇、无水乙醇等有机溶剂；研究表明落新妇苷在大鼠的体内生物利用度仅为0.066％。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药及其制备方法和应用，具有较高的抗炎活性。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，具有式Ⅰ所示结构：
所述R1为
其中，R2选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基、羧基、取代或非取代的C1～C10的烷基或C1～C10的烷氧基；
n选自1～4的整数。
本发明中，所述R1吡啶环基上的取代基R2的个数可以为一个或多个，如2个、3个或4个。各个取代基可以相同，或不同。
当所述吡啶环基具有一个取代基时，即n为1时，R1优选为以下结构：
本发明中，所述R2优选为H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基、羧基、取代或非取代的C1～C10的烷基或C1～C10的烷氧基。
所述取代的C1～C10的烷基或C1～C10的烷氧基的取代基优选为卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基或羧基。
更优选的，所述R2为H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基、羧基、取代或非取代的C1～C5的烷基或C1～C5的烷氧基。
所述取代的C1～C5的烷基或C1～C5的烷氧基的取代基优选为卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基或羧基。
进一步的，所述R2优选为H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基、羧基、取代或非取代的C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
所述取代的C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基的取代基优选为卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基或羧基。
在本发明的一些具体实施例中，所述R2选自H、硝基、溴、氯、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、羟甲基。
在本发明的一些具体实施例中，所述R1具有以下任一结构：
本发明的上述结构式中，弯线表示连接位置。
本发明提供了上述落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药的制备方法，包括以下步骤：
A)采用活化剂，对式Ⅱ所示落新妇苷中间体的羧基进行活化，得到落新妇苷羧酸酯活性中间体；
B)将步骤A)得到的落新妇苷羧酸酯活性中间体与氨基吡啶类化合物进行反应，得到式Ⅰ所示落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药；
优选的，上述制备方法具体为：
a)将式Ⅱ所示落新妇苷中间体的溶液，采用碱性化合物调节pH至碱性，在活化剂的作用下对羧基进行活化，得到落新妇苷羧酸酯活性中间体；
b)将步骤a)得到的落新妇苷羧酸酯活性中间体与氨基吡啶类化合物进行反应，得到式Ⅰ所示落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药。
所述落新妇苷中间体的溶液中，所采用的溶剂为有机溶剂，优选为二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、丙酮和吡啶中的一种或几种。
所述碱性化合物优选为NaHCO3、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N-甲基吗啉中的一种或多种。
所述活化剂优选为六氟磷酸酯碳鎓盐、四氟磷酸酯碳鎓盐和六氟磷酸酯鏻鎓盐中的一种或多种。
其中，所述六氟磷酸酯碳鎓盐优选为HATU、HBTU、HCTU、HApyU和HBpyU中的一种或几种；
所述四氟磷酸酯碳鎓盐为TBTU、TSTU和TNTU中的一种或几种。
所述六氟磷酸酯鏻鎓盐为BOP、PyBOP和PyAOP中的一种或几种。
所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体、碱性化合物、活化剂和氨基吡啶的质量比优选为1：(2.02～4.06)：(0.52～2.29)：(1.23～2.36)。
所述氨基吡啶具有以下结构：
其中，R2、n的范围同上，在此不再赘述。
本发明优选的，所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体按照以下方法制备：
式Ⅲ所示中间体与α-卤代酸进行反应，得到式Ⅱ所示落新妇苷中间体；
优选的，所述制备方法具体为：
式Ⅲ所示中间体的溶液，采用碱性化合物调节pH至碱性，与α-卤代酸反应，然后调节体系pH至酸性，得到式Ⅱ所示落新妇苷中间体；
式Ⅲ所示中间体的溶液中，溶剂为有机溶剂，优选为DMF、DCM、THF、丙酮和水中的一种或多种。
优选的，所述碱性化合物为碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、氢化钠中的任意一种或多种。
所述α-卤代酸优选为氯乙酸或溴乙酸。
所述式Ⅲ所示中间体、碱性化合物和α-卤代酸的质量比优选为1：(0.8～1.2)：(1.2～1.5)。
在本发明的一些具体实施例中，所述落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药按照以下方法制备：
S1)式Ⅱ所示落新妇苷中间体羧基的活化
以THF-水(v:v)＝10:1.5为溶剂、重量份数为1的式Ⅱ化合物溶解，加入重量份数为2.02～4.06的三乙胺搅拌均匀，分批缓慢加入重量份数0.52～2.29的活化剂，室温搅拌活化45min～1h，TLC检测活化完全后，于低温反应器冷却至-5℃～-30℃，搅拌备用。
S2)酰胺化及脱保护基反应
另称取重量份数为1.23～2.36的氨基吡啶类化合物，溶于适量的DCM中，使用微量移液枪分五次将氨基吡啶的二氯甲烷溶液滴加至冷却好的活化体系中，20min内滴完，缓慢恢复至室温反应2～24h。TLC检测反应完毕后，加入适量水和乙酸乙酯搅拌萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，备用；向酰胺化产物中加入干燥CH3OH溶解，N2保护，加入重量份数为0.81～1.02的CH3ONa，室温搅拌反应2h。TLC检测反应完毕后，旋干溶剂，柱层析纯化，流动相：CHCl3:MeOH＝20:1，得到固体产物。
本发明提供了上述落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药或上述制备方法制备的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药在制备具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂中的应用。
本发明还提供了一种具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂，包括上述落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药或上述制备方法制备的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药或其中间体，和药学上可接受的辅料。
本发明提供了一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，具有式Ⅰ所示结构。本发明通过化学半合成手段修饰落新妇苷得到能靶向炎症部位的落新妇苷前药，能够将前药靶向至炎症部位，达到靶向治疗的效果，并改善其生物利用度，抗炎效果显著优于落新妇苷，可以实现对落新妇苷有效开发和利用。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药及其制备方法和应用进行详细描述。
实施例1式Ⅱ所示中间体(以下简称AB-S)的制备
以丙酮-H2O为溶剂溶解式Ⅲ所示中间体(以下简称AB-Ⅰ-3)，加入0.8重量份数的碳酸钾，催化量的碘化钾均匀搅拌，于室温加入1.5重量份数的α-卤代酸，反应5h后，调节pH至5，析出白色固体，抽滤，烘干备用。AB-S制备路线如下：
目标化合物表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm:7.37(t,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.22–7.20(m,1H),6.37(dd,J＝5.8,2.4Hz,2H),5.29(d,J＝11.6Hz,1H),5.26–5.23(m,1H),4.97(d,J＝10.1Hz,1H),4.95–4.93(m,1H),4.68(s,2H),4.55(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.33(d,J＝11.6Hz,1H),3.83(d,J＝1.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.27(d,J＝4.3Hz,6H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS-EI(m/z):761.19[M+H]+。
实施例2落新妇苷N-(吡啶-2-基)酰胺(ABB-1)的制备
A1：落新妇苷C-7羧基的活化
以二氯甲烷为溶剂、重量份数为1的AB-S搅拌溶解，加入重量份数为2.02～4.06的三乙胺搅拌均匀，分批缓慢加入重量份数0.52～2.29的活化剂，室温搅拌活化45min～1h，TLC检测活化完全后，于低温反应器冷却至-5℃～-30℃，搅拌备用。
B1：活性酯中间体酰胺化及脱保护基反应
另称取2-氨基吡啶25mg，分几批次缓慢加入反应体系，缓慢恢复至室温反应2～24h。TLC检测反应完毕后，加入2mL水，然后用5mL乙酸乙酯分三次搅拌萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，备用；向酰胺化产物中加入3mL干燥CH3OH溶解，N2保护，加入50mgCH3ONa，室温搅拌反应2h。TLC检测反应完毕后，旋干溶剂，柱层析纯化，流动相：CHCl3:MeOH＝20:1，得到固体产物。
制备路线如下：
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:δ8.74(s,1H),7.74(td,J＝9,1.9Hz,1H),7.03(td,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.01–6.97(m,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H),6.23(d,J＝1.7Hz,1H),5.38–5.21(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.77–4.65(m,2H),4.68(s,2H),4.65–4.61(m,1H),3.85–3.78(m,1H),3.77–3.71(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.37(dtd,J＝11.9,8.4,4.6Hz,1H),1.25(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):585.16[M+H]+。
实施例3落新妇苷N-(4-甲基吡啶-2-基)酰胺(ABB-2)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-2。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:δ8.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.04–7.00(m,1H),6.99–6.98(m,1H),6.93(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H),6.23(d,J＝1.8Hz,1H),5.40–5.22(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.65–4.61(m,1H),3.85–3.78(m,1H),3.78–3.72(m,1H),3.63–3.56(m,1H),3.38(dtd,J＝12.1,8.4,4.6Hz,1H),2.37(d,J＝0.8Hz,3H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):599.18[M+H]+。
实施例4落新妇苷N-(4-甲氧基吡啶-2-基)酰胺(ABB-3)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-3。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:δ8.22(d,J＝9Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.00–6.98(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.88(dd,J＝9,1.8Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.23(t,J＝1.3Hz,2H),5.36–5.23(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.64–4.60(m,1H),3.88–3.82(m,1H),3.82(s,3H),3.79–3.72(m,1H),3.63–3.56(m,1H),3.35(dtd,J＝12.1,8.4,3.8Hz,1H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):615.17[M+H]+。
实施例5落新妇苷N-(4-乙基吡啶-2-基)酰胺(ABB-4)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-4。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:δ8.28(d,J＝9Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝9,1.8Hz,1H),7.00–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.23(t,J＝1.3Hz,2H),5.34–5.23(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.63–4.60(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.79–3.71(m,1H),3.63–3.56(m,1H),3.35(dtd,J＝12.1,8.4,4.6Hz,1H),2.80–2.68(m,2H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H),1.24(t,J＝9.6Hz,3H)。
MS-EI(m/z):613.20[M+H]+。
实施例6落新妇苷N-(4-硝基吡啶-2-基)酰胺(ABB-5)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-5。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝9,1.8Hz,1H),7.00–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.84(d,J＝9Hz,1H),6.23(t,J＝1.3Hz,2H),5.36–5.25(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.64–4.60(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.39–3.33(m,1H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):630.15[M+H]+。
实施例7落新妇苷N-(4-溴吡啶-2-基)酰胺(ABB-6)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-6。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.28(d,J＝9Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(dd,J＝9,1.8Hz,1H),6.99–6.96(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.7Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.23(s,2H),5.38–5.25(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.63(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.83–3.73(m,2H),3.63–3.56(m,1H),3.41–3.33(m,1H),1.30(d,J＝8Hz,3H)。
MS-EI(m/z):663.07[M+H]+。
实施例8落新妇苷N-(4-氯吡啶-2-基)酰胺(ABB-7)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-7。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.28(d,J＝9Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(dd,J＝9,1.8Hz,1H),7.00–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.23(t,J＝1.3Hz,2H),5.38–5.22(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.63(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.85–3.73(m,2H),3.63–3.56(m,1H),3.37(dtd,J＝12.1,8.4,4.6Hz,1H),1.30(d,J＝8Hz,3H)。
MS-EI(m/z):619.13[M+H]+。
实施例9落新妇苷N-(5-三氟甲基-2-基)酰胺(ABB-8)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-8。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝9,1.8Hz,1H),8.13(d,J＝9Hz,1H),6.99–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.84(d,J＝8Hz,1H),6.23(s,2H),5.32–5.28(m,1H),5.21(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.85–3.73(m,2H),3.63–3.56(m,1H),3.40–3.34(m,1H),1.30(d,J＝8Hz,3H)。
MS-EI(m/z):653.15[M+H]+。
实施例10落新妇苷N-(4-羟基吡啶-2-基)酰胺(ABB-9)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-9。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.15(d,J＝9Hz,1H),7.00–6.98(m,1H),6.97(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.88(dd,J＝9,1.8Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,2H),5.38–5.22(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.66(s,2H),4.63(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.85–3.79(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.38(dtd,J＝12.1,8.6,4.3Hz,1H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):601.16[M+H]+。
实施例11落新妇苷N-[4-(羟甲基)吡啶-2-基]酰胺(ABB-10)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-10。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:8.36(d,J＝9Hz,1H),8.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.34(dd,J＝9,1.8Hz,1H),7.00–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.23(t,J＝1.3Hz,2H),5.37–5.23(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(d,J＝15Hz,2H),4.69–4.67(m,2H),4.63–4.60(m,1H),3.88–3.80(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.35(dtd,J＝12.1,7.0,3.8Hz,1H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):615.17[M+H]+。
实施例12落新妇苷酰胺吡啶甲酸(ABB-11)的制备
制备路线如下：
按照实施例2制备ABB-11。
目标化合物表征数据：1H NMR((D6)DMSO,600MHz)δppm:7.84(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝9,2.2Hz,1H),7.00–6.97(m,1H),6.94(ddd,J＝9,1.8,0.8Hz,1H),6.84(d,J＝9Hz,1H),6.23(t,J＝1.3Hz,2H),5.38–5.25(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.76–4.64(m,2H),4.63–4.60(m,1H),3.88–3.80(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.39–3.33(m,1H),1.30(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS-EI(m/z):629.15[M+H]+。
实施例13抗炎活性测定试验
1实验材料
1.1药品与供试动物
落新妇苷(纯度99.2％)；ABB-1～ABB-11纯度均在99.0％(HPLC)以上。实验动物为昆明种小鼠，8～12周龄，体重18～22g,雌雄随机；BNFB(2,4-二硝基氟苯)，Adamas试剂公司提供。
1.2供试药品的配制
致敏剂：BNFB，由丙酮-橄榄油(4:1)配置成0.5％的溶液现配现用。
供试药物：落新妇苷、ABB-1～ABB-11由0.1％的CMC-Na配成0.4μg/mL的溶液备用。
2实验方法及结果
2.1第一次致敏
小鼠随机分为13组，每组6只，分别标记，称重，记录。去除小鼠腹部部分鼠毛，使用0.5％BNFB涂布裸露部位25μL，持续2d，1次/d。
2.2第二次致敏
在第一次致敏后5d，配0.5％DNFB溶液，在小鼠左耳二侧各涂布0.5％DNFB 10μL，右耳二侧涂布溶剂(丙酮-橄榄油4:1)。
2.3给药
腹腔注射于第二次致敏前1h及第二次致敏后12h进行，共注射2次。分为13个组，设置阴性对照组，腹腔注射0.1％CMC-Na，其余实验组按10mg/kg的剂量取供试药品腹腔注射给药。
2.4处死
处死小鼠后，用8mm打孔器在小鼠左右耳相同位置打孔，耳片称重记录计算耳肿胀度，耳肿胀度＝M(左耳-右耳)/M右耳，计算平均值。
2.5数据分析
动物实验后获得的数据，经分析归纳后见下表1。
表1落新妇苷及其氨基吡啶类靶向前药对小鼠的抗炎活性
衍生物及对照 剂量(mg/kg) 耳肿胀度
阴性对照 0 0.91±0.02
Astilbin 10 0.57±0.02
ABB-1 10 0.51±0.03
ABB-2 10 0.45±0.01
ABB-3 10 0.39±0.01
ABB-4 10 0.47±0.01
ABB-5 10 0.22±0.04
ABB-6 10 0.27±0.01
ABB-7 10 0.36±0.01
ABB-8 10 0.39±0.01
ABB-9 10 0.30±0.01
ABB-10 10 0.40±0.01
ABB-11 10 0.55±0.01
3实验结论
本发明中合成的靶向诱导型落新妇苷氨基吡啶类靶向前药ABB-1～ABB-11经过初步的小鼠实验，在相同的给药剂量、给药方式条件下，其抗炎活性均普遍优于参考药物(落新妇苷)。
由上述实施例可知，本发明提供的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药具有较高的活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
所述R1为
其中，R2选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基、羧基、取代或非取代的C1～C10的烷基或C1～C10的烷氧基；
n选自1～4的整数。
2.根据权利要求1所述的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，其特征在于，所述R1选自
3.根据权利要求1所述的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，其特征在于，所述R2选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基、羧基、取代或非取代的C1～C10的烷基或C1～C10的烷氧基；所述C1～C10的烷基或C1～C10的烷氧基的取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰基或羧基。
4.根据权利要求3所述的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药，其特征在于，所述R2选自H、硝基、溴、氯、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟甲基。
5.权利要求1～4任一项所述的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)采用活化剂，对式Ⅱ所示落新妇苷中间体的羧基进行活化，得到落新妇苷羧酸酯活性中间体；
B)将步骤A)得到的落新妇苷羧酸酯活性中间体与氨基吡啶类化合物进行反应，得到式Ⅰ所示落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂为六氟磷酸酯碳鎓盐、四氟磷酸酯碳鎓盐和六氟磷酸酯鏻鎓盐中的一种或多种；所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体、活化剂和氨基吡啶类化合物的质量比为1：(0.52～2.29)：(1.23～2.36)。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示落新妇苷中间体按照以下方法制备：
式Ⅲ所示中间体与α-卤代酸进行反应，得到式Ⅱ所示落新妇苷中间体；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述α-卤代酸为氯乙酸或溴乙酸；所述式Ⅲ所示中间体和α-卤代酸的质量比为1：(1.2～1.5)。
9.权利要求1～4任一项所述的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药或权利要求5～8任一项所述的制备方法制备的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药在制备具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂中的应用。
10.一种具有抗炎和/或选择性免疫抑制作用的药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药或权利要求5～8任一项所述的制备方法制备的落新妇苷氨基吡啶类衍生物靶向前药或其中间体，和药学上可接受的辅料。
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