CN108478557A - 白术内酯ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用 - Google Patents

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张纪达
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Abstract

本发明公开了白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用。通过细胞实验发现，白术内酯Ⅰ能诱导肝癌HepG2细胞凋亡，证实可诱导人肝癌细胞株凋亡。经动物实验验证，针对人肝癌HepG2细胞系，白术内酯Ⅰ具有良好的抗肿瘤作用。

Description

白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种药物新用途，具体涉及白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用。属于医药技术领域。
背景技术
原发性肝细胞肝癌(简称肝癌)是各类癌症细胞中恶性程度极高、且预后最差的一类，俗称“癌中之王”，居我国恶性肿瘤死亡率的第二位。据世界卫生组织统计，2012年全世界约有745500肝癌死亡病例，其中我国占全球肝癌死亡患者的半数之多。治疗方法包括手术、肝动脉结扎、肝动脉化疗栓塞、射频、冷冻、激光以及化疗和放射治疗等方法，副作用较大。由于大多数肝癌患者病情隐匿、潜伏期长、早期没有症状或症状不明显，并且其侵袭性强和发展迅速，约三分之二的肝癌患者在得到诊断的时候已经处于肝癌晚期，失去手术机会，即使接受过手术的患者多数仍会发生复发和转移，五年生存率仅为30～40％。因此，肝癌的治疗是一个棘手的问题，寻找肝癌治疗的新方法、新手段刻不容缓。中医中药治疗采取辨证施治、攻补兼施的方法，有助于改善全身状况和症状，是近年来的研究热点。
白术为多年生草本植物，属于菊科苍术属，以根茎入药，具有多种药用功能。白术具有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎之功效，用于脾虚食少、腹胀泄泻、痰饮眩悸、水肿、自汗、胎动不安等。白术内酯Ⅰ是白术的有效成分之一，其具有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的功能，目前尚无白术内酯Ⅰ抗肝癌方面的报道。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种药物新用途，具体是白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用。
优选的，所述药物中白术内酯Ⅰ的含量为10～40mg。
进一步优选的，所述药物中白术内酯Ⅰ的含量为40mg。
本发明的有益效果：
通过细胞实验发现，白术内酯Ⅰ能诱导肝癌HepG2细胞凋亡，证实可诱导人肝癌细胞株凋亡。经动物实验验证，针对人肝癌HepG2细胞系，白术内酯Ⅰ具有良好的抗肿瘤作用。
附图说明
图1为Hoechst33258染色观察不同浓度的白术内酯Ⅰ对HepG2细胞形态的变化，其中(a)为对照组，(b)为白术内酯Ⅰ低剂量组，(c)为白术内酯Ⅰ中剂量组，(d)为白术内酯Ⅰ高剂量组。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
1、试验材料
BALB/c裸鼠，由浙江中医药大学动物实验研究中心提供，实验动物使用许可证：SYXK(浙)2013-0184；日龄：4-5w；体重：18-22g；性别：雌性；动物数：共30只。环磷酰胺：由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号H32020857。
2、试验方法及内容
2.1动物分组及造模
肿瘤模型：人肝癌细胞系HepG2使用含有体积分数为10％的小牛血清的RPMI-164培养液，肿瘤细胞株在37℃和5％CO2实验条件下常规培养，细胞呈单层贴壁生长，细胞平铺于培养瓶底面积超过瓶底80％时，把原有培养基吸掉；加胰蛋白酶(0.25％)，加入量以覆盖瓶底为宜，消化2分钟；细胞都变圆后加入等体积的含血清的培养基终止消化；用移液枪吹打细胞，把细胞都悬浮起来，然后将细胞吸到15ml的离心管中，1000转/分钟离心5分钟；倒掉上清液，加2ml培养基，将细胞重新悬浮转移至培养瓶中继续培养；按5×106细胞加入冻存液l mL的密度冻存。复苏时，液氮罐中取出细胞，于37℃快速解冻，离心去除冻存液，加入培养液培养，细胞接种次日贴壁良好。接种后2～3日生长旺盛；收集培养的人肝癌细胞HepG-2悬液，浓度为1×107个/ml，以每只0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。
模型组(NS)：正常饲养；
环磷酰胺组(CTX)：灌胃给药，20mg/kg，1次/天；
白术内酯Ⅰ高剂量组：腹腔注射给药，40mg/kg体重，1次/天，
白术内酯Ⅰ中剂量组：腹腔注射给药，20mg/kg体重，1次/天，
白术内酯Ⅰ低剂量组：腹腔注射给药，10mg/kg体重，1次/天，
裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至75～100mm3时将动物随机分组，每组6只。同时，各组裸鼠开始给药，使用测量瘤径的方法，动态观察受试样品的抗肿瘤效应。给药前各组鼠称重(第一次)，并在给药16d后分别称重，给药结束后，裸鼠处死，手术剥取瘤块称重。
2.2、观察指标
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2 其中a、b分别表示肿瘤的长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0；其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标：相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
式中，TRTV：治疗组RTV；CRTV：模型组RTV。
抗肿瘤活性的评价指标：抑瘤率，也就是肿瘤生长抑制率(％)，计算公式如下：
2.3、统计学分析
实验结果采用均值±标准差方式表示，组间分析用t检验进行统计学处理，应用SPSS(Staffstical Package for the Social Science)17.0对结果进行统计分析。
3、实验结果
分别采用高、中、低浓度的白术内酯Ⅰ(10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L)干预肝癌HepG2细胞，通过Hochest33258染色，荧光显微镜下观察细胞核形态学的变化。结果如图1所示，正常细胞核结构完整、染色均匀，呈正常的蓝色，白术内酯Ⅰ作用24小时后，细胞开始固缩然后出现凋亡，HepG2细胞核出现典型的凋亡特征性变化：细胞核皱缩、碎裂，染色加深，凋亡的细胞呈现致密浓染状，细胞核亮度变高，到高浓度作用后出现凋亡小体，且凋亡细胞的百分率随着白术内酯Ⅰ浓度的升高而升高，该结果表明白术内酯Ⅰ能诱导肝癌细胞HepG2发生凋亡。
表1和表2示出了白术内酯Ⅰ对人肝癌细胞HEPG-2裸鼠异种移植瘤生长的抑制作用(X±SD，n＝15)(**P<0.01)。
表1
表2
由表1和表2可见，实验开始时，各组裸鼠瘤体积大致相当，无显著差异。从给药1周后(第二次)开始，各组小鼠肿瘤体积逐渐增加，但与模型组比较，环磷酰胺(CTX)组和各剂量白术内酯Ⅰ组的小鼠肿瘤体积的增长速度比较缓慢，瘤体积均小于模型组，均有显著差异(P<0.01)；与CTX组比较，白术内酯Ⅰ中、低剂量(20mg/kg体重，10mg/kg体重)的小鼠瘤体积的增长速度比较快，各时间点的瘤体积和T/C都比CTX高，但白术内酯Ⅰ高剂量(40mg/kg体重)小鼠的瘤体积和T/C与CTX无差异，结果提示高剂量的白术内酯Ⅰ和CTX的抗肿瘤活性相当，但中、低浓度的白术内酯Ⅰ的抗肿瘤活性不及CTX。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (1)

1.白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用。
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