CN109721614A - 一种左旋氧氟沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种左旋氧氟沙星的制备方法。该制备方法以(S)‑乳酸乙醇为手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。本发明采用左旋氧氟沙星的制备新方法，该方法起始原料丰富易得，反应条件温和，收率好．产物光学纯度高，不仅降低了成本,保护了环境,而且操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种左旋氧氟沙星的制备方法。
背景技术
左旋氧氟沙星是第3代氟喹诺酮抗菌药物中最优秀的品种之一，本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。
目前有很多左旋氧氟沙星的合成方法，但这些方法存在收率低，或光学纯度低，或起始原料不易获得等缺点而难于大量制备。
因此，研发一种左旋氧氟沙星的制备方法成为目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋氧氟沙星的制备方法，该方法收率高，合成简单，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，该制备方法以(S )-乳酸乙醇为手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。
一种左旋氧氟沙星的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤1：三氟硝基苯溶解在甲苯中，搅拌下缓慢滴加到冰水冷却的含KOH、碳酸钾、四丁基溴化铵、（S)-乳酸乙醇及甲苯混合物中，加完三氟硝基苯后，去掉冰浴，室温搅拌反应约3 h， T LC 检测反应终点，加水 2O m 1， 水相用甲苯萃取(2 ×30 m 1)，合并甲苯溶液，无水硫酸镁干燥。 减压蒸去溶剂．残留物柱色谱分离，得油状物（s）-3,4二氟-2–[2-(2-四氢吡喃基)丙氧基]硝基苯；
步骤2：将上步产物和 PPTS (吡啶对甲苯磺酸盐)0.26 g 溶于无水乙醇50ml中，在55℃反应3 h，减压下蒸去乙醇，残留物直接柱色谱分离得油状物（s）-3,4二氟-2– (2-羟基丙氧基)硝基苯；
步骤3：将上步产物和三苯基磷溶解在四氢呋喃中，在冰冷下滴加到含有苯甲酸和偶氯二甲酸二乙酯的混合溶液中； 室温搅拌过夜，减压蒸去四氢呋喃，残留物直接进行柱色谱分离，得油状物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]硝基苯；
步骤4：将上步产物溶解在无水乙醇中，加入 10 ％的钯／碳催化剂，常温下催化反应 2h，滤去催化剂，减压蒸去乙醇，残留物柱色谱分离，得产物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]苯胺；
步骤5：将上步产物溶解在甲醇中，于常温搅拌下滴加N aOH 水溶液，继续反应 2 h，减压蒸去甲醇，残留物加水 5 m l， 所得混合物用氯仿萃取(3 ×10 m 1)，氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，残留物柱色谱分离得产物（R）-3,4二氟-2–(羟基丙氧基])苯胺；
步骤6：将上步产物和 EMME在 l40～145℃反应2 h．稍冷，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物（R）-3,4二氟-6–(2,2-二羟基乙烯基])氨基-2-羟基丙氧基苯；
步骤7:偶氮二甲酸二乙酯在搅拌及冰水冷却下，滴加到含三苯基磷的无水四氢呋喃溶液中，搅拌20 min后，将上步产物溶解于无水四氢呋喃，滴加到上述混合物中，室温搅拌过夜， 减压蒸去四氢呋喃，粘稠油状物用乙醚-石油醚重结晶，滤去固体，滤液浓缩至干，得产物(s )-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3-4-二氢-[1，4]苯并噁嗪)亚甲基丙二酸酯，该产物不需进一步纯化，直接用于下一步反应；
步骤8：将上步产物和聚磷酸乙酯混合物在 140 ～145℃减压反应2 h，冷 却后倒入冰水中， 混合物用氯仿萃取(4 ×40m1)，合并氧仿溶液，氯仿溶液依次用 5O％的碳酸氢钠溶液 2O m1、水各洗 1次，硫酸镁干燥，减压蒸去氰仿得到灰白色固体，该固体不需纯化直接用于下一步反应；
步骤9：将上步产物和浓盐酸，冰醋酸回流 3 h，冷却到室温，过滤，沉淀，用水、乙醇和乙醚各洗两次，干燥得白色针状晶体；
步骤10：将上步产物和甲基哌嗪在吡啶，中回流 8 h，减压蒸去吡啶，留物乙醇重结晶得淡黄色晶体，即得。
所述色谱柱乙酸乙酯-石油醚的体积比为 l ：5。
与现有技术相比，本发明的效果在于：本发明采用一种左旋氧氟沙星的制备新方法，该方法起始原料丰富易得，反应条件温和，收率好．产物光学纯度高，不仅降低了成本,保护了环境, 而且操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种左旋氧氟沙星的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤1：将10mmol三氟硝基苯溶解在6ml甲苯中，搅拌下缓慢滴加到冰水冷却的含KOH1.85g、碳酸钾1.48g、四丁基溴化铵0.066g、（S)-乳酸乙醇1.75g及甲苯40ml混合物中，加完三氟硝基苯后，去掉冰浴，室温搅拌反应约 3 h， TLC检测反应终点,加水 20m1，水相用甲苯萃取(2 ×30 m1)，合并甲苯溶液，无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂．残留物柱色谱分离，得油状物（s）-3,4二氟-2–[2-(2-四氢吡喃基)丙氧基]硝基苯2.5g；
步骤2：将上步产物2.95g和 PPTS (吡啶对甲苯磺酸盐)0.26 g 溶于无水乙醇50ml中，在55℃反应3 h，减压下蒸去乙醇，残留物直接柱色谱分离得油状物（s）-3,4二氟-2– (2-羟基丙氧基)硝基苯2.10g；
步骤3：将上步产物0.54g和三苯基磷0.63g溶解在四氢呋喃6ml中，在冰冷下滴加到含有苯甲酸0.28g和偶氯二甲酸二乙酯0.42g的混合溶液中； 室温搅拌过夜，减压蒸去四氢呋喃，残留物直接进行柱色谱分离，得油状物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]硝基苯0.72g；
步骤4：将上步产物2.05g溶解在50ml无水乙醇中，加入 10%的钯/碳催化剂0.55g，常温下催化反应 2 h，滤去催化剂，减压蒸去乙醇，残留物柱色谱分离，得产物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]苯胺1.56g；
步骤5：将上步产物0.31g溶解在5ml甲醇中，于常温搅拌下滴加N aOH 水溶液0.4ml，继续反应 2 h，减压蒸去甲醇，残留物加水 5 ml,所得混合物用氯仿萃取(3 ×10m1)，氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，残留物柱色谱分离得产物（R）-3,4二氟-2–(羟基丙氧基])苯胺0.19g；
步骤6：将上步产物3.07g和 EMME3.3g在 l40～145℃反应2 h,稍冷，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物（R）-3,4二氟-6–(2,2-二羟基乙烯基])氨基-2-羟基丙氧基苯5.23g；
步骤7:偶氮二甲酸二乙酯2.08g在搅拌及冰水冷却下，滴加到含三苯基磷3.14g的无水四氢呋喃溶液40ml中，搅拌20 min后，将上步产物溶解于15ml无水四氢呋喃，滴加到上述混合物中，室温搅拌过夜， 减压蒸去四氢呋喃，粘稠油状物用乙醚-石油醚重结晶，滤去固体，滤液浓缩至干，得产物(s )-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3-4-二氢-[1，4]苯并噁嗪)亚甲基丙二酸酯3.4g，该产物不需进一步纯化，直接用于下一步反应；
步骤8：将上步产物3.4g和聚磷酸乙酯12.75g混合物在 140 ～145℃减压反应2 h，冷却后倒入冰水中,混合物用氯仿萃取(4 ×40m1)，合并氧仿溶液，氯仿溶液依次用 5O％的碳酸氢钠溶液 2O m1、水各洗 1次。 硫酸镁干燥，减压蒸去氰仿得到灰白色固体，该固体不需纯化直接用于下一步反应；
步骤9：将上步产物2.5g 和浓盐酸7.5ml，冰醋酸30ml回流 3 h，冷却到室温，过滤，沉淀，用水、乙醇和乙醚各洗两次，干燥得白色针状晶体1.95g；
步骤10：将上步产物0.35g和甲基哌嗪0.25g在吡啶6 m l中回流 8 h，减压蒸去吡啶，留物乙醇重结晶得淡黄色晶体0.30g，即得终产物，收率为78.3%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，该制备方法以(S )-乳酸乙醇为手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。
2.根据权利要求1所述的一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
步骤1：三氟硝基苯溶解在甲苯中，搅拌下缓慢滴加到冰水冷却的含KOH、碳酸钾、四丁基溴化铵、（S)-乳酸乙醇及甲苯混合物中，加完三氟硝基苯后，去掉冰浴，室温搅拌反应约3 h， T LC 检测反应终点，加水 2O m 1， 水相用甲苯萃取(2 ×30 m 1)，合并甲苯溶液，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂．残留物柱色谱分离，得油状物（s）-3,4二氟-2–[2-(2-四氢吡喃基)丙氧基]硝基苯；
步骤2：将上步产物和 PPTS (吡啶对甲苯磺酸盐)0.26 g 溶于无水乙醇50ml中，在55℃反应3 h，减压下蒸去乙醇，残留物直接柱色谱分离得油状物（s）-3,4二氟-2– (2-羟基丙氧基)硝基苯；
步骤3：将上步产物和三苯基磷溶解在四氢呋喃中，在冰冷下滴加到含有苯甲酸和偶氯二甲酸二乙酯的混合溶液中； 室温搅拌过夜，减压蒸去四氢呋喃，残留物直接进行柱色谱分离，得油状物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]硝基苯；
步骤4：将上步产物溶解在无水乙醇中，加入 10 ％的钯／碳催化剂，常温下催化反应 2h，滤去催化剂，减压蒸去乙醇，残留物柱色谱分离，得产物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]苯胺；
步骤5：将上步产物溶解在甲醇中，于常温搅拌下滴加N aOH 水溶液，继续反应 2 h，减压蒸去甲醇，残留物加水 5 m l， 所得混合物用氯仿萃取(3 ×10 m 1)，氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，残留物柱色谱分离得产物（R）-3,4二氟-2–(羟基丙氧基])苯胺；
步骤6：将上步产物和 EMME在 l40～145℃反应2 h．稍冷，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物（R）-3,4二氟-6–(2,2-二羟基乙烯基])氨基-2-羟基丙氧基苯；
步骤7：偶氮二甲酸二乙酯在搅拌及冰水冷却下，滴加到含三苯基磷的无水四氢呋喃溶液中，搅拌20 min后，将上步产物溶解于无水四氢呋喃，滴加到上述混合物中，室温搅拌过夜， 减压蒸去四氢呋喃，粘稠油状物用乙醚-石油醚重结晶，滤去固体，滤液浓缩至干，得产物(s )-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3-4-二氢-[1，4]苯并噁嗪)亚甲基丙二酸酯，该产物不需进一步纯化，直接用于下一步反应；
步骤8：将上步产物和聚磷酸乙酯混合物在 140 ～145℃减压反应2 h，冷 却后倒入冰水中， 混合物用氯仿萃取(4 ×40m1)，合并氧仿溶液，氯仿溶液依次用 5O％的碳酸氢钠溶液 2O m1、水各洗 1次，硫酸镁干燥，减压蒸去氰仿得到灰白色固体，该固体不需纯化直接用于下一步反应；
步骤9：将上步产物和浓盐酸，冰醋酸回流 3 h，冷却到室温，过滤，沉淀，用水、乙醇和乙醚各洗两次，干燥得白色针状晶体；
步骤10：将上步产物和甲基哌嗪在吡啶，中回流 8 h，减压蒸去吡啶，留物乙醇重结晶得淡黄色晶体，即得。
3.根据权利要求1所述的一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，所述色谱柱乙酸乙酯-石油醚的体积比为 l ：5。
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|---|---|---|---|---|
| CN111004166A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-14 | 苏州络森生物科技有限公司 | 一种spdib的制备方法 |
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2017
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