CN109705146B

CN109705146B - 2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑、衍生物及其合成方法

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Publication number: CN109705146B
Application number: CN201910078043.4A
Authority: CN
Inventors: 黄华文; 屈中华; 邓国军; 肖福红; 陈善平
Original assignee: Xiangtan University
Current assignee: Xiangtan University
Priority date: 2019-01-19
Filing date: 2019-01-19
Publication date: 2021-05-04
Anticipated expiration: 2039-01-19
Also published as: CN109705146A

Abstract

本发明主要涉及本发明涉及一种无需过渡金属催化，在双碱和二甲基亚砜共同作用下，实现肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物和硫粉一锅多组分高效绿色的生成2‑氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2‑d]噻唑及其衍生物的技术方案。本申请以肟酯、苯基异硫氰酸酯以及单质硫为原料，在双碱和二甲基亚砜的促进作用下，进行了三组分环化反应研究，在较为温和的条件下通过分子间环化合成苯并噻吩类多杂环衍生物。该方法中无需使用过渡金属催化，为苯并噻吩类化合物的合成提供了一条新的路径。具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、产率中等偏上等特点。

Description

2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑、衍生物及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑、衍生物及其合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及衍生物一类重要的具有多官能团有机类化合物，因为广泛应用于有机合成中，同时在医药和材料等领域都有着极高的应用价值。迄今为止关于2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d] 噻唑类化合物的合成方法国内外鲜有报道，目前公开的文献中主要使用过渡金属催化。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物。

本发明的又一目的是提供一种2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的合成方法，具有反应条件简单，操作方便的优点。

从而，本发明的一种2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物，它的通式为式Ia或Ib或Ic或Id：

其中

R₁选自氢原子，直链烷烃、支链烷烃，卤素基，烷氧基；

R₂选自取代或非取代的苯基；

R₃选自取代或非取代的苯基、直链烷基或支链烷基中的一种，苯基上的取代基选自直链烷基、支链烷基、卤素基、醚基中的一种；

X为C原子或者N原子。

一种合成2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的方法，将肟脂类化合物、异硫氰酸酯和硫粉在两种路易斯碱及DMSO的共同作用下一锅多组分经加热搅拌得到。

优选地，本发明的方法，所述路易斯碱选自Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、Li₂CO₃、 KSCN、NaOH、K₃PO₄、K₂HPO₄、CH₃COONa、CF₃COONa、CH₃CH₂ONa、t-BuOLi、t-BuONa、DIPEA、 TMEDA、Et₃N的两种以上。

优选地，本发明的方法，所述肟脂类化合物、异硫氰酸酯和硫粉和两种路易斯碱的摩尔比为1∶2-4∶ 2-5∶0.1-1∶0.1-1，反应温度为100℃-140℃，反应时长为8h-16h。

优选地，本发明的方法，所述肟脂类化合物选自C₈-C₁₂芳香酮肟脂，其通式为IIa或IIb或IIc或IId：

其中

R₁选自氢原子，直链烷烃、支链烷烃，卤素基，烷氧基；

R₂选自取代或非取代的苯基；

X为C原子或者N原子。

优选地，本发明的方法，式IIa或IIb或IIc或IId中的肟脂类化合物选自苯乙酮肟脂，4-甲基苯乙酮肟脂， 4-甲氧基苯乙酮肟脂，4-叔丁基苯乙酮肟脂，4-氟苯乙酮肟脂4-氯苯乙酮肟脂，4-溴苯乙酮肟脂，3-氯苯乙酮肟脂，3-甲基苯乙酮肟脂，3-乙酰吡啶肟脂，β-萘乙酮肟脂，α-萘乙酮肟脂，苄叉丙酮肟脂。

优选地，本发明的方法，所述异硫氰酸酯类化合物的通式为III：

其中

R₃选自取代或非取代的苯基、直链烷基或支链烷基中的一种，苯基上的取代基选自直链烷基、支链烷基、卤素基、醚基中的一种。

优选地，本发明的方法，所述异硫氰酸酯类化合物选自苯基异硫氰酸酯，4-甲基苯基异硫氰酸酯，4- 甲氧基苯基异硫氰酸酯，4-叔丁基苯基异硫氰酸酯，4-氯苯基异硫氰酸酯，3-甲基苯基异硫氰酸酯，3-氯苯基异硫氰酸酯，正己基异硫氰酸酯，异丙基异硫氰酸酯。

本发明还要求保护2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物，在医药、农药、材料等方面的应用。

本发明技术方案，具有如下优点：

本发明涉及一种无需过渡金属催化，在双碱和二甲基亚砜共同作用下，实现肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物和硫粉一锅多组分高效绿色的生成2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的技术方案；苯并噻吩类衍生物的合成尽管研究历史悠久，但是仍然有不小的挑战。如果采用偶联策略，都需要使用过渡金属催化和偶联试剂，而有些偶联剂是高毒性的，对环境的危害较大，分子环化的手段则需要事先制备多官能团的较为特殊的底物。同时，硫化试剂通常使用具有恶臭的有机硫试剂为原料，而以无机硫为硫来源的方法中也需要使用过渡金属为催化剂或者使用高温等苛刻条件。本申请以肟酯、苯基异硫氰酸酯以及单质硫为原料，在双碱和二甲基亚砜的促进作用下，进行了三组分环化反应研究，在较为温和的条件下通过分子间环化合成苯并噻吩类多杂环衍生物。该方法中无需使用过渡金属催化，为苯并噻吩类化合物的合成提供了一条新的路径。它还具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、产率中等偏上等特点。

附图说明

为了证明本发明的产物，本发明提供部分实施例的核磁氢谱图和核磁碳谱图。

图1-1实施例1产物的核磁氢谱图。

图1-2实施例1产物的核磁碳谱图。

图2-1实施例2产物的核磁氢谱图。

图2-2实施例2产物的核磁碳谱图。

图3-1实施例6产物的核磁氢谱图。

图3-2实施例6产物的核磁碳谱图。

图4-1实施例7产物的核磁氢谱图。

图4-2实施例7产物的核磁碳谱图。

图5-1实施例10产物的核磁氢谱图。

图5-2实施例10产物的核磁碳谱图。

图6-1实施例14产物的核磁氢谱图。

图6-2实施例14产物的核磁碳谱图。

图7-1实施例15产物的核磁氢谱图。

图7-2实施例15产物的核磁碳谱图。

图8-1实施例16产物的核磁氢谱图。

图8-2实施例16产物的核磁碳谱图。

图9-1实施例11产物的核磁氢谱图。

图9-2实施例11产物的核磁碳谱图。

图10-1实施例12产物的核磁氢谱图。

图10-2实施例12产物的核磁碳谱图。

图11-1实施例13产物的核磁氢谱图。

图11-2实施例13产物的核磁碳谱图。

图12-1实施例20产物的核磁氢谱图。

图12-2实施例20产物的核磁碳谱图。

图13是本发明的2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的合成方法的反应通式。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

结合本发明化合物的合成路线，2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物合成原理，如附图13所示：它在双碱及二甲基亚砜的共同作用下，实现肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物和硫粉一锅多组分高效绿色的生成2- 氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的技术方案；该方法中无需使用过渡金属催化，为苯并噻吩类化合物的合成提供了一条新的路径。它还具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、产率中等偏上等特点。

2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物，它的通式为式Ia或Ib或Ic或Id：

其中

R₁选自氢原子，直链烷烃、支链烷烃，卤素基，烷氧基；

R₂选自取代或非取代的苯基；

X为C原子或者N原子。

为了实现合成2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的方法，在双碱和二甲基亚砜的共同作用下，将肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物和硫粉一锅多组分混合进行反应、纯化得到产物。

为了提高本发明的综合性能，实现结构、效果优化，其进一步的措施是：

所述肟脂类化合物选自C₈-C₁₂芳香酮肟脂，其通式为IIa或IIb或IIc或IId：

其中

R₁选自氢原子，直链烷烃、支链烷烃，卤素基，烷氧基；

R₂选自取代或非取代的苯基；

X为C原子或者N原子。

式II中的肟脂类化合物选自苯乙酮肟脂，4-甲基苯乙酮肟脂，4-甲氧基苯乙酮肟脂，4-叔丁基苯乙酮肟脂，4-氟苯乙酮肟脂4-氯苯乙酮肟脂，4-溴苯乙酮肟脂，3-氯苯乙酮肟脂，3-甲基苯乙酮肟脂，3-乙酰吡啶肟脂，β-萘乙酮肟脂，α-萘乙酮肟脂，苄叉丙酮肟脂。

所述异硫氰酸酯类化合物的通式为III：

其中

所述异硫氰酸酯化合物选自苯基异硫氰酸酯，4-甲基苯基异硫氰酸酯，4-甲氧基苯基异硫氰酸酯，4- 叔丁基苯基异硫氰酸酯，4-氯苯基异硫氰酸酯，3-甲基苯基异硫氰酸酯，3-氯苯基异硫氰酸酯，正己基异硫氰酸酯，异丙基异硫氰酸酯。

2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物合成本发明的反应体系通式，如：

包括以下步骤：

(1)在反应容器中加入路易斯碱，肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物、硫粉和二甲基亚砜(DMSO)；

(2)将反应物充分混合后，进行加热；

(3)反应后进行纯化得到产物；

其中，路易斯碱为Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、Li₂CO₃、KSCN、NaOH、K₃PO₄、K₂HPO₄、CH₃COONa、CF₃COONa、CH₃CH₂ONa、t-BuOLi、t-BuONa、DIPEA、TMEDA、Et₃N；

优选Li₂CO₃和Cs₂CO₃；

为了达到更好的合成效果，优选肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物、硫粉、路易斯碱的总量的摩尔比为1∶2-4∶2-5∶0.1-1∶0.1-1，最佳方案优选1∶3∶4∶0.6∶0.3；

反应的温度T为100℃-140℃：

优选为120℃。

从上述本发明化合物的合成反应体系过程中可以得出，它是在路易斯碱和二甲基亚砜的共同作用下，以肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物一锅多组分高效绿色的生成2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的技术方案。

总之，本发明化合物具有反应原料合成方法简便；反应条件温和，易于操作。合成的一系列2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑化合物具有多个杂环骨架，在材料领域具有潜在应用价值。

表：实施例1-21的反应物、反应条件以及产率

部分实施例的产物的核磁及质谱数据为

实施例1产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.51(s，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.76(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(t，J＝ 7.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，3H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ166.5，150.5，141.8， 141.3，130.6，129.5，125.3，124.5，124.2，122.1，121.1，120.5，117.6.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₅H₁₁N₂S₂ ⁺ (M+H)⁺283.0358，found 283.0361.

实施例2产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.43(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，3H)，7.34(t，J ＝7.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，2.42(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ 166.4，150.4，142.1，141.3，134.1，129.5，128.5，126.7，123.9，122.0，120.8，119.2，117.6，21.5.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₆H₁₃N₂S₂ ⁺(M+H)⁺297.0515，found 297.0518.

实施例6产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.48(s，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J ＝7.8Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，2H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)；¹³C NMR(100 MHz，DMSO-d₆)δ166.8，149.7，143.1，141.2，129.5，129.3，129.0，125.6，123.7，122.2，122.1，121.6，117.7. HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₅H₁₀ClN₂S₂ ⁺(M+H)⁺316.9968，found 316.9971.

实施例7产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.47(s，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76- 7.72(m，2H)，7.58(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.35(m，2H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz， DMSO-d₆)δ166.8，149.7，143.5，141.2，129.5，128.2，126.5，122.4，122.15，121.7，117.6，117.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₅H₁₀BrN₂S₂ ⁺(M+H)⁺360.9463，found 360.9466.

实施例10产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.51(s，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(d，J＝ 8.0Hz，2H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，2H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)； ¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ166.7，152.0，141.3，138.4，130.9，129.6，129.6，129.3，128.2，127.7，126.2， 126.2，122.6，122.1，120.1，119.7，117.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₃N₂S₂ ⁺(M+H)⁺333.0515，found 333.0518.

实施例14产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.31(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)；¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ 166.6，150.4，142.1，138.9，134.0，130.9，129.9，128.5，126.7，123.9，120.7，118.8，117.7，21.6，20.9.HRMS(ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₅N₂S₂ ⁺(M+H)⁺311.0671，found 311.0675.

实施例15产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.59(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.76(m，3H)，7.41-7.37 (m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ166.0，150.3，142.1，140.2， 134.2，129.3，128.4，126.7，125.3，123.9，120.7，119.6，119.0，21.6.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₆H₁₂ClN₂S₂ ⁺ (M+H)⁺331.0125，found 331.0128.

实施例16产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.66(s，1H)，7.99(t，J＝1.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s， 1H)，7.59(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)， 2.43(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ165.8，150.2，142.6，142.2，134.2，133.9，131.1，128.4，126.8， 123.9，121.5，120.7，120.0，116.8，116.0，21.6.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₆H₁₂ClN₂S₂ ⁺(M+H)⁺331.0125， found331.0128.

实施例11产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.59(s，1H)，9.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(t，J ＝8.7Hz，3H)，7.75(t，J＝7.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.04(t，J＝7.3Hz，1H)； ¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ166.7，151.7，141.3，139.2，131.4，129.7，128.6，128.3，126.9，126.1，125.3， 124.8，124.2，122.3，122.2，121.1，117.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₃N₂S₂ ⁺(M+H)⁺333.0515，found333.0518.

实施例12产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.55(s，1H)，8.52-8.51(m，1H)，8.33(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.75(d， J＝7.7Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，2H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)；¹³C NMR(100 MHz，DMSO-d₆)δ166.3，163.1，147.1，146.1，141.2，129.6，128.7，124.9，122.2，120.7，120.4，117.7.HRMS(ESI) m/z calcd for C₁₄H₁₀N₃S₂ ⁺(M+H)⁺284.0311，found 284.0319.

实施例13产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.35(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70-7.63(m，4H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34 -7.27(m，3H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ165.9，157.5，144.5，141.3，134.7， 129.6，129.5，128.1，125.3，122.0，119.8，117.6，115.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₇H₁₃N₂S₂ ⁺(M+H)⁺309.0515， found 309.0518.

实施例20产物的核磁及质谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.87(t，J＝5.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，3.32 -3.27(m，2H)，2.40(s，3H)，1.58(p，J＝7.0Hz，2H)，1.38-1.26(m，6H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR (100MHz，DMSO-d₆)δ171.9，150.8，141.9，133.6，128.5，126.5，123.8，120.6，116.5，44.8，31.4，29.1，26.6，22.5， 21.5，14.4.HRMS(ESI)m/zcalcd for C₁₆H₂₁N₂S₂ ⁺(M+H)⁺305.1141，found 305.1149.

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种合成2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的方法，其特征在于，将肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物和硫粉在两种路易斯碱及DMSO的共同作用下一锅多组分经加热搅拌得到；

所述路易斯碱选自Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、Li₂CO₃、KSCN、NaOH、K₃PO₄、K₂HPO₄、CH₃COONa、CF₃COONa、CH₃CH₂ONa、t-BuOLi、tBuONa、DIPEA、TMEDA、Et₃N中的两种；

所述肟脂类化合物、异硫氰酸酯类化合物和硫粉和两种路易斯碱的摩尔比为1∶2-4∶2-5∶0.1-1∶0.1-1，反应温度为100℃-140℃，反应时长为8h-16h；

所述肟脂类化合物选自苯乙酮肟脂，4-甲基苯乙酮肟脂，4-甲氧基苯乙酮肟脂，4-叔丁基苯乙酮肟脂，4-氟苯乙酮肟脂，4-氯苯乙酮肟脂，4-溴苯乙酮肟脂，3-氯苯乙酮肟脂，3-甲基苯乙酮肟脂，β-萘乙酮肟脂，α-萘乙酮肟脂，苄叉丙酮肟脂中的一种；

所述异硫氰酸酯类化合物选自苯基异硫氰酸酯，4-甲基苯基异硫氰酸酯，4-甲氧基苯基异硫氰酸酯，4-叔丁基苯基异硫氰酸酯，4-氯苯基异硫氰酸酯，3-甲基苯基异硫氰酸酯，3-氯苯基异硫氰酸酯，正己基异硫氰酸酯，异丙基异硫氰酸酯中的一种；

所述的2-氨基苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]噻唑及其衍生物的结构为以下中的一种：

。