CN109692182A - 蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于一种蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用；采用划痕实验、小管形成实验和鸡胚绒毛尿素膜血管生成实验观察蒲公英多糖对血管新生的影响，利用免疫组化研究蒲公英多糖对H22肝癌细胞荷瘤小鼠皮下瘤血管生成的影响；利用qPCR、Western blot和ELISA分别在细胞和动物水平检测血管生成相关因子mRNA和蛋白表达；能够有效证明蒲公英多糖通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用，其能够通过下调肿瘤细胞VEGF、VEGFR‑2表达，在体内外抑制肿瘤血管生成；具有能够有效抑制肿瘤血管生成从而达到抗肿瘤作用的优点。

Description

蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用。
背景技术
血管生成(angiogenesis)，angiogenesis一词始见于1900年一篇讨论肾上腺生长的论文，作者鲁道夫·斯特纳，发表在《约翰霍普金斯医院报告》上。“angio”是指血管，“genesis”指起源；血管生成是肿瘤新生血管形成的关键因素，血管生成包括以下几个步骤：小血管内皮细胞的激活，细胞外基质的降解，细胞在基质中迁移、增殖，内皮细胞组件为中空管道，管道最终吻合形成新的毛细血管。近期通过肿瘤实验动物模型证明了类似的过程；血管的发生对人类肿瘤的作用还不清楚，但部分学者认为此机制可以作为肿瘤治疗的靶目标，但学术界还没有统一思想；一般来说，抗血管生成治疗的抗肿瘤作用理论已经经历了至少3个阶段。首先，抗血管生成治疗被认为可以减少肿瘤血管的形成，从而减少对肿瘤的灌注和营养供应，导致肿瘤休眠，甚至可能导致肿瘤萎缩。其次，研究人员发现肿瘤血管形成的减少与肿瘤组织中缺氧和酸中毒的减少有关，表明肿瘤灌注在抗血管生成治疗后得到改善，这与预期机制是相反的，但却有助于改善药物输送程度，从而得到更好的治疗效果。近年来，肿瘤血管生成素调节肿瘤免疫微环境的作用日益受到重视，血管内皮生长因子和肿瘤微环境中的其他促血管生成因子可下调细胞间粘附分子1(ICAM-1)或血管细胞粘附蛋白1(VCAM-1)，从而抑制T细胞转运，抑制树突状细胞成熟。微环境缺氧也可招募免疫抑制细胞，包括调节性T细胞(Treg)、髓系来源抑制细胞(MDSCs)和M2型巨噬细胞。而抗血管生成药物可以逆转这些现象，并与免疫抑制治疗一起产生协同抗肿瘤作用。具体到肝癌细胞来说，肝癌血供丰富，血管生成能力较强是其发生迁移侵袭并导致肿瘤复发转移的重要因素，血管生成是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。因此开发新的针对肝细胞癌的系统疗法，尤其是针对肝癌细胞血管生成则具有重大意义。另外，蒲公英多糖公知的具有包括抗菌、抗氧化、免疫调节、抗突变、抗疲劳和激素调节的相关药理作用，并不具有抑制肝癌细胞血管生成的作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷提供一种能够有效抑制肝癌细胞血管生成的蒲公英多糖，并且还提供了蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用。
本发明还提供了所述肝癌包括人肝癌HepG2细胞、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC、小鼠肝癌细胞H22。
优选地，所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的迁移。
优选地，所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC血小管的形成。
优选地，所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制小鼠肝癌细胞H22皮下瘤组织血管的生成。
优选地，所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人肝癌HepG2细胞VEGF、VEGFR基因的表达。
优选地，所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制H22肝癌荷瘤小鼠血清VEGF和VEGFR-2的含量。
本发明还提供了所述抑制肝癌细胞血管生成药物中应用蒲公英多糖的有效浓度为100～400mg/L。
本发明还提供了所述抑制肝癌细胞血管生成药物中应用蒲公英多糖的有效浓度为200mg/L。
本发明采用划痕实验、小管形成实验和鸡胚绒毛尿素膜血管生成实验观察蒲公英多糖对血管新生的影响，利用免疫组化研究蒲公英多糖对H22肝癌细胞荷瘤小鼠皮下瘤血管生成的影响；利用qPCR、Western blot和ELISA分别在细胞和动物水平检测血管生成相关因子mRNA和蛋白表达；能够有效证明蒲公英多糖通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用，其能够通过下调肿瘤细胞VEGF、VEGFR-2表达，在体内外抑制肿瘤血管生成。
蒲公英多糖为天然植物提取物，能够有效抑制肿瘤血管生成从而达到抗肿瘤作用的目的，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中通过细胞划痕实验观察蒲公英多糖的有效浓度对HUVEC细胞迁移能力影响图。
图2为图1中HUVEC细胞迁移指数统计图。
图3为实施例1中通过小管形成实验观察蒲公英多糖对HUVEC细胞小管形成能力影响图。
图4为图3中HUVEC细胞小管形成能力影响统计图。
图5为实施例1中通过鸡胚尿胚囊膜血管生成实验观察蒲公英多糖对血管生成的影响图。
图6为实施例1中通过CD31抗体标记的H22肝癌细胞荷瘤小鼠皮下瘤微血管形态图。
图7为图6中CD31抗体标记的H22肝癌细胞荷瘤小鼠皮下瘤微血管密度(MVD)统计图。
图8为实施例1中通过qPCR检测蒲公英多糖对HepG2细胞VEGF mRNAs的表达统计图。
图9为实施例1中通过qPCR检测HepG2细胞VEGFR-2 mRNAs的表达统计图。
图10为实施例1中通过Western Blot检测HepG2细胞中VEGF和VEGFR-2的表达图。
图11为实施例1中通过ELISA实验检测H22肝癌细胞荷瘤小鼠血清VEGF、VEGFR含量统计图。
蒲公英多糖的英文名称为：Dandelion polysaccharide，在上述图1～图11中简称DP。
具体实施方式
下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，附图以及以下内容并不限制本发明的保护范围。
实施例1
本发明为蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用。本发明还提供了所述肝癌包括人肝癌HepG2细胞、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC、小鼠肝癌细胞H22。所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的迁移。所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC血小管的形成。所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制小鼠肝癌细胞H22皮下瘤组织血管的生成。所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人肝癌HepG2细胞VEGF、VEGFR基因的表达。所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制H22肝癌荷瘤小鼠血清VEGF和VEGFR-2的含量。本发明还提供了所述抑制肝癌细胞血管生成药物中应用蒲公英多糖的有效浓度为100～400mg/L。本发明还提供了所述抑制肝癌细胞血管生成药物中应用蒲公英多糖的有效浓度为200mg/L。
1、药物：蒲公英多糖从杨凌慈缘生物技术有限公司购置。
2、动物与细胞：人脐静脉内皮细胞系HUVEC购自中科院典型培养物保藏委员会细胞库；人肝癌细胞HepG2，小鼠肝癌细胞系H22购自中科院上海细胞库；BALB/c小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司；受精鸡蛋购自江苏省沭阳县韩山生态农场。
3、抗体：
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体购自美国proteintech公司；血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factorreceptor，VEGFR-2)抗体购自美国Cell Signaling Technology公司；CD31抗体购自英国abcam公司；VEGF和VEGFR-2ELISA试剂盒购自美国R&D Systems公司。
4、实验分组：划痕实验：检测不同浓度的蒲公英多糖(0，100，200，400mg/L)对HUVEC细胞迁移能力的影响。
小管生成实验分组：将50μl的Matrigel基质胶加入96孔板中，凝固后每孔加入100微升含4×104个HUVEC细胞悬液。分为空白对照组和蒲公英多糖组(200mg/L)，每组3孔。
鸡胚绒毛尿素膜血管生成实验：获取新鲜种蛋，孵箱中孵育7天；分为空白对照组和DP组(200mg/L)，每组6个。第8天用75％酒精清洗卵壳，气室处开窗，暴露鸡胚绒毛尿素膜；放入中速定性滤纸，每8h往滤纸上加50μL的蒲公英多糖，透气敷贴封闭气室；72h观察血管生成情况。
动物皮下瘤模型：常规培养H22细胞，将细胞浓度调至2×106/ml。取12只BALB/c小鼠，每只侧腹壁注射0.1ml细胞。随机将小鼠分为2组，每组6只。分组(1)模型组：种肿瘤细胞，不给药；(2)蒲公英多糖组：接种肿瘤细胞，腹腔注射蒲公英多糖(200mg/kg)。实验完成取皮下瘤进行CD31免疫组化实验。采用内眦取血法收集上述小鼠血清，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测小鼠血清VEGF和VEGFR-2含量。
Western blot细胞分组：常规培养人肝癌细胞HepG2，分为空白对照组和蒲公英多糖组(200mg/L)。加药后细胞孵育48h，用于qPCR和WB实验。
5、实验内容：小管生成实验、鸡胚绒毛尿素膜血管生成实验、小鼠皮下瘤组织CD31免疫组化、小鼠血清ELISA、qPCR、Western blot
6、统计学方法：所有数据以均数±标准差表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS 13.0统计软件完成，双侧P＜0.05认为差异有显著性。
7、结果
7.1蒲公英多糖抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的迁移
使用细胞划痕实验检测不同浓度蒲公英多糖(0，100，200，400mg/L)对HUVEC细胞迁移能力的影响。结果如图1以及图2所示，图1为实施例1中通过细胞划痕实验观察蒲公英多糖的有效浓度对HUVEC细胞迁移能力影响图；图2为图1中HUVEC细胞迁移指数统计图。蒲公英多糖各组中48小时后发生迁移的细胞数目明显少于空白对照组(0mg/L)，且随着蒲公英多糖浓度的增加迁移的细胞数目随之减少，划痕区被细胞重新覆盖的面积也在不断减小，显示出蒲公英多糖能够明显抑制内皮细胞迁移作用(P＜0.01)。其中图2内空白对照组(0mg/L)为0.81±0.023，100mg/L的蒲公英多糖组(DP)组为0.51±0.035，200mg/L的蒲公英多糖组(DP)组为0.42±0.024，400mg/L的蒲公英多糖组(DP)组为0.23±0.015。**：P＜0.01；***：P＜0.001；****：P＜0.0001。
7.2蒲公英多糖抑制HUVEC细胞小管形成
小管生成实验研究蒲公英多糖对血管形成的影响。根据迁移实验的结果，选取了200mg/L的蒲公英多糖与HUVEC细胞孵育4h，以生理盐水为空白对照组，观察HUVEC细胞在基质胶中模拟血管形成过程。结果如图3以及图4所示，图3为实施例1中通过小管形成实验观察蒲公英多糖对HUVEC细胞小管形成能力影响图；图4为图3中HUVEC细胞小管形成能力影响统计图。空白对照组的HUVEC细胞形成结构完整，并且相互连接成毛细血管网状样的小管，蒲公英多糖作用处理过后，完整的管状结构数目明显减少，小管形成抑制率为51.12％(P＜0.01)，说明蒲公英多糖能有效抑制小管的形成。其中图4中空白对照组(Control)为135.7±6.333，蒲公英多糖组(DP)为66.33±12.44。**：P＜0.01。
7.3蒲公英多糖抑制鸡胚尿囊膜血管生成
选用肿瘤血管生成理论经典实验鸡胚尿囊膜模型检测蒲公英多糖(200mg/L)对血管生成的影响。图5为实施例1中通过鸡胚尿胚囊膜血管生成实验观察蒲公英多糖对血管生成的影响图；如图5所示：生理盐水组(空白对照组)对血管的生长没有影响，鸡胚尿囊膜的表面形成了丰富的血管网；与空白对照组相比，蒲公英多糖组血管生成数明显减少，血管生长明显受到了抑制。
7.4蒲公英多糖抑制H22荷瘤小鼠皮下瘤组织血管生长
CD31在肿瘤组织血管内皮细胞的胞浆或胞膜着色，呈棕黄色。取小鼠肝癌细胞H22皮下瘤组织CD31免疫组化，图6为实施例1中通过CD31抗体标记的H22肝癌细胞荷瘤小鼠皮下瘤微血管形态图，由图6可见，与空白对照组(Control)皮下瘤组织相比，蒲公英多糖给药组皮下瘤组织CD31阳性细胞明显减少。图7为图6中CD31抗体标记的H22肝癌细胞荷瘤小鼠皮下瘤微血管密度(MVD)统计图，由图7可知，与空白对照组相比，蒲公英多糖组小鼠肿瘤的微血管密度(MVD)显著降低(P＜0.001)。具体的图7中空白对照组(Control)为31.6±1.077，蒲公英多糖组(DP)为20.0±0.707。***：P＜0.001。
7.5蒲公英多糖抑制人肝癌HepG2细胞VEGF、VEGFR基因的表达
通过qPCR扩增技术研究蒲公英多糖组对HepG2细胞血管生成相关通路基因表达水平的影响。结果显示，与空白对照组相比，200mg/L的蒲公英多糖组诱导HepG2细胞48h，VEGF(图8)(P＝0.004)、VEGFR(图9)(P＝0.020)mRNAs表达水平均显著下调。具体地说，图8为实施例1中通过qPCR检测蒲公英多糖对HepG2细胞VEGF mRNAs的表达统计图；图8中显示VEGF：空白对照组(Control)为1.0±0.061，蒲公英多糖组(DP)为0.14±0.046。***：P＜0.001；图9为实施例1中通过qPCR检测HepG2细胞VEGFR-2 mRNAs的表达统计图，图9中显示VEGFR-2：空白对照组(Control)为1.0±0.116，蒲公英多糖组(DP)为0.54±0.036。*：P＜0.05。
7.6蒲公英多糖抑制人肝癌HepG2细胞VEGF、VEGFR蛋白表达
Western blot检测蒲公英多糖对HepG2细胞血管生成相关蛋白影响。结果显示，与空白对照组比较，200mg/L的蒲公英多糖诱导HepG2细胞48h，显著下调VEGF及VEGFR-2的表达，具体如图10所示，图10为实施例1中通过Western Blot检测HepG2细胞中VEGF和VEGFR-2的表达图。
7.7蒲公英多糖对H22荷瘤小鼠血清VEGF、VEGFR含量的影响
采用ELISA实验研究蒲公英多糖对H22肝癌细胞荷瘤小鼠血清中VEGF和VEGFR-2浓度的影响，进行定量分析。结果显示如图11表1所示：与空白对照组相比，蒲公英多糖可显著下调H22肝癌荷瘤小鼠血清VEGF和VEGFR-2含量，分别降低了32.53％和38.81％。(P＜0.05)；图11为实施例1中通过ELISA实验检测H22肝癌细胞荷瘤小鼠血清VEGF、VEGFR含量统计图，有图11显示，蒲公英多糖可显著下调H22肝癌荷瘤小鼠血清VEGF和VEGFR-2的浓度，其中VEGF中P＝0.0030和VEGFR-2中P＝0.0016。
表1小鼠血清ELISA检测结果
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.蒲公英多糖在制备抑制肝癌细胞血管生成药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肝癌包括人肝癌HepG2细胞、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC、小鼠肝癌细胞H22。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的迁移。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人脐静脉血管内皮细胞HUVEC血小管的形成。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制小鼠肝癌细胞H22皮下瘤组织血管的生成。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制人肝癌HepG2细胞VEGF、VEGFR基因的表达。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物能抑制H22肝癌荷瘤小鼠血清VEGF和VEGFR-2的含量。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物中应用蒲公英多糖的有效浓度为100～400mg/L。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抑制肝癌细胞血管生成药物中应用蒲公英多糖的有效浓度为200mg/L。
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