CN109689653A - 用于制备2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b;3’，4’-d]吡咯的方法 - Google Patents

用于制备2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b;3’，4’-d]吡咯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：a)将式2的化合物与合适的硼酸、三氟硼酸盐或硼酸酯在氩气条件下并且在催化剂和碱的存在下在合适的溶剂中偶联，然后分离作为酸加成盐的产物，以提供式Ia的化合物，在所述式2中的离去基团O‑SO2‑R选自三氟甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、邻硝基苯磺酸酯基团或对溴苯磺酸酯基团；和b)通过用至少化学计量当量的合适的碱处理，将式Ia的酸加成盐转化为式I的化合物，在式Ia中的酸HX包括合适的有机酸或无机酸。

Description

用于制备2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’- d]吡咯的方法
本发明涉及用于制备2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯的方法，
其是用于制备[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯的前体。
WO2015/052105中描述了[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯，其制备方法，以及其在结合和成像tau聚集体和相关的β片状聚集体(尤其包括β-淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体)中的用途，特别是其在结合和成像在阿尔茨海默病患者中的tau聚集体的用途。
在WO2015/052105中，2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯用作相应的PET示踪剂的前体。其由2-氯-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯
与2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯
以及在DMF中的1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物和K2CO3的组合一起制备。
描述于WO2015/052105中的这种方法是极短的获取途径，但是起始于昂贵的起始材料并且得到可变的产率。此外，需要Boc-保护基以促进最终的偶联，然而这得到几种产物的混合物。所需的高度不可溶的产物必须通过冗长的制备色谱和重结晶纯化，这导致显著的物料损失。
因此，需要找到一种安全且可靠的方法，该方法起始于容易获得的起始材料，以可重现的产率和高纯度获取式I的化合物。
新方法可以为如下所述：
可以通过下述方法制备式I的本发明化合物，
所述方法包括
a)将式2的化合物，其中磺酰基(SO2-R)选自三氟甲磺酰基(Tf)、甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基(Ns)或对溴苯磺酰基(Bs)，
例如9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，
与合适的硼酸、三氟硼酸盐或硼酸酯(诸如2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯)在氩气条件下并且在催化量的合适的过渡金属复合物(例如钯复合物，诸如PdCl2(xantphos)或Pd2(dba)3)、合适的碱(诸如氟化钾)和极性溶剂(诸如THF、2-Me-THF或二烷)的存在下偶联，并且通过用任何合适的酸(诸如乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)处理来分离作为酸加成盐的产物，
以提供式Ia的化合物
和
b)通过用至少化学计量当量的合适的碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾、三甲胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氨、三乙胺等)处理，将所获得的式Ia的酸加成盐
转化为式I的化合物，
在式Ia中，酸HX包括任何合适的有机酸或无机酸，诸如乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。
终产物[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3′，4′-d]吡咯
然后可以如在WO2015/052105中所描述的，通过以下方式获得：
将式I的化合物溶解在二甲亚砜中，
并且将其用[18F]氟化物/K[2，2，2]/K2CO3处理。
以下方案1更详细地描述了用于制备式I的化合物的方法。起始材料是已知的化合物或可以根据本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。进行反应和纯化所得产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。以下方法描述中使用的取代基和标记具有本文中给出的含义，除非有相反指示。
更详细地，可以通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I的化合物。用于各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于在方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或者可以通过与下文给出的方法类似的方法、通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
缩写
Tf＝三氟甲磺酰基，-SO2CF3
Ts＝甲苯磺酰基，-5O2C6H4CH3
Ms＝甲磺酰基，-SO2CH3
Besyl group(苯磺酰基)＝-SO2C6H5
Ns＝邻硝基苯磺酰基，-SO2C6H4-o-NO2
Bs＝对溴苯磺酰基，-SO2C6H4-p-Br
PdCl2(xantphos)＝二氯[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)
Pd2dba3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
方案1
根据方案1，式I的化合物可以由2-卤代-6-甲氧基吡啶4(X＝Cl、Br)和3-卤代-吡啶-4-胺5(X＝Cl、Br)开始制备。在室温或高温下在合适的溶剂(例如THF、2-Me-THF或1，4-二烷)中使用催化剂体系(例如PdCl2(xantphos))和碱(例如碳酸铯)的过渡金属催化的交叉偶联条件产生二吡啶胺6(X＝Cl、Br)。分子内环化可以在室温或高温下在合适的溶剂(例如DMF或DMA)中使用催化剂体系(例如Pd(OAc)2和四氟硼酸三叔丁基鏻)以及碱(例如碳酸钾)进行，以提供1，6-二氮杂咔唑中间体7。甲氧基的断裂可以通过在室温或高温下在溶剂(例如乙酸)中用强酸(例如氢溴酸)处理来实现，产生1，6-二氮杂咔唑啉-2-酮中间体8，其作为例如氢溴酸盐分离。1，6-二氮杂咔唑啉-2-酮中间体8向活性的2-羟基-1，6-二氮杂咔唑2(在SO2-R为例如Tf、Ts、Ms、苯磺酰基、Ns、Bs的情况下)的转化可以通过在0℃至50℃的温度下在合适的溶剂(例如DMF)中在碱(例如N，N-二异丙基乙胺)的存在下用活化剂(例如N，N-双(三氟甲基-磺酰基)苯胺(对于SO2-R＝Tf而言))处理中间体8来实现。最终的向式I的化合物的转化可以通过在室温或高温下在合适的溶剂(例如THF、2-Me-THF或1，4-二烷)中使用合适的硼酸、三氟硼酸盐或硼酸酯(如2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯)、催化剂体系(例如PdCl2(xantphos))和碱(例如氟化钾)的直接的过渡金属催化的交叉偶联反应而实现。用酸如例如乙酸处理能够分离作为盐的产物，如例如乙酸盐Ia。在溶剂如例如甲醇或DMSO中用碱如例如三乙胺处理最终获得游离碱形式的式I的化合物。可以使用其他碱，诸如氢氧化钠或氢氧化钾、三甲胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氨、等等。
上述6步合成路线基于容易获得的起始材料和试剂。它可以不进行任何色谱纯化，这对于作为方案1中描述的中间体和最终产物的难溶性化合物是重要的优点。以＞10％的总分离产率获得式I的化合物，这相当于每个反应步骤的分离产率为约70％。参考下文的制备和实施例可以找到进一步的细节。
化合物的分离和纯化
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法诸如，例如，过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析、厚层层析、制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合，进行本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析方法的具体说明可以通过参考下文的制备和实施例找到。然而，当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量量的适当酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，和有机酸诸如乙酸、丙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理完成转变。典型地，将游离碱溶解在有机溶剂诸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加在类似溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以通过添加极性较小的溶剂沉淀。
可以通过用至少化学计量当量的合适的碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨、三乙胺等处理，将式I的化合物的酸加成盐转变为相应的游离碱。
实验部分
实施例1
2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3′，4′-d]吡咯
步骤1：N-(3-氯吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-胺
将2L四颈磺化烧瓶用氩吹扫并且装入1，4-二烷(560mL)。在氩气下连续加入2-氯-6-甲氧基吡啶(25.0g，174mmol)、3-氯吡啶-4-胺(27.5g，214mmol)和碳酸铯(78.8g，242mmol)。将悬浮液在室温搅拌30分钟。加入在1，4-二烷(65mL)中的二氯[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)(6.9g，9.13mmol)，并且将反应混合物加热至100℃达65小时。加入第二部分的碳酸铯(20g，61mmol)和在1，4-二烷(20mL)中的二氯[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)-呫吨]钯(II)(2.0g，2.65mmol)，并且在100℃继续搅拌另外3小时。停止加热并且加入甲苯(645mL)。在冷却至室温后，将反应混合物使用微纤维过滤器过滤至无颗粒，并且将滤饼用甲苯(300mL)洗涤。将澄清浅黄色滤液的溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在5毫巴下干燥。将所得黄色固体在甲醇(375mL)中的溶液在30分钟的时间内用水(250mL)缓慢处理。将混合物在室温搅拌30分钟，并且在0-5℃(冰浴)搅拌另外4小时。将形成的结晶材料滤出，用甲醇/水混合物1∶2(v/v)(180mL)洗涤，随后在65℃/5毫巴下干燥，以获得所需产物，为浅黄色固体(34.1g，80.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.40(dd，J＝0.7，8.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝0.7，7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.76(br s，1H)，LC-MSm/z236.1[M+H]+，HPLC(260nm)97.0面积-％。
步骤2：2-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶
将250mL四颈磺化烧瓶用氩吹扫，并且连续装入乙酸钯(II)(500mg，2.23mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(750mg，2.59mmol)和DMA(20mL)。将该混合物在室温在氩气下搅拌15分钟。加入N-(3-氯吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-胺(10.0g，42.4mmol)、碳酸钾(12g，86.8mmol)和DMA(80mL)，并且将反应混合物加热至135℃(浴温)并且在该温度剧烈搅拌18小时。将深色反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯/乙醇9：1(v/v；100mL)稀释，并且使用微纤维过滤器过滤至无颗粒。将滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，并且将滤液在75℃在减压下蒸发。将黄色残余物在75℃/5毫巴下干燥，并且在高温(高达75℃)重新溶解在二烷(250mL)和乙酸乙酯/甲醇8∶2(v/v；250mL)中。将黄色浑浊溶液冷却至室温，装至经调整的硅胶(conditioned silica gel)(50g)并且用乙酸乙酯/甲醇9∶1(v/v；180mL)洗脱。将澄清褐色滤液在60℃蒸发，并且用叔丁基甲基醚(50mL)处理油状半结晶残余物。在10分钟内加入正庚烷(35mL)，并且将悬浮液在室温搅拌1小时。将固体残余物滤出，用正庚烷洗涤并且在60℃/5毫巴下干燥，以获得所需产物，为白色固体(5.1g，59.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.96(s，3H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.1，5.6Hz，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，9.23(d，J＝0.8Hz，1H)，12.21(br s，1H)，LC-MS m/z 200.2[M+H]+，GC 97.8面积-％。
步骤3：1，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯-2-酮氢溴酸盐
将250mL四颈磺化烧瓶装入2-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶(5.0g，25.1mmol)。加入乙酸(40mL)，并且将悬浮液用氢溴酸(33重量％，在AcOH中，20mL，114mmol)处理，加热至80℃，并且在该温度搅拌18小时。将该体积的(voluminous)白色悬浮液冷却至室温用，乙酸乙酯(90mL)处理，搅拌15分钟，并且过滤。将白色残余物连续地用少量乙酸乙酯和正庚烷洗涤，随后在60℃/5毫巴下干燥，以获得所需产物，为白色固体(7.6g，87.3％)，其在不进行进一步纯化的情况下在下一个步骤中使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝0.6，6.7Hz，1H)，8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.64(d，J＝8.6Hz，1H)，9.62(s，1H)，13.28(br s，1H)，14.80(br s，1H)，LC-MS m/z 186.1[M+H]+(游离碱)。
步骤4：9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
将500mL四颈磺化烧瓶用氩吹扫，并且装入DMF(80mL)。连续加入2-氧代-2，9-二氢-1H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶-6，9-二溴化物(8.0g，23.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(17.5ml，100mmol)。将反应混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且用N，N-双(三氟甲基-磺酰基)苯胺(12.5g，35mmol)和DMF(10mL)处理。在温热至室温后，继续搅拌45分钟。在5℃，加入第二部分的N，N-双(三氟甲基-磺酰基)苯胺(4.2g，11.8mmol)和DMF(10mL)，并且在室温继续搅拌1小时。将橙色悬浮液用碳酸氢钾(12g，129mmol)和水(40mL)处理，并且在50℃搅拌18小时。在15分钟内加入水(100mL)，并且将反应混合物冷却至0-5℃(冰浴)并且在该温度搅拌1小时。将沉淀滤出并且用水(50mL)和正庚烷(50mL)洗涤，并且在60℃/5毫巴下干燥，以获得所需产物，为米色固体(7.4g，97.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝0.9，5.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.6Hz，1H)，8.95(d，J＝8.1Hz，1H)，9.47(d，J＝1.0Hz，1H)，12.83(br s，1H)，LC-MS m/z 318.1[M+H]+，HPLC(260nm)96.3面积-％。
步骤5：2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶乙酸盐
将4.5L四颈磺化烧瓶用氩吹扫，并且连续装入9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(57.2g，180mmol)、2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(86.2g，345mmol)、氟化钾(114g，1.96mol)、1，4-二烷(1.40L)和水(570ml)，并且在室温在氩气下搅拌15分钟。然后，加入在1，4-二烷(280mL)中的二氯[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)(22.8g，30.2mmol)，并且将反应混合物在88-90℃搅拌4.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用乙醇(1.7L)处理并且在0-5℃(冰浴)搅拌4小时。将沉淀滤出并且用乙酸乙酯(800mL)洗涤。将湿的深褐色固体溶解在回流乙酸(800mL)中，在真空下热过滤，并且用热乙酸(40mL)洗涤。将澄清深色溶解温热至80℃，冷却至室温，并且在该温度搅拌20小时。将晶体滤出，并且连续地用乙酸/乙酸乙酯1∶1(200mL)、乙酸乙酯(500mL)和正戊烷(500mL)洗涤，并且在60℃/5毫巴下干燥，以获得27g的黄色-褐色粗产物(HPLC(260nM)：99.6面积-％)。将粗制乙酸盐(27g)悬浮在乙酸(540mL)和水(27mL)中，并且加热至回流。将热的和轻微浑浊的溶液在真空下使用微纤维过滤器热(100℃)过滤至无颗粒，并且将褐色残余物用乙酸(20mL)洗涤。将滤液再次温热直至呈现澄清褐色溶液，将其冷却至室温并且在该温度搅拌18小时。将该体积的悬浮液过滤，并且连续地用乙酸/乙酸乙酯1∶1(150mL)、乙酸乙酯(500mL)和正戊烷(500mL)洗涤，并且在60℃/5毫巴下干燥，以获得19.6g的深黄色粗产物(HPLC(260nM)：99.5面积-％)。将粗产物悬浮在乙酸(390mL)和水(19.5mL)中，并且加热至回流。将澄清红色溶液冷却至80-90℃，并且加入活性炭(5g)。在加热至回流后，将悬浮液在真空下使用微纤维过滤器过滤至无颗粒，并且将活性炭残余物用乙酸(45mL)洗涤。将澄清黄色滤液在55℃部分蒸发(大约100mL)，并且向所得浆料中加入乙酸乙酯(230mL)。在冷却至室温后，将浆料滤出，并且将晶体用乙酸乙酯(300mL)和正戊烷(250mL)洗涤。在60℃/5毫巴下干燥后，获得所需产物，为黄色结晶粉末(17.2g，27.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.91(s，3H)，7.53(dd，J＝1.1，5.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1 Hz，1H)，8.48(d，J＝8.3 Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6 Hz，1H)，8.85(d，J＝8.3 Hz，1H)，8.95(dd，J＝2.2，8.6 Hz，1H)，9.44-9.46(m，2H)，11.97(br s，1H)，12.56(br s，1H)，LC-MSm/z 292.2[M+H]+(游离碱)，HPLC(260 nm)99.8面积-％。
步骤6：2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3′，4′-d]吡咯
将500 mL四颈磺化烧瓶用氩吹扫，并且装入2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c']二吡啶(15.50g，44.1 mmol)乙酸盐。加入甲醇(310ml)和三乙胺(9.5ml，68.2mmol)。将反应混合物加热至60-65℃并且搅拌1小时。在冷却至室温后，继续搅拌另外2小时。将悬浮液过滤，并且将黄色固体用少量甲醇洗涤并且在65℃/5毫巴下干燥。将粗产物用水(60 mL)处理，并且超声处理直至获得均匀悬浮液。在16小时的时间内，将水和残余甲醇在22-25℃(100-20毫巴)蒸发。将湿的残余物在60℃/5毫巴下干燥直至恒重，并且获得产物，为黄色固体(12.5g，96.3％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)7.52(dd，J＝1.1，5.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，8.48(d，J＝8.6Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.84(d，J＝8.1Hz，1H)，8.95(dd，J＝2.2，8.6 Hz，1H)，9.39-9.50(m，2H)，12.53(s，1H)，LC-MS m/z 292.2[M+H]+，HPLC (260 nm)99.2面积-％。

Claims (9)

1.一种用于制备式I的化合物的方法
所述方法包括
a)将式2的化合物
其中离去基团O-SO2-R选自三氟甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、邻硝基苯磺酸酯基团或对溴苯磺酸酯基团，
与合适的硼酸、三氟硼酸盐或硼酸酯，
在氩气条件下并且在催化剂和碱的存在下、在合适的溶剂中偶联，然后分离作为酸加成盐的产物，
以提供式Ia的化合物
和
b)通过用至少化学计量当量的合适的碱处理，将式Ia的酸加成盐
转化为式I的化合物，
在式Ia中，酸HX包括合适的有机酸或无机酸。
2.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤a)中，所述式2的化合物是9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶-2-基三氟甲磺酸酯。
3.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤a)中，合适的硼酸酯是2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
4.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤a)中，过渡金属复合物是二氯[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)。
5.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤a)中，所述碱是氟化钾。
6.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤a)中，极性溶剂选自THF、2-Me-THF或二烷。
7.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤a)中，所述酸是乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
8.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤b)中，所述合适的有机酸或无机酸是乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
9.根据权利要求1所述的用于制备式I的化合物的方法，在步骤b)中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、三甲胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或氨。
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