CN109731073A - 一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物及其制备方法,所述中药组合物按重量份计包括如下组分:藤梨根15‑30份、半枝莲15‑30份、白花蛇舌草30‑50份、山慈菇3‑6份、丹参15‑30份、灵芝10‑20份、人参8‑15份、枸杞子10‑15份、生黄芪15‑30份。本发明的中药组合物既能抑制癌细胞生长,防止癌细胞转移和癌症复发,又能提高人体免疫力,加速病人手术及放、化疗后的恢复,通过试验发现对乳腺癌、肺癌、胃癌、直肠癌均有显著的疗效。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物及其制备方法。
背景技术
自尼克松总统提出“抗癌战争”至今已经过去48年之久,癌症不仅没有治愈反而超过心脏病成为导致人类死亡的第一杀手[1]。据世界卫生组织统计,全球癌症患者的数量正在以惊人的速度增加。2018年,全球新增癌症病例约为1810万例,癌症导致的死亡人数约为960万例[2]。即使在医疗水平最为发达的美国,2018年新增癌症病例为1,735,350例,因癌症死亡的人数为609,640例[3]。癌症的发病人数和死亡人数仍然呈现逐年上升的趋势。在中国,癌症同样是中国人死亡的主要原因和巨大的公共健康问题。由中国国家癌症中心主任陈万青等发表在《CA:A Cancer Journal for Clinicians》上的2015年中国癌症统计研究结果显示,在2012年每10万个中国人中就有177个患有癌症,122个会因为癌症而死亡;2015年中国约有429.2万例新增肿瘤病例和284.1万例癌症死亡病例,相当于每天就有12000人被新确诊为恶性肿瘤和每天有7500人因癌症而死亡[4]。全世界有22%的新发癌症病例出现在中国,有27%的癌症死亡病人在中国。2000-2011年流行病学资料统计显示中国癌症的发病率略有上升,但癌症的发病人数和死亡人数呈现显著上涨的趋势,肿瘤治疗结果极不乐观,并且预计在未来十年中国癌症负荷将继续加重。
转移是肿瘤病人死亡的主要原因,90%以上的肿瘤病人因为肿瘤手术后的再转移或者肿瘤转移引起的并发症而死亡[5,6]。在美国,2014年有1,450万肿瘤治疗后的生存者,预计在2024年肿瘤治疗后的生存者人数将达到1,900万[7]。在中国,肿瘤治疗后的生存者至少在2,000万以上。全世界范围内,对于这些逐年增加的数以亿计的肿瘤手术后的生存者来说,他们时刻面临着肿瘤转移的风险,肿瘤的复发意味着肿瘤的转移、扩散和死亡。
处于发病早期的肿瘤患者一般选择通过外科手术进行切除,其成功率可以达到95%以上。绝大多数处于中晚期的肿瘤患者单靠外科手术治疗不能有效的切除全身肿瘤病灶,通常需要结合放射治疗、化学药物治疗、生物靶向治疗等多种治疗手段,但这种综合治疗方式仍然不能阻止肿瘤的再次复发和转移。统计数据显示,50多年来研发出的“抗癌”化疗药物大体上仅仅延缓了肿瘤转移病人5个月的生命,他们最终无法逃脱肿瘤转移导致死亡的噩运[8]。Morgan等对1990-2004年的22次临床试验结果进行分析发现,“抗癌药”仅能使肿瘤病人的5年存活率增加2.1%[9]。Sharouni等临床研究发现化疗药物可加速非小细胞肺癌再增生,化疗组病人肿瘤体积翻倍时间反而比未接受化疗的病人明显缩短[10]。Rustin等2010年在Lancet上报道[11],卵巢癌病人的早期化疗组和延期化疗组的存活期中值没有显著差异,并且早期化疗组病人的存活期中值反而缩短了2个月,提示人们化疗药物对人的毒副作用绝对不可小视。2011年完成的一项靶向药的联合用药临床试验研究显示,药物对病人产生了严重的骨髓抑制[12]。总的来说,当今抗癌药物治疗令人失望的结果归咎于:药物本身的严重毒性,病人生活品质的下降,自身免疫能力和康复能力受到抗癌药的打击而严重受损,肿瘤细胞对药物的耐受性以及传统的癌症防治路线等因素导致当今肿瘤转移治疗收效甚微。因此,现在急需研发能可靠预防肿瘤复发转移的技术和产品,用来解决人类对肿瘤转移的恐惧和降低人类因肿瘤转移造成的死亡。
肿瘤转移是一个多步骤多因素参与的复杂的过程,涉及到肿瘤细胞骨架的重排、变形,从原发灶脱落,突破基底膜,侵入毛细血管和毛细淋巴管后进入循环系统。进入循环系统的循环肿瘤细胞可以结合血小板形成聚集体,之后在特定器官滞留并与血管内皮细胞粘附,相互作用后穿出脉管系统,通过肿瘤细胞增殖和血管生成,形成新的转移灶。因此,肿瘤手术后的“亚健康人”体内残留的循环肿瘤细胞(Circulation Tumor Cells,CTCs)是将来肿瘤发生转移的致命根源。由原发性肿瘤脱落后进入循环系统(包括血液循环和淋巴循环)的CTCs在各种诱因的影响下,一旦复活(或活性增加),可在远端组织通过粘附、着床、侵润、形成微转移灶直至肿瘤转移。CTCs在循环系统中在多种因素的适时协同下,成功地粘附到血管内皮细胞,并着床后启动肿瘤转移的链锁反应。CTCs在血管内皮粘附取决于CTCs和内皮细胞表面特定的粘附分子的表达[13,14],包括细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、E选择素(E-selectin)在内皮细胞表面被细胞因子激活,血小板活化,及肿瘤细胞表面整合素(Integrin)的表达等。细胞粘附分子的表达在CTCs粘附过程中起到了重要的作用,细胞粘附分子的表达会导致增加CTCs-内皮细胞的相互作用,包括CTCs在内皮细胞表面的滚动以及粘附和渗入至转移组织,促进肿瘤转移过程。因此,通过改善血液微环境、选择性抑制血小板活性和抑制粘附分子(VCAM-1,ICAM-1,E-selectin,Integrin等)表达等作用的物质,可能能够抑制循环肿瘤细胞粘附到血管内膜,从而具有预防肿瘤转移的作用。
中医药是中华民族之瑰宝,在治疗肿瘤和预防肿瘤转移中具有巨大的潜在应用价值。肿瘤虽然是生长在身体的某一局部,但实际上是一种全身性疾病,对多数的肿瘤患者来说,局部治疗是不能解决根治问题的,而中医由于从整体观念出发,实施辨证论治,既考虑了局部的治疗,又采取扶正培本的方法,对于改善患者的局部症状和全身状况都具有重要的作用。此外,中医治疗肿瘤有其独特的优势,中医药具有减少放化疗的毒性和增强肿瘤细胞对药物的敏感性,减轻放、化疗的副作用。传统中医认为人之所以得肿瘤,主要因为体质虚弱,前期接触瘤毒物质,痰淤毒结,阻塞人体正常通道。这种堵塞实为经络不通所致,导致机体正常生理状态遭到破坏,引起脏腑、气血、津液等功能和结构产生质的变化所致。因此,中医药在肿瘤治疗和预防肿瘤的复发转移上具有副作用小、耐受性和效果好的优点,但是中药种类繁杂万千,各种中药之间的配伍和效果也相差甚远,目前急需找到治疗肿瘤和防止肿瘤复发转移的有效中药组合物并探究中药作用的机理,以便为临床提供更多的癌症治疗选择。
发明内容:
本发明旨在提供一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物及其制备方法,为肿瘤病人提供抗肿瘤的综合治疗手段,提高肿瘤病人的治疗疗效和生存质量,减轻病人痛苦,延长病人寿命。
为实现以上目的,本发明采用如下技术方案:
一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根15-30份、半枝莲15-30份、白花蛇舌草30-50份、山慈菇3-6份、丹参15-30份、灵芝10-20份、人参8-15份、枸杞子10-15份、生黄芪15-30份。
优选的,按重量份计包括如下组分:藤梨根20-30份、半枝莲20-30份、白花蛇舌草40-50份、山慈菇5-6份、丹参20-30份、灵芝12-20份、人参10-15份、枸杞子12-15份、生黄芪20-30份。
优选的,按重量份计包括如下组分:藤梨根20-25份、半枝莲20-25份、白花蛇舌草40-45份、山慈菇5-6份、丹参20-25份、灵芝12-18份、人参10-12份、枸杞子10-12份、生黄芪20-25份。
优选的,按重量份计包括如下组分:藤梨根16-25份、半枝莲15-20份、白花蛇舌草30-40份、山慈菇3-4份、丹参15-20份、灵芝10-15份、人参9-12份、枸杞子10-12份、生黄芪16-20份。
优选的,所述中药组合物可添加常规辅料和添加剂。
优选的,所述常规辅料和添加剂包括微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、蔗糖、甜菊素、山梨酸钾、甘氨酸、甘露醇、酒石酸、二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
优选的,所述中药组合物可按照常规工艺制备成临床可接受的制剂。
优选的,所述制剂类型包括口服液、片剂、丸剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、滴丸剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶和油膏。
考虑到药效和患者的依从性,所述制剂类型更优选为口服液、丸剂、颗粒、胶囊、粉末;更优选为口服液、丸剂、颗粒、粉末;更优选为丸剂、颗粒、粉末;更优选为丸剂、颗粒。
优选的,所述的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1称重混合:按照组合物的重量值分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,将上述药物原料粉碎,然后混匀后得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量3-5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮30-60分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
优选的,所述的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2后还包括步骤S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末。
优选的,所述的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S3后还包括步骤S4制剂制备:将所述步骤S3获得的药物粉末通过现有工艺制备成临床常规的制剂。
本发明的中药组合物中,各药材的说明如下:
藤梨根:学名:Actinidia arguta(Sieb.&Zucc)Planch.ex Miq.又名:藤梨、阳桃、木子、猕猴桃根,猕猴桃科植物猕猴桃植物的根晒干而成。味微甘、涩,性凉;具有清热解毒、祛风除湿、利尿止血功效;含有熊果酸、齐墩果酸、槲皮素、积雪草酸、β-谷甾醇等多种成分。
半枝莲:学名:Scutellaria barbata D.Don.又名:赶山鞭、瘦黄芩、牙刷草、田基草、水黄芩、狭叶韩信草。马唇形科黄芩属多年生草本植物,全草可入药;具有清热解毒、活血祛瘀、消肿止痛、抗癌等功能;性寒味酸,全草含多种维生素、微量元素及氨基酸等成分。
白花蛇舌草:学名:Hedyotis diffusa.又名:蛇舌草、蛇舌癀、蛇针草、蛇总管、二叶葎、白花十字草、尖刀草、甲猛草、龙舌草、蛇脷草、鹤舌草。味苦、淡,性寒;具有清热解毒、消痛散结、利尿除湿功效;尤善治疗各种类型炎症,若配伍得当,可治疗多种疾病。
山慈菇:学名:Iphigenia indica Kunth.又名:草贝母、土贝母、假贝母。味辛性寒、有小毒,有清热解毒、抗肿瘤、消痈散结的。
丹参:学名:Salvia miltiorrhiza Bge.又名:红根、大红袍、血参根,为唇形科植物丹参的干燥根和根茎。味苦性微寒,具有活血祛瘀、通经止痛、养血安神、清心除烦、凉血消痈之功效。
灵芝:学名:Ganoderma Lucidum Karst.又名:林中灵、琼珍,是多孔菌科真菌灵芝的子实体。味甘性平,具有补气安神、止咳平喘、提高免疫力、延年益寿的功效。
人参:学名:Panax ginseng C.A.Mey.又名:圆参、黄参、棒槌、人衔、鬼盖、神草、土精、地精、海腴、人葠。味甘微苦性微温,有大补元气、补脾益肺、生津止渴、安神增智的作用,能增强机体的免疫功能,含有人参皂苷和人参多糖等多种调节免疫功能的活性成分。
枸杞子:学名:Lycium barbarumL.又名:苟起子、甜菜子、杞子、红青椒。味甘性平,有滋补肝肾、润肺、增强人体的非特异性免疫功能。
生黄芪:学名:Astragalus mongholicus Bunge.又名:生黄耆。味甘性微温,具有补中益气、益卫固表、能增强机体免疫功能。
本发明的中药组合物中,以藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇为主,丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪为辅,这几味药协同作用,共同抑制肿瘤细胞生长,改善血液微环境,提高人体免疫力,达到防止癌细胞转移和癌症复发的作用。
本发明至少包括如下有益效果:
本发明中具有治疗肿瘤和预防肿瘤转移复发的中药组合物,通过改善血液微循环,减少CTCs在毛细血管处的滞留;通过抑制体内炎症反应下调血管内皮细胞表面CAMs的表达下调,从而干预CTCs在内皮细胞的粘附;通过抑制血小板的活化,抑制血栓的形成,从而阻止CTCs-血小板的相互作用导致血管中微小癌栓的形成;通过促进肿瘤细胞凋亡,促进CTL、NK细胞的增殖,增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。这一系列的作用使得血液微环境得到改善,形成一个对CTCs极为不利的微环境,导致CTCs不能在血管内皮细胞粘附、并受到血液剪切力和免疫细胞攻击而死亡或凋亡,从而有效的控制肿瘤,抑制肿瘤的复发和转移。因此,本发明的中药组合物既能抑制癌细胞生长,防止癌细胞转移和癌症复发,又能提高人体免疫力加速病人手术及放、化疗后的恢复,对乳腺癌、肺癌、胃癌、直肠癌均有显著的疗效。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为实验例1中不同浓度本发明中药组合物对MDA-MB-231和A549细胞增殖活性的影响;
图2为实验例2中本发明中药组合物对肿瘤细胞MDA-MB-231细胞周期的影响;
图3为实验例3中不同浓度本的发明中药组合物对MDA-MB-231细胞凋亡的影响;
图4为实验例4中不同浓度本发明中药组合物对MDA-MB-231细胞侵袭能力的影响;
图5为实验例5中.不同浓度本发明中药组合物对MDA-MB-231细胞粘附能力的影响;
图6为实验例6中不同浓度本发明中药组合物对内皮细胞表面粘附蛋白ICAM-1、VCAM-1和E-selectin表达的影响;
图7为实验例7中.不同浓度本发明中药组合物对血小板-肿瘤细胞聚集体形成的影响;
图8为实验例8中不同浓度本发明中药组合物对小鼠部分活化凝血酶时间(APTT)的影响;
图9为实验例9中不同浓度本发明中药组合物对4T1小鼠乳腺癌肺转移的影响;
图10为实验例10中不同浓度的本发明中药组合物对LLC小鼠肺癌转移的影响;
图11为实验例11中不同浓度的本发明中药组合物对小鼠外周血中CTL和NK细胞含量的影响;
附图说明:图9中A为小鼠肺部结节拍照;B为小鼠肺部结节统计分析;C为小鼠生存期统计分析。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明的保护范围。
实施例1
本发明的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根16g、半枝莲15g、白花蛇舌草30g、山慈菇3g、丹参15g、灵芝10g、人参9g、枸杞子10g、生黄芪16g。
本实施例所述用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
S1称重混合:按照上述所列的各组合物重量份分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,将药物原料使用全自动中药材切片机(邢台巨祥机械制造厂,型号:JX-600)切成2-5mm碎块,然后混匀得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入500ml冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮60分钟,煎至余液量约为原液量的1/4,过滤收集滤液;再次500ml水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。肿瘤病患可以直接口服混合滤液,分两次服用,每12小时服用一次。
实施例2
本发明的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根30份、半枝莲30份、白花蛇舌草50份、山慈菇6份、丹参30份、灵芝20份、人参15份、枸杞子15份、生黄芪30份。
本实施例所述用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
S1称重混合:按照上述组合物的重量值分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,将药物原料粉碎、混匀后得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮45分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末后,即可包装形成粉末药物产品。
实施例3
本发明的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根30g、半枝莲30g、白花蛇舌草50g、山慈菇6g、丹参30g、灵芝20g、人参15g、枸杞子15g、生黄芪30g。
本实施例所述用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
S1称重混合:按照上述组合物的重量值分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,将药物原料使用全自动中药材切片机(邢台巨祥机械制造厂,型号:JX-600)切成2-5mm碎块、混匀后得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮45分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末。
S4制剂制备:取所述步骤S3获得的药物粉末30g,然后加入药物粉末0.3倍量(重量为9g)的预胶化淀粉、药物粉末0.15倍量(重量为4.5g)的微晶纤维素,混匀,用乙醇制粒,干燥,整粒;再加入上述混合物3%的羧甲基淀粉钠(1.305g)、1%二氧化硅(4.35g),混匀,压片,包薄膜衣,即得药物片剂。
实施例4
本发明的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根30g、半枝莲30g、白花蛇舌草50g、山慈菇6g、丹参30g、灵芝20g、人参15g、枸杞子15g、生黄芪30g。
本实施例所述用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
S1称重混合:按照上述组合物的重量值分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,将药物原料粉碎、混匀后得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮45分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末。
S4制剂制备:取所述步骤S3获得的药物粉末30g,再取0.3倍药物粉末重量份(9g)的聚乙二醇-6000加热使熔融,将药物粉末与熔融后的聚乙二醇-6000混匀,滴入冷凝剂中,制成滴丸,即得滴丸制剂。
实施例5
本发明的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根30g、半枝莲30g、白花蛇舌草50g、山慈菇6g、丹参30g、灵芝20g、人参15g、枸杞子15g、生黄芪30g。
本实施例所述用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
S1称重混合:按照上述组合物的重量值分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,将药物原料粉碎、混匀后得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮45分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末。
S4制剂制备:取所述步骤S3获得的药物粉末40g,加入1.5倍质量份(即60g)的淀粉或者糊精适量,混匀,然后加入90%乙醇制成颗粒,干燥,再加入干燥颗粒1%重量份的硬脂酸镁,混匀,装入胶囊,制成胶囊制剂。
实施例6
本发明的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,按重量份计包括如下组分:藤梨根30g、半枝莲30g、白花蛇舌草50g、山慈菇6g、丹参30g、灵芝20g、人参15g、枸杞子15g、生黄芪30g。
本实施例所述用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
S1称重混合:按照上述组合物的重量值分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子、生黄芪,采用与实施例1中相同的方法将药物原料粉碎,混匀后得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮45分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末。
S4制剂制备:取所述步骤S3获得的药物粉末35g,加入40g炼蜜(药物粉末和炼蜜重量比1:1-1.5均可),混匀放凉后制成浓缩丸,即得蜜丸制剂。
上述实施例2-6中各种药物制剂的制备,根据2015版《中国药典》中相关章节的标准进行操作,具体的药物成分采购自国内多家正规生产商,本申请文件中对制备过程仅做简要介绍,详细的操作步骤不进行赘述。
临床试验例1
采用本发明中药组合物在临床上治疗乳腺癌:
患者刘某,女,52岁,2012年3月发现患有乳腺癌,临床诊断为乳腺癌III期并发现多个腋下淋巴结转移灶,手术治疗后行紫杉醇辅助化疗,化疗结束后身体虚弱,精神状态不佳。于2012年12月开始服用本发明实施例1中所述的中药组合物剂型进行预防肿瘤远端转移治疗,每天服用两次,每12小时服用一次。持续服用3周后,身体状况恢复正常,精神状态与健康人无异;随后每间隔半年服用本发明中药组合物一次,每次持续服用3周。2019年2月检查,乳腺癌未复发,患者各项检查指标(包括血常规、乳腺彩超、肝胆彩超、脑部CT、肺部CT、抽血肿瘤标志物:CEA,CA125,CA153、骨密度扫描等监测指标)正常,身体恢复正常。
临床试验例2
采用本发明中药组合物在临床上治疗胃癌:
患者吴某,男,63岁,2013年6月发现患有胃癌,通过手术切除3/4胃,手术结束后即开始服用本发明实施例1中所述的中药组合物剂型进行预防肿瘤远端转移治疗,每天服用两次,每12小时服用一次。持续服用3周后,自述身体感觉良好;随后每半年服用本发明中药组合物一次,每次持续服用3周。2019年1月患者检查,未发现远处转移,各项检查指标正常(包括血常规、胃镜、脑部CT、肝胆彩超、肺部CT、抽血肿瘤标志物监测、骨密度扫描等监测指标),现自述感觉精力充沛,红光满面。
临床试验例3
采用本发明的中药组合物在临床上治疗结直肠癌:
患者余某,男,75岁,2011年9月发现患有结肠癌,并发现肝转移,通过手术切除结肠癌组织后行5-氟尿嘧啶辅助化疗,手术结束后即开始服用本发明中药组合物进行肿瘤远端转移治疗。持续服用2个月后,肝脏微小转移灶消除;随后每半年服用本发明中药组合物一次,每次持续服用3周。2019年1月检查未发现远处转移,各项检查指标正常,精神状态良好。
实验例1
本发明中药组合物对哺乳动物肿瘤细胞的增值抑制作用
将处于对数生长期的人乳腺癌细胞MDA-MB-231或人非小细胞肺癌细胞A549消化后,细胞密度调整为8×103个/mL,接种于96孔板,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养24h;移去旧的培养基,加入含不同浓度的本发明实施例2中的受试药物的培养基,每孔100μL,每组设5个复孔。药物浓度为1-10000μg/mL;配置方法为:将实施例2制得的药物使用培养基溶解后制成100mg/mL的母液,使用0.22μm孔径的滤膜进行过滤,将得到的滤液逐级稀释。药物作用24h后,吸弃含药培养基,于每孔中加入含0.5mg/mL MTT的无血清无酚红1640培养基100μL,继续孵育4h后,终止培养;小心吸弃96孔板孔内上清液,每孔加入100μL DMSO(二甲基亚砜),振荡20min,于570nm波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值(OD值),计算细胞成活率(%)=(用药组平均OD值/空白对照组平均OD值)×100%。实验结果如附图1所示,随着药物浓度的升高,MDA-MB-231和A549细胞的增值活性降低,说明本发明中药组合物对肿瘤细胞的增殖活性具有一定的抑制作用。
实验例2
取对数生长期乳腺癌MDA-MB-231细胞,用胰蛋白酶消化制成单细胞悬液,调整细胞浓度为1.5×105个/mL,以2mL每孔接种于6孔板中,24h后加入本发明实施例2中的药物(药物浓度分别为0、50、100、200、500、1000μg/mL,配置方法同实验例1)培养24h,收集所有细胞,将约1×106个细胞移入离心管中,1500rpm离心5分钟,弃去上清后,用PBS(磷酸盐缓冲液)溶液清洗一次,在离心管中留约0.2mL PBS,加入75%冰乙醇1mL混匀固定,4℃放置4h以上。检测时,离心离去乙醇,PBS清洗一次,在离心管中留1mL PBS,打散细胞团,加入Rnase5μL和PI(100μg/mL)染液500μL,37℃避光染色45分钟,流式细胞仪(厂商:美国BD公司,型号:FACS AriaIII)检测计数10000个细胞,细胞周期分布和凋亡情况通过Modfit软件进行分析。实验结果如附图2所示,随着药物浓度的升高,MDA-MB-231细胞周期被阻滞在S期,该研究说明本发明中药组合物具有抑制肿瘤细胞分裂的作用。
实验例3
本发明中药组合物对对肿瘤细胞凋亡的影响
将人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞分别铺于6孔板中,细胞培养过夜后,分别加入本发明实施例2方法制得的中药组合物(浓度分别为0、50、100、200、500、1000μg/mL,配置方法同实验例1)的培养基继续培养24小时。细胞培养24小时后,使用Annexin-V FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡情况。实验方法如下:1)使用胰酶消化收集细胞悬液,1500rpm离心5min;2)用PBS清洗细胞2遍;3)去除上清,加入300μL染色缓冲液重悬细胞;4)加入5μLAnnexin-V FITC抗体混匀,随后加入5μL PI染色液并轻轻混匀,室温避光孵育5-10min;5)流式细胞仪检测,使用Annexin-V FITC单阳管和PI单阳管调荧光补偿。用FlowJo软件进行数据分析。结果如附图3所示,随着药物浓度的增加,MDA-MB-231细胞发生凋亡的比例明显增加,该研究说明本发明中药组合物具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
实验例4
本发明中药组合物对对肿瘤细胞侵袭能力的影响
Transwell实验方法简述如下:1)基质包被:将冻融后的Matrigel基质用预冷的移液枪头混匀,用预冷的无血清培养基按4:1体积比稀释Matrigel,将8μm孔径的Transwell小室置于与其配套的24孔板中,用稀释后的Matrigel包被于Transwell小室底部滤膜,室温下孵育1h。包被完毕后去除未与滤膜结合的Matrigel基质,并用无血清培养基轻轻清洗2遍。2)细胞处理:将250μL乳腺癌细胞MDA-MB-231(培养基不含血清)消化后铺于基质包被后的Transwell小室上层,并加入本发明实施例2制得的中药组合物(药物浓度分别为0、50、100、200、500μg/mL,配置方法同实验例1)治疗。3)侵袭培养:在处于下室的培养孔中加入750μL含有20%FBS的培养基,FBS作为下室的趋化剂,将培养板置于细胞培养箱中继续培养24小时。4)染色:培养24小时后,取出培养板并去除培养孔中的培养基,用PBS清洗2遍,将小室放入4%多聚甲醛溶液中固定30min。随后用PBS清洗两遍,并用棉签将小室朝上一面的细胞擦去,用PBS清洗直至小室朝上一面的细胞全部洗去。将小室放入0.1%的结晶紫染色工作液中进行染色30min。染色结束后用PBS清洗三遍,用显微镜进行拍照,计算不同组MDA-MB-231细胞侵袭能力的差异。侵袭抑制率=(1-实验组侵袭细胞数/对照组侵袭细胞数)×100%。实验结果如附图4所示,随着药物浓度的增加,MDA-MB-231细胞侵袭到下层的细胞数量显著减少,该研究说明本发明中药组合物具有抑制肿瘤细胞侵袭转移的作用。
实验例5
本发明中药组合物干预人肿瘤细胞对人脐静脉内皮细胞的粘附实验
取对数期的脐静脉内皮细胞接种于铺有明胶的24孔板中,待细胞铺满瓶底后,加刺激因子IL-1β(1ng/ml)作用4小时后,并加入本发明实施例2制得的药物,药物终浓度分别为0、50、100、200、500μg/mL(配置方法同实验例1),培养12h后,将罗丹明-123染色的MDA-MB-231细胞配置成3×105个/mL的单细胞细胞悬液,将24孔板中的培养基吸走,用PBS清洗3遍,每孔加入500μL的单细胞悬液。在37℃、5%CO2的条件下孵育1h,用PBS清洗3遍后,加入无血清无酚红的培养基500μL。然后在荧光显微镜下进行拍照,并计算不同作用时间下,本发明中药组合物对内皮细胞的粘附抑制率。实验结果如附图5所示,肿瘤细胞与内皮细胞之间的粘附率与药物浓度呈量效关系,与空白对照组相比,随着药物浓度的升高,肿瘤细胞在内皮细胞表面的粘附能力下降。
实验例6
本发明中药组合物对人脐静脉内皮细胞表面粘附分子ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表达抑制分析
选取对数期的人脐静脉内皮细胞,胰蛋白酶消化后,调整细胞浓度为1.5×105个/mL,以2mL/孔接种于6孔板中,置于37℃、5%CO2的培养箱中培养24h;吸弃旧培养基,加入新培养基,加刺激因子IL-1(1ng/ml)作用4小时后并加入本发明实施例2制得的药物,药物浓度分别为0、50、100、200、500μg/mL(配置方法同实验例1),并设置空白对照组,置于37℃、5%CO2的培养箱中培养12h后用胰蛋白酶消化收集细胞悬液,1500rpm离心5min,小心吸除上清,加入约100μL冰浴预冷的PBS,重悬细胞;空白组与加药组加入待检测抗体,对照组加入相应的同型对照,4℃孵育30min后,流式细胞仪检测内皮细胞表面ICAM-1、VCAM-1和E-selectin表达情况。结果表明如附图6所示,不同浓度的中药组合物与HUVEC孵育12h后,对IL-1β诱导HUVEC表面ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表达均有一定的抑制作用,且存在显著的差异性。说明本发明中药组合物对经IL-1β诱导的ICAM-1、VCAM-1、E-selectin的表达具有剂量依赖性地抑制作用。
实验例7
本发明中药组合物通过抑制血小板的活化降低血小板与肿瘤细胞的聚集作用
用注射器抽取健康志愿者静脉血2-3mL,按9:1的比例加入枸橼酸钠抗凝剂,与血液轻轻颠倒混匀。取100μL抗凝血分别与不同浓度(0、50、100、200、500μg/mL,配置方法同实验例1)的本发明实施例2中所述的中药组合物混匀,随后加入100μL消化悬浮的106个/mL结肠癌细胞系MDA-MB-231细胞,将细胞与血样轻轻混匀,之后加入20μL ADP(200μmol/L)并轻轻混匀,放置37℃激活5min.之后分别加入特异性标记癌细胞的EpCAM荧光抗体和特异性标记血小板的CD61抗体,放置室温避光孵育20min.抗体孵育完毕后立即加入2.0mL 1%的多聚甲醛(2-6℃)混匀,4℃固定30min以上,24h内流式细胞仪检测分析,癌细胞表面CD61的量即表示肿瘤细胞表面血小板的聚集量。结果如附图7所示,本发明中药组合物能够抑制ADP活化后血小板与肿瘤细胞聚集体的形成,且在一定浓度范围内,随着药物浓度的增加,聚集体的量显著减少。说明本发明中药组合物可以通过抑制血小板-肿瘤细胞聚集体的形成,从而降低血管中微小癌栓的形成。
实验例8
本发明中药组合物降低小鼠血液粘度和延长凝血时间的作用
C57BL/6小鼠模型用于研究本发明中药组合物对血液粘度、凝血时间的影响。将C57BL/6小鼠分成4组,每组6只小鼠用本发明实施例2中所述的中药组合物进行灌胃,4组小鼠药物治疗浓度分别为0、400、800、1600mg/kg(配置方法:将实施例2制得的药物使用纯水溶解后制成浓度分别为400、800、1600mg/mL的溶液,每次通过小鼠灌胃给药0.2mL)。灌胃30min后,从每组中分别取3只小鼠腹腔注射50μg/kg PAF。腹腔注射PAF 30min后进行心脏取血,用106mM柠檬酸钠抗凝剂抗凝。通过毛细管式粘度计测定血液粘度值的变化;通过离心收集血清,使用凝血分析仪测度部分活化凝血酶时间(APTT)的变化。结果如附图8所示,用药组的APTT时间显著延长,并且随着药物浓度的升高APTT时间显著延长。说明本发明中药组合物具有促进血液循环、减少血液粘度、活血化瘀的作用,从而降低循环肿瘤细胞在血管内膜粘附的风险,抑制肿瘤复发转移。
实验例9
本发明中药组合物抑制小鼠乳腺癌的肺转移并延长生存期
小鼠乳腺癌细胞4T1在体外扩增培养后,用胰酶消化成单个细胞用PBS悬浮成浓度为2.5×105个/mL。将0.2mL细胞悬液通过尾静脉注射到BALB/c小鼠血液中,每天通过灌胃给予小鼠本发明实施例2中的中药组合物400、800、1600mg/kg(配置方法同实验例8)。取肺组织记录肺部形成的肿瘤结节数。结果如附图9所示,用药组的肺部肿瘤结节数明显少于对照组,结节数的减少与药物浓度的增加成正比,并且小鼠生存期显著延长。说明本发明中药组合物具有抑制小鼠乳腺癌肿瘤转移的作用。
实验例10
本发明中药组合物抑制小鼠肺癌转移
小鼠肺癌细胞LLC在体外扩增培养后,用胰酶消化成单个细胞用PBS悬浮成浓度为2.5×105个/mL。将0.2mL细胞悬液通过尾静脉注射到C57BL/6小鼠血液中,每天通过灌胃给予小鼠本发明实施例2中所述的中药组合物400、800、1600mg/kg(配置方法同实验例8)。取肺组织记录肺部形成的肿瘤结节数。结果如附图10所示,用药组的肺部肿瘤结节数明显少于对照组,并且结节数的减少与药物浓度的增加成正比,说明本发明中药组合物具有抑制肺癌转移的作用。
实验例11
本发明中药组合物对小鼠免疫细胞CTL、NK细胞活性的影响
本实验研究在体内条件下本发明中药组合物对血液中CTL、NK细胞百分含量的影响。我们使用C57BL/6小鼠为研究模型:将小鼠黑色瘤B16F10细胞通过尾静脉注射到C57BL/6小鼠血液中,每只小鼠注射0.2mL浓度为2.5×105个/mL的细胞悬液,在注射肿瘤细胞前3天灌胃给予小鼠本发明实施例2中所述的中药组合物,给药浓度分别为0、400、800、1600mg/kg(配置方法同实验例8),24小时给药一次,肿瘤细胞种植完毕后,继续给药治疗21天。从给药当天开始,每隔两天对小鼠进行眼眶取血,每次50微升,使用肝素钠抗凝,加入CD45-PE-CY7、CD3e-FITC、CD8a-PerCP-CY5.5、CD49b-PE、CD69-APC抗体染色,流式细胞仪检测分析血液样本中CTL细胞、NK细胞、以及活化的CTL和NK细胞在白细胞中所占百分含量。其中CD45+CD3e+CD8a+为CTL细胞,CD45+CD3e+CD8a+CD69+为活化的CTL细胞,CD3e-CD49b+为NK细胞,CD3e-CD49b+CD69+为活化后的NK细胞。根据实验结果分析对血液中CTL、NK细胞含量的变化。结果如附图11所示,本发明中药组合物能够显著增加外周血中免疫细胞CTL、NK细胞的百分含量,说明小鼠抗肿瘤细胞的免疫能力增强。
上述实验例1至实验例11中的实验结果说明:本发明的中药组合物,能减少CTCs在毛细血管处的滞留;抑制体内炎症反应下调血管内皮细胞表面CAMs的表达下调,干预CTCs在内皮细胞的粘附;抑制血小板的活化,抑制血栓的形成,从而阻止CTCs-血小板的相互作用导致血管中微小癌栓的形成;促进肿瘤细胞凋亡,促进CTL、NK细胞的增殖,增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。这一系列的作用使得血液微环境得到改善,形成一个对CTCs极为不利的微环境,导致CTCs不能在血管内皮细胞粘附、并受到血液剪切力和免疫细胞攻击而死亡或凋亡,从而有效的控制肿瘤,抑制肿瘤的复发和转移。
最后应当说明:本领域技术人员阅读本申请后依然可对申请的具体实施方式进行种种变更、修改或等同替换,但以上变更、修改或等同替换,均在本申请的待授权或待批准之权利要求保护范围之内。
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Claims (10)
1.一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,按重量份计包括如下组分:藤梨根15-30份、半枝莲15-30份、白花蛇舌草30-50份、山慈菇3-6份、丹参15-30份、灵芝10-20份、人参8-15份、枸杞子10-15份、生黄芪15-30份。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,按重量份计包括如下组分:藤梨根20-30份、半枝莲20-30份、白花蛇舌草40-50份、山慈菇5-6份、丹参20-30份、灵芝12-20份、人参10-15份、枸杞子12-15份、生黄芪20-30份。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,按重量份计包括如下组分:藤梨根20-25份、半枝莲20-25份、白花蛇舌草40-45份、山慈菇5-6份、丹参20-25份、灵芝12-18份、人参10-12份、枸杞子10-12份、生黄芪20-25份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物添加有常规的辅料和/或添加剂。
5.根据权利要求4述的一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,所述常规辅料和添加剂包括微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、蔗糖、甜菊素、山梨酸钾、甘氨酸、甘露醇、酒石酸、二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物可按照常规工艺制备成临床可接受的制剂。
7.根据权利要求6所述的一种用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物,其特征在于,所述制剂类型包括口服液、片剂、丸剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、滴丸剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶和油膏。
8.一种如权利要求1-7任意一项所述的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1称重混合:按照各组合物的重量份分别称取藤梨根、半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇、丹参、灵芝、人参、枸杞子和生黄芪,将上述药物原料分别粉碎后混匀,得到药物原料混合物;
S2煎煮过滤:在步骤S1所得的药物原料混合物中加入相当于药物原料混合物总重量3-5倍的冷水浸泡30分钟,武火煮沸后再文火煎煮30-60分钟,煎煮至余液为原液的1/4,过滤收集滤液;再次加入与前一次等量的水重复煎煮和过滤操作,收集两次滤液并混合。
9.如权利要求8所述的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2之后还包括步骤S3冷冻干燥:将步骤S2所得滤液通过真空冷冻干燥成药物粉末。
10.如权利要求9所述的用于治疗肿瘤及预防肿瘤复发转移的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S3之后还包括步骤S4制剂制备:将所述步骤S3获得的药物粉末通过现有工艺制备成临床常规的制剂。
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