CN108721309A - 人参皂甙ck用于制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用 - Google Patents
人参皂甙ck用于制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种人参皂甙CK的中重度银屑病口服药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及人参皂甙CK(Compound-K)在制药领域中的新应用,尤其是涉及一种人参皂甙CK在制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用。
背景技术
银屑病(Psoriasis)为免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病,特征性损害为:红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑,多发于四肢、头部和背部,严重皮损可泛发全身,并出现高热、脓疱、红皮病样改变以及全身大小关节病变。银屑病在全世界发病率约为2%-3%,约1.25亿患者,受年龄、性别、种族、地理位置、环境的影响,不同人群的患病率差异较大,例如寒冷地区患病率较热带地区患病率高,与欧美地区相比,中国、日本等亚洲国家银屑病的患病率相对较低,2004-2009年文献报道西方国家银屑病的患病率为2-4%,2007-2008年中国六省市调查的银屑病患病率为0.47%,发病年龄为4-78岁,使得银屑病患者生活质量受到严重影响,甚至连就业和收入也成问题。特别是目前有大量统计显示,银屑病和其他一些疾病共发,包括银屑病关节炎、心血管疾病、高血压、肥胖和Grohn’s病等,这些疾病对患者的预后产生很大的影响,并且给银屑病的治疗带来很多的复杂因素。
银屑病是一个由T细胞介导的自身免疫性疾病,可以被许多因素所激活,如创伤和损伤、感染、药物、局部生物反应调节剂咪喹莫特等,研究证明它是一种复杂的疾病,由多种基因、免疫系统和环境因素相互作用所引起。相关研究人员研究发现,银屑病患者病变部位皮肤中含有大量的T细胞,Th1、Th17细胞尤为重要。初始CD4+Th可分化为Th1和Th2,Th1细胞受到刺激能够产生IFN-γ从而促进机体的细胞免疫;Th2细胞能产生IL-4和IL-5促进抗体的产生和体液免疫。近年研究中,发现了CD4+T cell的新亚型,包括:T-reg(regulatory T-cell)、Th17、Th22细胞等。Th17细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α。DCs受到刺激后分泌IL-12、IL-23,IL-12是Th1细胞的维持和发展过程中的重要因子,能够刺激Th1产生IFN-γ,IL-23是TH17细胞的维持和发展的重要因子,能够刺激Th17细胞的免疫应答。IL-23刺激TH17细胞产生促炎症因子这一过程被称为IL-23/Th17轴,均可作为疾病治疗的方向。抗原提呈细胞、NKs cell可以刺激免疫细胞产生炎症因子(例如:TNF-α、IFNγ、IL-22)及趋化因子(例如:CCL20,CCL22,CCL5、CCL19)并释放到银屑病病变部位。各个炎症因子可引起银屑病的多种病理特点。转录因子,例如核因子κB(nuclear factorκB,NFκB)、激活因子蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)均在银屑病的发病机制中起着重要的作用,而自身免疫的异常,包括细胞免疫、体液免疫在银屑病发病、诊断及作为治疗的靶标等方面都是不可忽视的。
银屑病根据皮损面积和病情的进展情况可分为轻、中、重度银屑病,对于轻度银屑病主要采用局部外用给药,例如卡泊三醇、维A酸、来氟米特等药物,而对于中、重度银屑病局部外用药仅作为辅助手段,必须要给予全身治疗,因为病情和病理、病理生理状况需要全身给药才能控制病情的发展,而且中、重度银屑病面积太大,局部应用也会产生皮肤刺激,皮肤病变,甚至大面积的外用药,一旦吸收入血,也会产生毒性,所以中、重度银屑病常采用系统的治疗,常用的系统治疗的药物有甲氨蝶呤、糖皮质激素、他克莫司等细胞毒类和免疫抑制类药物,这类药大多数在剂量稍大、疗程稍长均会有严重的毒副反应,例如MTX长期使用可导致肝脏纤维化及急性骨髓抑制;糖皮质激素会影响胃肠道、血液的白细胞、血小板以及肝功能,也会引起骨质疏松甚至造成骨折、骨坏死、肌病、心血管系统疾病等不良反应;他克莫司会引起免疫抑制,因此应用受到限制,市场需要毒性较小、疗效较高的抗银屑病系统治疗用药。根据相关文献及公开数据查询得到,他扎罗汀、丙酸氯倍他索、卡泊三醇、地蒽酚等药物均只能通过局部外用治疗轻度斑块型银屑病,而不能采用口服系统给药的方式。我们过去的研究中,用于治疗银屑病的杂环化合物(国家申请号:201580000843.4)已申请国外和中国的专利,相关药物国内已获得生产批件,在国外进行III期临床,这两个药均为局部外用治疗轻度寻常型银屑病。因此外用的药不一定能全身应用。而人参皂苷C-K,不仅可局部治疗轻度银屑病,还对中重度银屑病全身应用有效。
近期对于中、重度银屑病患者也常采用单克隆抗体和靶点特异性的全身给药,常用的单克隆抗体,抗TNF-α的有Etanercept,Adalimumab等,抗IL-17的Secukinumab等,IL-12和IL-23共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体的Ustekinumab等均已上市,取得较好的效果,但是价格很贵,对大多数患者来说经济负担沉重,而JAK1/JAK3抑制剂Tofacitinib、JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib以及磷酸二酯酶抑制剂(PDE4)Otezla等的小分子化合物,初期的使用也显示了一些副作用,价格也较高。其中有相当多中重度银屑病患者对上述治疗不起反应,而且许多病人在应用上述药物一段时间后对这类药物有效后,会失去效果,产生耐受,因此抗银屑病的新药仍在希望出现。
目前,爱尔兰利奥制药有限公司的卡泊三醇软膏(Calcipotriol Ointment,达力士)说明书中指出,动物药代动力学研究表明口服给药经肝脏代谢,半衰期很短。至今未见口服卡泊三醇的用药,说明该项口服用药实用性不好。
他扎罗汀:重庆华邦制药股份有限公司的他扎罗汀软膏(Tazarotene Cream,乐为)说明书中指出,文献报道,生殖毒性试验显示家兔和大鼠外用和口服本品时,致畸试验呈阳性。大鼠口服他扎罗汀后可影响其生育力(药理作用),其中,此药品的注意事项指出本品不能口服。
地蒽酚:地蒽酚软膏说明书(国家药监局公布第一批化学药品)中指出,全身吸收会出现中毒症状,包括呕吐、腹泻或肾脏刺激,大量的地蒽酚也可使肝、肠及神经系统中毒,因此,本品严禁口服,不能用穿透性强的基质,禁用于破损皮肤。
丙酸氯倍他索:浙江仙琚制药股份有限公司的丙酸氯倍他索乳膏说明书中指出,药理毒理结果指出,本品具有较强的毛细血管收缩作用,其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍,倍他米松磷酸钠的2.3倍,氟轻松的18.7倍。全身不良反应为氟轻松的3倍。由于全身性吸收作用,可造成可逆性下丘脑-垂体-肾上腺(PHA)轴的抑制,部分患者可出现库欣综合征、高血糖及尿糖等表现。在兔和小鼠试验中,在皮下给药时,要比其他作用弱的皮质类固醇有更强的致畸作用(毒理研究)。本品疗程不得超过2周,不能采用封包方法(用法用量)。药代动力学指出,本品外用吸收良好,很容易通过表皮皮层吸收,但由于表皮基层向真皮移动时受阻,在涂擦表皮层会很长时间贮留,很少进入血液。所以氯倍他索在临床上外用药很广泛,但是至今无全身用药的制剂,在全身用药方面实用性很差。
用于治疗银屑病的杂环化合物(国家申请号:201580000843.4):我们在研究中发现,动物模型中,口服该药后在达到抗银屑病效果时,会引起动物严重毒性,主要因为动物体内药物浓度过高而引起毒性作用,但局部外用研究中未发现此问题,故只开发了局部外用研究及申报了外用药的专利。
综上所述,卡泊三醇半衰期很短,其达到的稳态血药浓度是无法发挥药效作用的,故口服应用存在实用性问题;他扎罗汀说明书中已明确其致畸作用,提示本品不能口服;地蒽酚软膏说明书指出,本品严禁口服;丙酸氯倍他索乳膏的说明书指出,该药外用经表皮层吸收时,由于表皮基层向真皮移动受阻,药物很少进入血液,本品大面积使用不得超过2周,否则会因为全身性吸收作用,产生库欣综合征等副作用,动物试验证明本品皮下给药会引起致畸作用,可见该药物全身用药一般是不允许的。
人参(Panax ginseng C.A.Meyer)为五加科多年生草本植物,是我国传统的名贵中草药材。人参的药用历史悠久,在多种疾病中均可发挥重要作用,《神农百草经》就把人参列为上品,素有“百草药王”之美誉,其抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等诸多的生物学活性已为研究者所瞩目。20世纪60年代开始,人们已经认识到人参对某些恶性肿瘤具有一定的抑制作用,随后大量的研究证明,人参抗肿瘤的活性成分主要是人参皂苷(Ginsenosides)。多项药效学研究证明,其化合物具有强大的抗炎作用。Chul-Su yang等在研究中阐明二醇型人参皂苷代谢物是肾上腺皮质激素的激动剂,其文章指出二醇型人参皂苷代谢物具有抗炎性,主要抑制巨噬细胞分泌的促炎症反应因子TNF-α和IL-1β;下调了ERK和Art蛋白的表达,从而阻断了NF-κB的活性;同时抑制了TPA诱导的cox-2基因激活物AP-1的活性,最终抑制COX-2(环氧合酶-2)的表达;并且能有效抑制TPA诱导产生的PGE2(前列腺素2),使其恢复到正常水平。前期研究中,人参皂甙C-K(Compound K,C-K)已申请用于治疗类风关(200610116197.0)和局部外用的轻度寻常型银屑病(201511029119.2)。至今我们尚未发现利用人参皂苷C-K治疗中重度银屑病全身应用的报道。我们近期研究发现口服C-K皮肤中的浓度高于相同时间的血药浓度。故确定C-K具有治疗银屑病的药效。
发明内容
研究人参皂甙CK(Compound-K)在其他领域应用的可能性,发现人参皂甙在制药中的新用途或应用。本发明目的就在于提供了一种人参皂甙CK用于制备中重度寻常型银屑病口服药物中应用,以用于全身用药。
本发明涉及的人参皂甙CK结构式与分子式为:
结构式:如下所示
分子式:C36H62O8
附图说明
图1是实施例1大鼠口服C-K 22.5mg/kg后不同时间的CK皮肤和血浆分布。
图2是实施例2免疫组化法观察CK诱导HaCaT细胞分化的作用。
具体实施方式
实施例1 人参皂甙CK的皮肤和血浆浓度比较
予以6只SD大鼠22.5mg/kg剂量口服给药,给药后1.5h、3h、6h眼眶采血,血液用肝素抗凝,10000rpm离心5分钟,血浆转移至2mL聚丙烯管,置于-40℃冰箱,待测。高浓度样品用空白大鼠血浆稀释。
SD大鼠18只,22.5mg/kg剂量口服给药,给药后1.5h、3h、6h处死,每一时间点,处理6只动物,分别取背部皮肤组织约200mg,按组织样品的处理方法,测定组织匀浆中C-K的含量,计算组织中药物的含量。高浓度样品用空白组织稀释。
如图1所示,研究显示灌胃给予22.5mg/kg C-K后3h后皮肤中的药物浓度高于相同时间的血药浓度。
实施例2 形态学检查人参皂甙CK对HaCaT分化的影响
应用免疫组织化学染色方法,观察人参皂甙CK对HaCaT细胞分化的影响。将生长至一定程度的HaCaT细胞调整适当浓度,接种于6孔板,加入相应药物后,37℃培养72h后进行K1免疫组化染色。试验结果如图2所示。
试验结果显示,与空白组相比,300ng/ml组中胞质染色呈深褐色,说明K19表达明显增多,表明人参皂甙C-K对HaCaT细胞有一定的诱导分化作用。
实施例3 人参皂甙CK对血管生成的影响人参皂甙CK对鸡胚尿囊膜血管生成的作
用
鸡胚在发育5-10天内,富含血管网的尿囊膜新生毛细血管不断出现,正式观察血管形成的最佳时期,银屑病在发病过程中涉及到真皮血管新生及管径增大,用鸡胚尿囊膜作为研究银屑病血管新生的体内模型。将新鲜种蛋在37℃、50%湿度的条件下连续孵化6天,第6天取存活的鸡蛋进行开窗,分别将不同浓度的实验药物滴在滤纸上,风干后放在尿囊膜上。透明胶带封好小窗后,继续孵48h,拍照,统计血管数量,计算抑制率。
抑制率=(1-药物作用组新生血管数/阴性对照组新生血管数)×100%
实验结果如表1所示
表1 人参皂甙CK对鸡胚新生血管生成的作用(%,n=8,)
注:与PBS组相比,P*<0.05,P**<0.01
试验结果显示,与空白对照组相比,CK可以显著抑制血管新生。
实施例4 天然模拟银屑病部分病症状的动物模型
4.1 人参皂甙CK对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响
小鼠阴道上皮细胞随着小鼠动情周期的变化而发生一定的变化。当小鼠处于动情前期或动情期时,小鼠阴道上皮细胞有丝分裂会非常活跃,故可通过给成熟的雌性小鼠腹腔注射雌二醇,使得小鼠阴道上皮细胞处于动情前期或动情期,此时有丝分裂的细胞很多,若药物能抑制此变化,则认为该药物对有丝分裂有抑制作用,可针对银屑病角化过度而用于治疗。将雌性性成熟小鼠连续3天口服灌胃雌二醇,挑选处于动情期小鼠,分别灌胃试验药物,连续3天,于最后1次给药后2小时腹腔注射秋水仙碱10mg/kg。于最后一次给药后6小时处死动物,取阴道组织,10%甲醛固定,HE染色。在光学显微镜下记数有丝分裂数。试验结果如表2所示:
表2 CK对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响
注:与生理盐水组比较,*P<0.05,**P<0.01
与生理盐水组相比,2.5mg/kg和5mg/kg剂量组均可显著抑制小鼠阴道上皮细胞有丝分裂,有丝分裂指数较阳性药相当,且各剂量组间有丝分裂指数无统计学差异。因此,C-K可抑制细胞有丝分裂,对银屑病的角质细胞过度增殖这一病理状态有一定的治疗作用。
4.2 CK对小鼠尾部鳞片表皮模型的影响
正常小鼠尾部鳞片上皮缺乏颗粒层,角质层内有残留的细胞核,为自然角化异常,类似银屑病角化不全病理生理改变,故无需造模可直接用于检测药物对银屑病角化不全的作用。根据给药剂量分别灌胃0.5ml/只,连续14天,于次给药后1小时杀死小鼠,取给药部位皮肤一长条,用10%甲醛溶液固定。石蜡包埋,HE染色,在光学显微镜下观察每个小鼠的尾部鳞片。试验结果如表3:
表3 人参皂甙CK对小鼠尾部鳞片表皮模型的影响
注:与生理盐水组比较,*P<0.05,**P<0.01
与生理盐水组相比,2.5mg/kg和5mg/kg剂量组均可明显促进小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成,效果与阳性药相当。由体重数据可得,连续口服灌胃阳性药14天可引起小鼠体重下降,但试验药CK无此影响。因此CK可明显促进小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成,对银屑病角化不全这一病理状态有一定的治疗作用且安全性较好。
实施例5 药物诱导的银屑病动物模型
5.1 人参皂甙CK对咪喹莫特诱导的Balb/c小鼠银屑病模型的影响
咪喹莫特是TLR7/8的激动剂,用于治疗外生殖器湿疣,临床应用发现此药能引起人银屑病,多项研究发现,咪喹莫特能诱导Balb/c小鼠背部皮肤银屑病样改变,其作用机制主要依赖于IL23/17轴,与人的银屑病发病机制相似,目前已成为一种常见的银屑病动物模型。
实验采用健康雄性Balb/c小鼠,背部剃毛,除正常对照组外,其余动物均用咪喹莫特乳膏均匀涂抹于背部皮肤,每天一次。6天后进行分组,分别灌胃相应药物,连续给药15天。给药期间,除正常对照组外,其余各组每隔一天涂抹咪喹莫特乳膏一次。于最后一次给药后1h处死小鼠,取背部皮肤,用10%甲醛溶液固定,石蜡包埋,HE染色,于光学显微镜下观察小鼠背部皮肤病理切片。试验结果如表4所示:
表4 CK对咪喹莫特诱导的Balb/c小鼠银屑病模型背部皮肤厚度的影响
注:模型组与空白比较,给药组与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01
咪喹莫特诱导的Balb/c小鼠银屑病模型与人斑块型银屑病的特点十分相似,出现斑块,皮肤增厚,鳞屑,表皮基层增厚、角化不全,血管生成,炎细胞浸润等。从表4的试验结果可见,2.5mg/kg~40mg/kg剂量组的CK均可显著抑制咪喹莫特诱导的Balb/c小鼠背部皮肤增厚、炎细胞浸润。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上,但其并不是用来限定本发明,任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内,都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改,因此,凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰,均属于本发明技术方案的保护范围。
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1.人参皂甙CK用于制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用。
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