CN109498651A - 一种抗肿瘤微颗粒的制备方法、药剂及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，包括以下步骤：1)获得离体肿瘤细胞进行原代肿瘤细胞培养，并获得原代肿瘤细胞；2)将所述步骤1)得到的原代肿瘤细胞及培养液进行放疗照射，收集放疗后的上清液，获得所需微颗粒和凋亡的肿瘤细胞碎片混合物；3)将所述步骤2)得到的混合物进行离心，即得到所述抗肿瘤微颗粒。本发明还提供一种抗肿瘤微颗粒药剂，由抗肿瘤微颗粒通过纯化和浓缩而获得。本发明提供的抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒可用于制备抗肿瘤药物。本发明可解决常规局部化疗效果差、副作用大、易产生耐药性的技术问题。

Description

一种抗肿瘤微颗粒的制备方法、药剂及应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤领域，更特别地，涉及一种抗肿瘤微颗粒的制备方法、药剂及应用。
背景技术
放射治疗是临床常规治疗肿瘤的有效治疗手段，肿瘤放射治疗是利用放射线产生的电离辐射来治疗肿瘤的一种局部治疗方法。大约70％以上的肿瘤患者在治疗的过程中需要用放射治疗，约有40％的癌症可以用放疗根治。放射治疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出，已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一，尤其在头颈肿瘤、乳腺癌、肺癌和宫颈癌等一些肿瘤治疗中发挥着重要作用。但临床上有些肿瘤并不常规接受放射治疗，如胃癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌，以及恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion,MPE)等。虽然采用粒子植入等肿瘤内照射方式可以扩大放疗的适应症，但对外科手术技能要求较高，且存在手术风险。另外，此种方式也无法针对MPE进行治疗。
恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion,MPE)是指胸膜原发或继发的恶性肿瘤所致的胸膜腔积液，其中肺癌胸膜转移造成的MPE约占30％以上。据统计，美国MPE发病人数超过150000人/年，国内发病人数超过900000人/年。由于MPE的病因及机制尚未完全明确，病死率极高。目前临床上针对MPE的治疗手段主要包括胸腔穿刺或内置式持续引流术、胸膜固定术及局部灌注化疗等。多数患者胸腔穿刺或置管引流后不足1个月即出现胸水再生长，需要反复多次胸腔穿刺抽液，患者耐受性差；胸膜固定术疗效尚可，但患者舒适度差，且有肺萎陷和毒血症风险。相较于以上几种方案，局部化疗是目前控制胸水最易实施的方案，并且可根据肿瘤体外药敏检测结果开展个体化化疗，可有效提高治疗效率。但目前常规局部化疗容易产生耐药，其整体胸水控制效果仍不满意、副作用大。因此，针对晚期癌症MPE患者，探索更加有效和安全的局部治疗手段仍是我们的重要努力方向。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供了一种抗肿瘤微颗粒的制备方法、药剂及应用，该抗肿瘤微颗通过间接放疗实现抗肿瘤，解决常规局部化疗效果差、副作用大、易产生耐药性的技术问题。
本发明是由以下技术手段实现的：
一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1)获得离体肿瘤细胞进行原代肿瘤细胞培养，并获得原代肿瘤细胞；
2)将所述步骤1)得到的原代肿瘤细胞及培养液进行放疗照射，收集放疗后的上清液，获得所需微颗粒和凋亡的肿瘤细胞碎片混合物；
3)将所述步骤2)得到的混合物进行离心，即得到所述抗肿瘤微颗粒。
步骤3)中所述离心包括依次进行第一离心、第二离心、第三离心，所述第一离心的转速为1000g，时间为10分钟，得上清；所述第二离心的转速为14000g，时间为2分钟，得上清；所述第三离心的转速为14000g，时间为60分钟，得沉淀即为微颗粒。
所述步骤2)的放疗剂量为5-20Gray，所述上清液收集时间为放疗后的第2-7天。
所述离体肿瘤细胞为自体来源的肿瘤细胞或肿瘤细胞系产生的肿瘤细胞。
所述离体肿瘤细胞来自于恶性胸腔积液或实体瘤。
一种抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒，所述抗肿瘤微颗粒为携载活性氧ROS的微囊泡结构，所述微囊泡结构的粒径为100-1000nm；所述抗肿瘤微颗粒的携氧量不低于细胞内活性氧量。
一种抗肿瘤微颗粒药剂，由所述的抗肿瘤微颗粒通过纯化和浓缩而获得。
一种抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明具有以下优点：
①对不能进行放射治疗的肿瘤，可以采用本技术制得药剂实现间接放疗；
②相较于放疗，本技术可通过静脉注射药剂，反复多次给药，可实现对转移瘤起到抑制作用；
③自体来源的微颗粒制得的药剂具有较好的生物安全性和生物相容性；
④制备工艺简单，便于规模化生产；
⑤功能可扩展：自组装多肽材料可联合小分子靶向抑制剂，或直接再负载化疗药物直接杀伤肿瘤。
附图说明
图1为本发明放疗产生微颗粒的电镜图；
图2为本发明放疗微颗粒针对自体肿瘤细胞的杀伤效应统计图；
图3为比较不同来源的微颗粒对自体肿瘤细胞的杀伤效应统计图；
图4为本发明放疗微颗粒的广谱肿瘤杀伤效应的统计图；
图5为本发明放疗微颗粒通过ROS介导肿瘤细胞死亡的数据分析图；
图6为本发明放疗微颗粒治疗恶性胸腔积液过程中瘤体的体积统计图；
图7为本发明放疗微颗粒治疗实体瘤过程中瘤体的体积统计图；
图8为本发明放疗微颗粒治疗实体瘤过程中小鼠的体重变化图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明涉及一种可替代放射治疗进行间接放疗的抗肿瘤技术，其主要包括一种自体来源的抗肿瘤微颗粒的研制，所述抗肿瘤微颗粒来源于放射线处理肿瘤细胞而产生。所述抗肿瘤微颗粒，具有广谱的抗肿瘤活性，不仅可有效杀伤自体来源的肿瘤细胞，而且可以杀伤非自体来源的肿瘤细胞。可对恶性胸腔积液进行抑制，也可对实体瘤起到控制作用。其杀伤原理主要涉及大量活性氧的运载，其抗肿瘤效应可通过局部给药，也可通过静脉给药实现。所述抗肿瘤微颗粒完全来自肿瘤细胞自体，生物安全性和生物相容性好。抗肿瘤微颗粒也可以负载化疗药物和靶向药物，或者联合小分子靶向药物直接作用于肿瘤。
本发明的具体原理如下：
微颗粒(microparticle)是一种能被多种活细胞分泌，直径为100～1000nm，并广泛分布于多种体液中的微囊泡结构。近10年来研究发现微颗粒因为其富含蛋白质、DNA、RNA和脂质等生物活性分子而参与细胞之间的信号交流，微颗粒可以直接携带信号分子，也可以将肿瘤细胞的Fas配体转移至T细胞从而介导免疫逃逸，甚至介导基因信息的传递。微颗粒适用于局部治疗，有研究将微颗粒包裹化疗药物治疗MPE取得了一定的效果，但是其抗肿瘤效果有限，其部分原因在于该微颗粒载体本身并无抗肿瘤效果。
在放射治疗肿瘤过程中，其生物效应很大程度上是通过直接或间接产生大量活性氧(reactive oxygen speties，ROS)进而造成肿瘤细胞DNA损伤。微颗粒是真核细胞在活化或凋亡时从细胞膜表面剥落下来的囊泡状分泌物，其被认为是一种生物信息载体，可介导生物信息物质在不同类型细胞间的传递和交换。放疗能导致肿瘤细胞凋亡，因而也能促使肿瘤细胞分泌微颗粒。可见放疗作用于肿瘤后产生的微颗粒，在一定的条件下，其自身也会高度富集ROS，因此也具备较好的抗肿瘤效应。利用在体外放疗产生的微颗粒技术，可获得含有大量ROS的微颗粒，将这些微颗粒回输，将会为治疗晚期恶性胸水提供更有效和安全的局部治疗手段，进而实现间接放疗的目的。
一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1)获得离体肿瘤细胞进行原代肿瘤细胞培养，并获得原代肿瘤细胞；
2)将所述步骤1)得到的原代肿瘤细胞及培养液进行放疗照射，收集放疗后的上清液，获得所需微颗粒和凋亡的肿瘤细胞碎片混合物；
3)将所述步骤2)得到的混合物进行离心，即得到所述抗肿瘤微颗粒。
步骤3)中所述离心包括依次进行第一离心、第二离心、第三离心，所述第一离心的转速为1000g，时间为10分钟，得上清；所述第二离心的转速为14000g，时间为2分钟，得上清；所述第三离心的转速为14000g，时间为60分钟，得沉淀即为微颗粒。
所述步骤2)的放疗剂量为5-20Gray，所述上清液收集时间为放疗后的第2-7天。
所述离体肿瘤细胞为自体来源的肿瘤细胞或肿瘤细胞系产生的肿瘤细胞。
所述离体肿瘤细胞来自于恶性胸腔积液或实体瘤。
一种抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒，所述抗肿瘤微颗粒为携载活性氧ROS的微囊泡结构，所述微囊泡结构的粒径为100-1000nm；所述抗肿瘤微颗粒的携氧量不低于细胞内活性氧量。
一种抗肿瘤微颗粒药剂，由所述的抗肿瘤微颗粒通过纯化和浓缩而获得。
一种抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
在使用放疗照射肿瘤细胞后，细胞将分泌微颗粒。所得到的微颗粒具有广谱的抗肿瘤能力，即既可以杀伤供体肿瘤细胞，又可以杀伤其它类型的肿瘤细胞。本发明中，所述微颗粒抗保存抗肿瘤活性的储存条件为4℃和7天以内。
在实验过程中试验了包括多种方式处理肿瘤细胞而产生的微颗粒，结果发现只有放疗产生的微颗粒具有杀伤活性。通过抑制其ROS活性，发现放疗微颗粒的杀伤活性受到抑制，证明其主要通过运载ROS而起到杀伤作用。本发明所述放疗微颗粒的结构如图1所示。
下文结合实施例对本发明的效果作进一步解释和验证。
1.构建具有杀伤效应的放疗微颗粒以及保存方法
在10cm×10cm的培养皿中用10％FBS(胎牛血清)的培养基培养肿瘤细胞，待皿中细胞达到约5×106个时，以20GY的剂量进行放疗，放疗后的第一天换液，加入20ml含10％FBS的培养基，第3天收集培养皿内所有液体采用梯度离心法提取微颗粒。取放疗后的细胞培养基1000g离心10min后取上清，再将上清14000g，离心2min去除碎片后弃沉淀，最后将上清14000g、4℃离心60min，弃上清，沉淀即是微颗粒，将沉淀再用生理盐水洗两遍，1mlPBS(即磷酸缓冲盐)溶液重悬后4℃保存。
2.放疗微颗粒针对肿瘤细胞的杀伤效应
在96孔板中配置100μl的细胞悬液，细胞密度为5×104个/ml。将96孔板在培养箱预培养24小时(37℃，5％CO2)。向培养板中加入不同量的放疗产生的微颗粒，将培养板在培养箱孵育48小时。向每孔加入10μl CCK8(Cell Counting Kit-8)溶液，再将培养板在培养箱内孵育2小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度。吸光度值反映细胞的活性强弱。如图4所示，随着微颗粒量的增加，微颗粒对肿瘤细胞的杀伤逐渐增强，在人肺癌细胞如H292、H1299中，加入10μL的微颗粒时细胞杀伤率达到90％，充分证明了微颗粒对肿瘤细胞有较强杀伤能力。
3.放疗微颗粒的ROS检测
重悬微颗粒后按照1：1000用无血清培养液稀释DCFH-DA(活性氧检测探针)，使终浓度为10微摩尔/升。37℃细胞培养箱内孵育10分钟。用无血清细胞培养液洗涤微颗粒三次，以充分去除未进入微颗粒内的DCFH-DA。使用488nm激发波长，525nm发射波长流式检测微颗粒内的ROS含量。如图5所示，微颗粒内的ROS含量为正常细胞内的350倍多，表明微颗粒内含丰富的ROS。
4.放疗微颗粒抗恶性胸腔积液的动物实验
建立恶性胸腔积液模型：以每只鼠3×104个Lewis-LUC细胞的接种量接种于C57小鼠胸腔，控制进针深度为3.3mm，注射体积为50μL。于第8天时进行小动物活体成像证明造模成功后，胸腔分别注射50μL的20GY放疗后第3天提取的微颗粒(5mg/kg)和PBS，连续注射7天，观察老鼠的生存时间。如图6所示，微颗粒组相比于PBS组，生存时间明显延长，具有统计学意义。
5.放疗微颗粒抗实体瘤的动物实验
建立C57小鼠皮下移植瘤模型：以每只鼠5×105个B16细胞的接种量种植于C57小鼠皮下，待肿瘤体积达到约50mm3(大约8天)时分别注射50μL的20GY放疗后第3天提取的微颗粒(5mg/kg)和PBS，连续注射7天，于药物注射后当天开始每间隔一天测量肿瘤大小。如图7所示，微颗粒组相较于PBS组，其肿瘤体积明显缩小，而体重无明显差异，充分证明了放疗产生的微颗粒具有抑制肿瘤生长的功效，且无明显的毒副作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)获得离体肿瘤细胞进行原代肿瘤细胞培养，并获得原代肿瘤细胞；
2)将所述步骤1)得到的原代肿瘤细胞及培养液进行放疗照射，收集放疗后的上清液，获得所需微颗粒和凋亡的肿瘤细胞碎片混合物；
3)将所述步骤2)得到的混合物进行离心，即得到所述抗肿瘤微颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述离心包括依次进行第一离心、第二离心、第三离心，所述第一离心的转速为1000g，时间为10分钟；所述第二离心的转速为14000g，时间为2分钟；所述第三离心的转速为14000g，时间为60分钟。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的放疗剂量为5-20Gray，所述上清液收集时间为放疗后的第2-7天。
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，其特征在于，所述离体肿瘤细胞为自体来源的肿瘤细胞或肿瘤细胞系产生的肿瘤细胞。
5.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤微颗粒的制备方法，其特征在于，所述离体肿瘤细胞来自于恶性胸腔积液或实体瘤。
6.权利要求1～5任意一项所述的一种抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒，其特征在于，所述抗肿瘤微颗粒为携载活性氧ROS的微囊泡结构，所述微囊泡结构的粒径为100-1000nm；所述抗肿瘤微颗粒的携活性氧量不低于细胞内活性氧量。
7.一种抗肿瘤微颗粒药剂，其特征在于，由权利要求1～5中任一项所述的抗肿瘤微颗粒通过纯化和浓缩而获得。
8.权利要求1～5所述的任意一项所述的一种抗肿瘤微颗粒的制备方法制得的抗肿瘤微颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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