CN109563502A - 凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的dna芯片以及它们的制造方法 - Google Patents

凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的dna芯片以及它们的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供能够比以往简便地防止凝胶干燥的凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的DNA芯片以及它们的制造方法。该课题能够通过含有多元醇以及选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种的凝胶防干燥用组合物来解决。

Description

凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的DNA芯片以及它 们的制造方法
技术领域
本发明涉及凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的DNA芯片以及它们的制造方法。进一步，本发明还涉及DNA芯片防干燥方法。
背景技术
作为能够保持自重的数百、数千倍的溶剂的材料，凝胶一直用于高吸水性树脂、纸尿裤、生理用品、软性隐形眼镜、室内绿化用含水片等。此外，其还具有药物的缓释性，也应用于药物递送系统、创伤被覆材料等医疗材料。进一步，还用于冲击吸收材料、减震、隔音材料等，其用途多种多样。
此外，凝胶还用于保持或被覆在作为基因解析工具的DNA芯片(有时也称为“DNA微阵列”)中作为核酸探针(也简单地称为“探针”)搭载的多聚核苷酸的目的。DNA芯片是，使具有与基因碱基序列互补的序列的DNA片段在基板上有规律地排列固定化，通过在基板上与基因来源的核酸碱基进行杂交反应，从而进行基因的表达解析、多型解析等，是有用的装置。作为DNA芯片，已知通过利用光刻技术直接在基板上合成DNA而得到的DNA芯片(专利文献1、专利文献2)、通过用针等在载玻片上将DNA点样而得到的DNA芯片(非专利文献1)等。此外，还已知通过电化学性地使DNA在基板上固定化而得到的DNA芯片(专利文献3)、将多根中空纤维集束而成的中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而得到的贯通孔型DNA芯片(专利文献4)等。
可是，凝胶通常含有水作为溶剂，因而如果置于大气环境下，则水会随即挥发，有发生收缩或白浊的可能。其中，尤其是在使用凝胶的DNA芯片中，干燥的影响导致凝胶经时性劣化，存在阻碍核酸探针的杂交反应的可能性。因此，为了防止DNA芯片中凝胶的干燥，提出了将DNA芯片浸在缓冲液中并且单独包装、保存和运输的方法(专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第5445934号说明书
专利文献2：美国专利第5774305号说明书
专利文献3：美国专利第5605662号说明书
专利文献4：WO01/098781小册子
专利文献5：日本特开2006-189307号公报
非专利文献
非专利文献1：Science(科学)270,467-470(1995)
发明内容
发明所要解决的课题
通过以上述那样的单独包装来保存和运输，能够防止凝胶的干燥，但必须在使用时将该单独包装打开、将填充在其中的缓冲液除去而使用，因此步骤复杂。此外，DNA芯片的情况下，在用于检查前也必须将填充的缓冲液除去，有时根据情况还会产生在将缓冲液除去时进一步进行洗涤的必要性，因此步骤复杂。
因此，本发明的目的在于，提供能够比以往更简便地防止凝胶干燥的凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的DNA芯片以及它们的制造方法。此外，本发明的目的还在于，提供DNA芯片防干燥方法。
用于解决课题的方法
本发明是为了解决上述课题而做出的，具有以下记载的特征。
[1]一种凝胶防干燥用组合物，含有：
多元醇，以及
选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种。
[2]根据[1]所述的凝胶防干燥用组合物，相对于100质量份多元醇，含有1～10质量份的选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种。
[3]根据[1]或[2]所述的凝胶防干燥用组合物，多元醇为选自甘油、二甘油、季戊四醇、三羟甲基丙烷、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，4-戊二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、3，4-己二醇、新戊二醇、二乙二醇、三乙二醇和二丙二醇中的至少一种。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物，前述凝胶为在DNA芯片的基板上或基板中保持或被覆核酸探针的凝胶。
[5]一种凝胶复合物，含有：
凝胶，以及
根据[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物的凝胶化物。
[6]根据[5]所述的凝胶复合物，
在前述凝胶与前述凝胶防干燥用组合物的凝胶化物之间的至少一部分，形成有相互侵入的网络结构。
[7]一种凝胶复合物的制造方法，包括：
在凝胶上涂布[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物、或将凝胶在[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及
使前述凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
[8]一种包含凝胶复合物的DNA芯片的制造方法，包括以下工序：
(i)使多根中空纤维以中空纤维的各纤维轴为同一方向的方式三维排列、将经排列的该中空纤维用树脂固定，从而制造中空纤维束的工序；
(ii)将含有核酸探针的凝胶前体溶液导入前述中空纤维束的各中空纤维的中空部的工序；
(iii)使导入前述中空纤维束的各中空纤维的中空部的凝胶前体溶液反应、将含有核酸探针的凝胶保持于各中空纤维的中空部的工序；
(iv)将前述中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而薄片化、得到DNA芯片的工序；
(v)将[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物涂布于前述DNA芯片或者其凝胶的部分或将前述DNA芯片在[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序；以及
(vi)使前述凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
[9]一种DNA芯片，其为搭载有由凝胶保持或被覆的核酸探针的DNA芯片，并且包含含有前述凝胶和[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物的凝胶化物的凝胶复合物。
[10]根据[9]所述的DNA芯片，其为贯通孔型。
[11]根据[9]或[10]所述的DNA芯片，其为使用中空纤维的贯通孔型。
[12]一种DNA芯片防干燥方法，包括：
将[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物涂布于DNA芯片或者其凝胶的部分、或将前述DNA芯片在[1]～[4]中任一项所述的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及
使前述凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
发明的效果
根据本发明，可以提供能够比以往更简便地防止凝胶干燥的凝胶防干燥用组合物、凝胶复合物和含有其的DNA芯片以及它们的制造方法。此外，根据本发明，还能够提供DNA芯片防干燥方法。
附图说明
图1为显示将试样5～8用二氧化硅凝胶覆盖、经过1个月后的状态的照片。
图2中，左边3张图是将从小鼠肾脏扩增得到的aRNA与在3种条件下保存的DNA芯片杂交的结果进行比较的图。上图表示在6×SSC中保存的DNA芯片(试样11)的结果，左下图表示在甘油明胶凝胶中浸渍10分钟的DNA芯片(试样9)的结果，右下图表示在甘油明胶凝胶中浸渍2小时的DNA芯片(试样10)的结果。此外，右侧的2个曲线图为显示利用芯片进行的判断的准确性的图，右上的曲线图中，纵轴表示试样11的结果，横轴表示试样9的结果；右下的曲线图中，纵轴表示试样11的结果，横轴表示试样10的结果。
图3为显示对干燥1天后的KRAS基因突变检测DNA芯片杂交的结果的图。左侧的图表示在6×SSC溶液中保存的芯片(试样14)的结果，右侧的图表示在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍16小时后沥水、用离心机干燥的DNA芯片(试样13)的结果。
图4为表示与干燥1个月后的KRAS基因突变检测DNA芯片(试样15)杂交的结果的图。
图5为表示与干燥5个月后的KRAS基因突变检测DNA芯片(试样16)杂交的结果的图。
具体实施方式
以下，详细地对本发明进行说明。本发明的范围不限于这些说明，除了以下的例示以外，在不损害本发明的宗旨的范围内，可以适当变更而实施。
[凝胶防干燥用组合物]
根据本发明的凝胶防干燥用组合物(以下有时称为“根据本发明的组合物”。)为含有多元醇以及选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种的组合物。只要是包含这些原料的组合物的凝胶化物，就能够有效地防止凝胶的干燥。
作为根据本发明的组合物的组成比，没有特别限定，相对于100质量份多元醇，优选含有1～10质量份的选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种，更优选含有2～5质量份。
根据本发明的组合物中使用的多元醇可以是每1个分子具有2个以上羟基。因此，可以使用2元醇、3元醇和超过3元的多元醇。其中，优选甘油、二甘油、季戊四醇、三羟甲基丙烷、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，4-戊二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、3，4-己二醇、新戊二醇、二乙二醇、三乙二醇和二丙二醇，特别优选甘油。
根据本发明的组合物中含有选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种。优选含有选自明胶和胶原中的至少一种。
作为本发明中优选的组合物，可列举含有明胶和甘油的组合物、含有明胶和二甘油的组合物、含有明胶和季戊四醇的组合物、含有明胶和三羟甲基丙烷的组合物、含有明胶和1，2-丙二醇的组合物、含有明胶和1，3-丙二醇的组合物、含有明胶和1，2-丁二醇的组合物、含有明胶和1，3-丁二醇的组合物、含有明胶和1，4-丁二醇的组合物、含有明胶和1，4-戊二醇的组合物、含有明胶和1，5-戊二醇的组合物、含有明胶和1，6-己二醇的组合物、含有明胶和3，4-己二醇的组合物、含有明胶和新戊二醇的组合物、含有明胶和二乙二醇的组合物、含有明胶和三乙二醇的组合物、含有明胶和二丙二醇的组合物等，更优选为含有明胶和甘油的组合物。
此外，作为本发明中优选的组合物，可列举含有胶原和甘油的组合物、含有胶原和二甘油的组合物、含有胶原和季戊四醇的组合物、含有胶原和三羟甲基丙烷的组合物、含有胶原和1，2-丙二醇的组合物、含有胶原和1，3-丙二醇的组合物、含有胶原和1，2-丁二醇的组合物、含有胶原和1，3-丁二醇的组合物、含有胶原和1，4-丁二醇的组合物、含有胶原和1，4-戊二醇的组合物、含有胶原和1，5-戊二醇的组合物、含有胶原和1，6-己二醇的组合物、含有胶原和3，4-己二醇的组合物、含有胶原和新戊二醇的组合物、含有胶原和二乙二醇的组合物、含有胶原和三乙二醇的组合物、含有胶原和二丙二醇的组合物等，更优选为含有胶原和甘油的组合物。
进一步，根据期望，根据本发明的组合物含有水。将根据本发明的组合物用于DNA芯片中的情况下，从将杂质对分析的影响抑制至最小限度的观点出发，使用的水优选为超纯水、纯水或蒸馏水，特别优选超纯水。作为超纯水，例如可以使用Milli Q水(Milli-Q水)。水的含量没有特别限定，相对于凝胶防干燥用组合物的总量，优选为10～50质量％，更优选为20～40质量％。另一方面，处理后水蒸发，为1质量％以下也无妨。
根据本发明的组合物可以含有各种添加剂。作为这样的添加剂，可列举抗氧化剂、防腐剂和紫外线吸收剂等，但不限于此。以凝胶防干燥用组合物的总量为基准，添加剂的量优选为低于3质量％，更优选为低于1质量％。
作为以根据本发明的组合物防止干燥的凝胶，其种类没有限定，可以为物理凝胶，也可以为化学凝胶，可以是用于食品用途的凝胶，也可以是用于医药用途的凝胶，另外也可以是用于工业、农业等的凝胶。
其中，本发明中，可以优选对其功能、效果由于干燥而减弱或降低的凝胶使用。其中，例如更优选为在DNA芯片的基板上或基板中保持或被覆核酸探针的凝胶。根据本发明的凝胶防干燥用组合物的凝胶化物对分析的影响非常小，或者是可以忽略的水平，因此，可以不将其除去，直接进行DNA芯片的分析。另一方面，在凝胶化物由于杂交、洗涤工序等中对DNA芯片的加热而溶解、被除去的情况下，也能够没有问题地进行DNA芯片的分析。
保持或被覆核酸探针的凝胶优选是通过将凝胶前体溶液与核酸探针混合后进行聚合反应而凝胶化的物质。作为这样的凝胶前体溶液，可列举例如含有丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-丙烯酰氨基乙氧基乙醇、N-丙烯酰氨基丙醇、N-羟甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸、烯丙基糊精等单体中的一种以上、以及作为交联性单体的亚甲基双(甲基)丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等的凝胶前体溶液。此外，根据需要，在凝胶前体溶液中可加入聚合引发剂(自由基聚合引发剂、阳离子聚合引发剂和阴离子聚合引发剂等)、溶剂(水、有机溶剂)等。
根据本发明的组合物优选由于加热等流动性增大、发生溶胶化。通过发生溶胶化，能够将根据本发明的组合物涂布于凝胶、DNA芯片，能够将凝胶、DNA芯片在该组合物中浸渍。此外，优选地，通过发生溶胶化，根据本发明的组合物侵入凝胶的网络结构(第1网络结构)中，其后通过凝胶化形成第2网络结构，在凝胶与根据本发明的组合物之间形成2种网络结构相互缠绕的相互侵入网络结构。认为通过形成这样的相互侵入网络结构，能够更有效地防止凝胶的干燥。
根据本发明的组合物的制造方法没有特别限定，可以通过公知的方法来制造。例如可以通过将原料溶解于水而混合的通常的溶液混合法来制造。此外，根据需要，可以在制造工序中进行加热。加热可以在促进原料溶解的程度的温度进行，例如可以在30～80℃、优选40～70℃、更优选45～65℃范围的温度进行加热。
如上所述，根据本发明的组合物的凝胶化物能够在所有凝胶中防止干燥，也可以用于防止在DNA芯片的基板上或基板中保持或被覆核酸探针的凝胶的干燥。这里，DNA芯片是如下的设备：通过使具有与基因的碱基序列互补的序列的DNA片段(核酸探针)在基板上有规律地排列固定化，并且在基板上进行与基因来源的核酸碱基的杂交反应，从而能够用于基因解析或诊断等分析。DNA芯片也可以称为“DNA微阵列”。DNA芯片中，存在通过利用光刻技术直接在基板上合成DNA而得到的DNA芯片、通过用针等将DNA在载玻片上点样而得到的DNA芯片、通过使DNA电化学性地在基板上固定化而得到的DNA芯片、以及通过将多个中空纤维(管状体)集束而成的中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而得到的贯通孔型DNA芯片等各种类型，根据本发明的凝胶防干燥用组合物在任何类型的DNA芯片中均可使用。
[凝胶复合物]
根据本发明的凝胶复合物含有凝胶和上述根据本发明的组合物的凝胶化物。关于根据本发明的凝胶复合物的方式，只要含有凝胶和根据本发明的组合物的凝胶化物就没有特别限定。例如，使凝胶的一部分被覆有根据本发明的组合物的凝胶化物那样的方式也包括在根据本发明的凝胶复合物的一个方式中。此外，根据本发明的凝胶复合物优选在凝胶与根据本发明的组合物的凝胶化物之间的至少一部分形成有相互侵入网络结构。认为通过形成这样的相互侵入网络结构，能够更有效地防止凝胶的干燥。
作为根据本发明的凝胶复合物中使用的凝胶，如上述那样可列举各种凝胶，但优选在DNA芯片的基板上或基板中保持或被覆探针的凝胶。具体地，优选通过将凝胶前体溶液与核酸探针混合后进行聚合反应而凝胶化的凝胶，作为这样的凝胶前体溶液，例如可列举含有丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-丙烯酰氨基乙氧基乙醇、N-丙烯酰氨基丙醇、N-羟甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸、烯丙基糊精等单体中的一种以上和作为交联性单体的亚甲基双(甲基)丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等的凝胶前体溶液。此外，根据需要，在凝胶前体溶液中可加入聚合引发剂(自由基聚合引发剂、阳离子聚合引发剂和阴离子聚合引发剂等)、溶剂(水、有机溶剂)等。
根据本发明的凝胶复合物可以通过包括下述工序的方法来制造：在凝胶上涂布根据本发明的凝胶防干燥用组合物或将凝胶在根据本发明的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及使凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。优选地，根据本发明的凝胶防干燥用组合物侵入凝胶的网络结构(第1网络结构)中，其后凝胶化，从而形成第2网络结构，在凝胶与根据本发明的凝胶防干燥用组合物之间形成2种网络结构相互缠绕的相互侵入网络结构。认为通过形成这样的相互侵入网络结构，能够更有效地防止凝胶的干燥。
根据期望，根据本发明的凝胶复合物的制造方法可以包括，在凝胶上涂布根据本发明的凝胶防干燥用组合物或将凝胶在根据本发明的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序前，使凝胶防干燥用组合物溶胶化的工序。溶胶化例如可以通过加热来进行。
将凝胶在根据本发明的凝胶防干燥用组合物中浸渍的时间没有特别限定，只要在防干燥对象的凝胶的至少一部分(例如通过将该凝胶的表面以根据本发明的凝胶防干燥用组合物被覆从而能够防止凝胶的干燥的程度)形成本发明的凝胶复合物即可。作为浸渍的时间，可以根据防干燥的凝胶的种类、尺寸、凝胶防干燥用组合物的种类等适当选择。例如可以设为1分钟以上，优选设为10分钟以上，更优选设为1小时以上。此外，浸渍的时间的上限也没有限定，只要本发明的凝胶复合物能在整个防干燥对象的凝胶上形成就足够了。
作为浸渍的方法没有限定，可以将凝胶浸渍在搅拌下的凝胶防干燥用组合物中，也可以在浸渍后对凝胶防干燥用组合物进行搅拌，也可以在将凝胶浸渍于凝胶防干燥用组合物中之后对凝胶进行晃动。
将根据本发明的凝胶防干燥用组合物涂布于凝胶的情况下，可以使用公知的各种方法。例如可以使用笔、刷毛进行涂布，也可以使用喷涂法、棒涂法、旋涂法和流涂法等。
[包含凝胶复合物的DNA芯片]
根据本发明的DNA芯片搭载有由凝胶保持或被覆的核酸探针，该DNA芯片包括含有凝胶和根据本发明的凝胶防干燥用组合物的凝胶化物的凝胶复合物。根据本发明的一个方式，将多根中空纤维集束而成的中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而得到的贯通孔型DNA芯片中，在中空纤维的中空部分，核酸探针由凝胶保持，由保持于中空部分的凝胶的至少一部分与根据本发明的组合物的凝胶化物形成凝胶复合物。根据本发明的DNA芯片包括含有凝胶和根据本发明的防干燥用的凝胶化物的凝胶复合物，因此，能够有效地防止对搭载于DNA芯片的核酸探针进行保持或被覆的凝胶的干燥。进一步，根据本发明的组合物的凝胶化物对分析的影响非常小，或是可以忽视的程度，因此可以不将其除去，直接进行DNA芯片的分析。另一方面，凝胶化物由于杂交、洗涤工序等中对DNA芯片的加热而溶解、除去的情况下，也能够没有问题地进行DNA芯片的分析。
此外，根据本发明的优选方式，贯通孔型DNA芯片中，在保持于中空纤维的中空部分的凝胶与根据本发明的组合物的凝胶化物之间，形成有相互侵入网络结构。本说明书中，“相互侵入网络结构”是指，在包括具有第1网络结构的第1凝胶和具有第2网络结构的第2凝胶的凝胶中，第1网络结构与第2网络结构重合、相互缠绕的结构。此外，将具有这样的结构的凝胶称为“双网络凝胶”。认为通过形成这样的相互侵入网络结构，能够更有效地防止凝胶的干燥。
本说明书中，“在DNA芯片的基板上或基板中保持或被覆探针”包括将在DNA芯片的基板上合成或固定的探针用凝胶被覆的方式、在DNA芯片的基底中的中空纤维的中空部分以探针保持凝胶的方式。此外，“被覆”不仅是以整体被包埋的方式被覆的方式，也包括被覆至少一部分的方式。
DNA芯片存在上述那样的各种类型，本发明中，可以使用任何类型的DNA芯片。其中，优选贯通孔型DNA芯片。作为贯通孔型DNA芯片，可列举将多根中空纤维集束而成的中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而得到的贯通孔型DNA芯片、具有由氧化铝等多孔质无机化合物那样的多孔质体形成的贯通孔的贯通孔型DNA芯片等。使用多根中空纤维得到的DNA芯片具有多个点(被切断的中空纤维。以下有时也称为“贯通孔”)，在这些点内保持有凝胶，该凝胶中保持有核酸探针。此外，具有由多孔质体形成的贯通孔的贯通孔型DNA芯片也同样地，在贯通孔内保持有凝胶，该凝胶中保持有核酸探针。贯通孔内的凝胶也通常含有水作为溶剂，因而如果将贯通孔型DNA芯片置于大气环境下，则水会随即挥发，凝胶经时性劣化，存在阻碍核酸探针的杂交反应的担忧，存在凝胶从贯通孔脱落的担忧。然而，根据本发明的贯通孔型DNA芯片，能够有效地防止这样的经时劣化，能够防止杂交反应的阻碍、凝胶的脱落。
核酸探针是脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)等的检测中使用的核酸。此外，核酸探针也包括肽核酸(PNA)等核酸类似物。它们可以是合成的，也可以是从生物体制备的。
核酸探针可以由凝胶来保持。关于核酸探针的保持中使用的凝胶，优选为在使凝胶前体溶液与核酸探针混合后进行聚合反应从而凝胶化的凝胶。作为这样的凝胶前体溶液，可列举例如含有丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-丙烯酰氨基乙氧基乙醇、N-丙烯酰氨基丙醇、N-羟甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸、烯丙基糊精等单体中的一种以上和作为交联性单体的亚甲基双(甲基)丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等的凝胶前体溶液。此外，根据需要，在凝胶前体溶液中可加入聚合引发剂(自由基聚合引发剂、阳离子聚合引发剂和阴离子聚合引发剂等)、溶剂(水、有机溶剂)等。
根据本发明的一片DNA芯片的厚度没有特别限定，例如优选为1μm～10,000μm，更优选为100μm～5,000μm。
作为本发明中使用的DNA芯片，可以使用一般市售的芯片。作为这样的市售DNA芯片，可列举例如三菱丽阳株式会社制的Genopal(注册商标)、被覆有凝胶的CodeLinkChip(コ一ドリンクチップ)(注册商标)等。
DNA芯片的制造可以通过各种公知的方法来进行。作为其一个例子，贯通孔型DNA芯片可以通过专利文献5(日本特开2006-189307号公报)中记载的方法等来制造。
[包含凝胶复合物的DNA芯片的制造方法]
根据本发明的一个方式，提供包含凝胶复合物的DNA芯片的制造方法(以下有时称为“根据本发明的制造方法”)。具体地，可以通过包括下述工序的方法来制造包含凝胶复合物的DNA芯片。
(i)使多根中空纤维以中空纤维的各纤维轴为同一方向的方式三维排列、将该经排列的中空纤维用树脂固定，从而制造中空纤维束的工序，
(ii)将含有核酸探针的凝胶前体溶液导入中空纤维束的各中空纤维的中空部的工序，
(iii)使导入中空纤维束的各中空纤维的中空部的凝胶前体溶液反应、将含有核酸探针的凝胶保持于各中空纤维的中空部的工序，
(iv)将中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而薄片化、得到DNA芯片的工序，
(v)将根据本发明的凝胶防干燥用组合物涂布于DNA芯片或者其凝胶的部分、或将前述DNA芯片在根据本发明的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及
(vi)使根据本发明的凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
这里，可以根据需要在工序(v)前增加将根据本发明的凝胶防干燥用组合物加热而溶胶化的工序。具体的加热温度可以根据使用的凝胶防干燥用组合物的原料适当选择。例如使用明胶或胶原作为凝胶防干燥用组合物的原料的情况下，通过加热至45℃～70℃左右可以充分溶胶化。其他原料的情况下，本领域技术人员也能够适当设定加热温度。
通过工序(iv)得到DNA芯片后，将DNA芯片在凝胶防干燥用组合物中浸渍、或将凝胶防干燥用组合物涂布于DNA芯片。浸渍的情况下，可以不是整个DNA芯片完全浸渍在凝胶防干燥用组合物中，只要至少核酸探针、至少保持于中空部分的凝胶的表面、或至少核酸探针排列固定化的区域在凝胶防干燥用组合物中浸渍即可。
浸渍的时间没有特别限定，只要是在DNA芯片中的凝胶的至少一部分(例如按照该凝胶的表面由根据本发明的凝胶防干燥用组合物被覆从而能够防止凝胶的干燥的程度)形成本发明的凝胶复合物即可。作为浸渍的时间，可以根据防止干燥的凝胶的种类、尺寸、凝胶防干燥用组合物的种类等适当选择。例如可以设为1分钟以上，优选设为10分钟以上，更优选设为1小时以上。此外，浸渍的时间的上限也没有限定，只要本发明的凝胶复合物在上述凝胶的整体上形成就足够了。
作为浸渍的方法没有限定，可以将凝胶浸渍在搅拌下的凝胶防干燥用组合物中，也可以在浸渍后对凝胶防干燥用组合物进行搅拌，也可以在将凝胶浸渍于凝胶防干燥用组合物中之后对凝胶进行晃动。
将根据本发明的凝胶防干燥用组合物涂布在DNA芯片上的情况下，可以使用公知的各种方法。例如可以使用笔、刷毛进行涂布，也可以使用喷涂法、棒涂法、旋涂法和流涂法等。
工序(v)的浸渍或涂布后，优选进行沥水工序，将多余的凝胶防干燥用组合物除去。沥水工序可以通过各种公知的方法来进行，优选通过离心处理来进行，从高效化的观点出发，更优选安置多片DNA芯片，按每个板进行离心处理。
工序(vi)的使根据本发明的凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序没有特别限定，例如可以通过利用离心处理进行的干燥、凝胶防干燥用组合物的冷却等来进行。优选地，在工序(v)中，根据本发明的凝胶防干燥用组合物侵入凝胶的网络结构(第1网络结构)中，在工序(vi)中该凝胶防干燥用组合物凝胶化，从而形成第2网络结构，在凝胶与根据本发明的凝胶防干燥用组合物之间形成2种网络结构相互缠绕的相互侵入网络结构。认为通过形成这样的相互侵入网络结构，能够更有效地防止凝胶的干燥。
[DNA芯片防干燥方法]
根据本发明的一个方式，提供使用了凝胶防干燥用组合物的DNA芯片防干燥方法。具体地，通过如下方法，能够防止对搭载于DNA芯片的核酸探针进行保持或被覆的凝胶的干燥，该方法包括：将根据本发明的凝胶防干燥用组合物涂布在DNA芯片或者其凝胶的部分、或将DNA芯片在根据本发明的凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及使根据本发明的凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
以下，通过实施例更详细地对本发明进行说明。本发明的范围不限定于这些说明，除了以下的例示以外，还可以在不损害本发明的宗旨的范围内适当变更而实施。
实施例1
1.核酸探针扩散浸渍用凝胶的制备
首先，制备核酸探针的扩散浸渍中使用的凝胶。下表给出制备中使用的原料及其量。
[表1]
表1a
表1b
表1c
表中，DMAAm表示N，N-二甲基丙烯酰胺(西格玛奥德里奇公司制)，MBAAm表示N，N-亚甲基双丙烯酰胺(西格玛奥德里奇公司制)，VA-044表示2，2’-双(2-咪唑啉-2-基)[2，2’-偶氮双丙烷]·2盐酸盐(和光纯药公司制)，超纯水表示Milli Q水。
最开始，分别按表1a和表1b所示的配比制备单体溶液和聚合引发剂溶液。接下来，按照表1c中记载的重量量取这些溶液，与甘油混合，从而制备表1c的聚合液。进一步在12g该聚合液中加入4g超纯水，混合并脱气，加入至12mL的玻璃瓶，静置，制作约3.8质量％的N，N-二甲基丙烯酰胺凝胶。
2.凝胶防干燥用组合物的制备
将19.2g甘油(荧光分析用，关东化学株式会社制)、10g超纯水(Milli Q水)以及0.60g粉末明胶(胶原含量4.45g/5g，销售商：株式会社八社会)在室温下混合。其后，将混合物移入60℃恒温槽，一边适当搅拌一边温育1小时左右，使粉末明胶完全溶解，得到凝胶防干燥用组合物(以下也称为甘油明胶凝胶溶液组合物)。得到的甘油明胶凝胶溶液组合物就这样维持在60℃。
3.凝胶防干燥用组合物的评价
然后，将上述工序1中制备的约3.8质量％的N，N-二甲基丙烯酰胺凝胶的芯片凝胶用抹刀如所示那样在圆形中央切成一半。以切断的芯片凝胶不会散掉的方式操作，移入新的25mL平底试管。重复同样的操作，准备合计8个试样。
对于得到的试样中的4个，加入上述工序2中制备的甘油明胶凝胶溶液组合物6mL，对于其余的4个，加入6×SSC溶液(含有99.9mM氯化钠和99.9mM柠檬酸钠·2水合物的水溶液，pH＝7.0)6mL，分别浸渍上述工序1中制备的约3.8质量％的N，N-二甲基丙烯酰胺凝胶的芯片凝胶。在6×SSC溶液中浸渍的4个试样中，2个是在60℃浸渍10分钟，其余2个是在60℃浸渍16小时。对于用甘油明胶凝胶溶液组合物浸渍的试样也进行同样的操作。
3-1.通过在冰箱中保存进行的评价
对于在甘油明胶凝胶溶液组合物中60℃浸渍10分钟的试样(试样1)和60℃浸渍16小时的试样(试样2)、以及在6×SSC溶液中60℃浸渍10分钟的试样(试样3)和60℃浸渍16小时的试样(试样4)进行沥水。其后，在放入了试样的平底管上，盖上开有气孔的封口膜(Parafilm)，在冰箱内，在4℃静置3个月。其结果是，在6×SSC溶液中浸渍的芯片凝胶(试样3和4)均收缩至一半左右的大小，但在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍的芯片凝胶(试样1和2)大体为原来的大小。
3-2.通过在干燥剂中保存进行的评价
使用试样5～8(与试样1～4同样地制备，未用于评价3-1的试样)进行进一步的评价。首先，准备将烹饪纸(Cooking Sheet)(旭化成家庭用品公司制)切成约5cm×10cm的长方形而得到的烹饪纸，将其折成两半，夹住试样5～8的芯片凝胶，用二氧化硅凝胶覆盖，静置1个月。
其结果是，在6×SSC溶液中浸渍的芯片凝胶(试样7和8)发生白浊、收缩，但在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍的芯片凝胶(试样5和6)均保持原来的形状。将结果示于图1。
实施例2
与日本特开2006-189307号公报中记载的方法同样地操作，制作将约3.8质量％的N，N-二甲基丙烯酰胺凝胶形成点而得到的贯通孔型DNA芯片。DNA芯片的探针使用三菱丽阳公司制的抗老化芯片的小鼠版探针。
为了将该DNA芯片在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍，制作能够安置收纳多片DNA芯片、并且按每个板用离心机沥水的沥水容器。
<用甘油明胶凝胶溶液组合物处理的芯片的制作>
制备约50mL的与实施例1同样组成的甘油明胶凝胶溶液组合物，注入图8所示容器内，将DNA芯片中包括存在核酸探针排列固定化的凝胶的区域的部分在60℃浸渍规定的时间。其后使容器倾斜，弃去甘油明胶凝胶溶液组合物，进一步使用离心机对于每个容器将多余的凝胶溶液组合物除去，使DNA芯片为干燥状态。其后，与二氧化硅凝胶一起密封在袋中，在室温下保存于暗处直至使用前。
以不同浸渍时间进行上述操作，得到下述试样9和10。此外，准备下述试样11作为比较。
(9)在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍10分钟后在干燥状态保持一夜而得到的DNA芯片(三菱丽阳公司制抗老化芯片的小鼠版探针)
(10)在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍120分钟后在干燥状态保持一夜而得到的DNA芯片(三菱丽阳公司制抗老化芯片的小鼠版探针)
(11)以浸渍于6×SSC溶液的状态保存而得到的DNA芯片(三菱丽阳公司制抗老化芯片的小鼠版探针)
将从小鼠肾脏扩增得到的aRNA与上述3种DNA芯片杂交的结果进行比较。
杂交的条件设为：
0.12M TNT缓冲液中65℃、16小时。
杂交后的洗涤条件设为：
6ml 0.12M TNT缓冲液65℃浸渍20分钟，静置，进行2次，
6ml 0.12M TN缓冲液65℃浸渍10分钟，静置，进行1次。
将结果示于图2。这里，对试样9与试样11、试样10与试样11进行比较的结果是，相关系数分别为0.9974和0.9984。由此可知，用甘油明胶凝胶溶液组合物处理并干燥的DNA芯片与以浸渍于6×SSC溶液中状态保存、未干燥的DNA芯片得到大体相同的结果。
实施例3
制作判断KRAS基因的一个碱基突变的DNA芯片。探针中使用的序列为下表所示14种序列。
[表2]
WT TTGGAGCTGGTGGCGTA 序列编号1
mt1 TTGGAGCTAGTGGCGTA 序列编号2
mt2 TTGGAGCTCGTGGCGTA 序列编号3
mt3 TTGGAGCTTGTGGCGTA 序列编号4
mt4 TTGGAGCTGATGGCGTA 序列编号5
mt5 TTGCAGCTGCTGGCGTA 序列编号6
mt6 TTGGAGCTGTTGGCGTA 序列编号7
mt7 TGGAGCTGGTAGCGTAGGCAA 序列编号8
mt8 TGGAGCTGGTCGCGTAGGCAA 序列编号9
mt9 TGGAGCTGGTTGCGTAGGCAA 序列编号10
mt10 GGAGCTGGTGACGTAGGCAAG 序列编号11
mt11 GGAGCTGGTGCCGTAGGCAAG 序列编号12
mt12 GGAGCTGGTGTCGTAGGCAAG 序列编号13
N.C. ATTAGGGTCGAACCTACACGACAATGCACG 序列编号14
关于实施例3中使用的DNA芯片，事先使用对互补寡聚DNA进行荧光标记的待测物和从模式性混合的模板进行PCR而得到的待测物，对杂交和洗涤的条件进行了优化。
杂交的条件设为0.12M TNT缓冲液中50℃、30分钟。
洗涤条件设为：
6ml 0.12M TNT缓冲液50℃浸渍10分钟，静置，进行2次，
6ml 0.12M TN缓冲液50℃浸渍10分钟，静置，进行1次。
将得到的DNA芯片与实施例2同样地在甘油明胶凝胶溶液组合物中浸渍10分钟或16小时后，沥水，用离心机处理，制作干燥状态的DNA芯片(试样12和试样13)。
对于干燥1天后的试样12和试样13的DNA芯片、以及保存于6×SSC溶液的DNA芯片(试样14)，使从混入了5％突变型模板的模式待测物进行PCR而得到的待测物进行杂交，结果，试样12和试样13的干燥后的DNA芯片也能够与试样14的DNA芯片同样地正确地进行判断。将试样13、14的结果示于图3。
对于将试样13进一步保存1个月的芯片(试样15)和保持于6×SSC溶液的芯片(试样14)，使从混入了突变3(mt3)或突变6(mt6)的5％的突变型模板的模式待测物进行PCR而得到的待测物进行杂交，结果，试样15的干燥1个月后的芯片也能够正确地进行判断。将本结果示于图4。
对于进一步保存5个月的芯片(试样16)和保存于6×SSC溶液的芯片(试样14)，使从混入了突变3(mt3)或突变6(mt6)的5％的突变型模板的模式待测物进行PCR而得到的待测物进行杂交，结果，试样16的干燥5个月后的芯片也能够正确地进行判断。将本结果示于图5。
序列表自由文本
序列编号1～14：合成DNA

Claims (7)

1.一种DNA芯片，
所述DNA芯片为搭载有由凝胶保持或被覆的核酸探针的DNA芯片，所述DNA芯片包含含有所述凝胶和凝胶防干燥用组合物的凝胶化物的凝胶复合物，
所述凝胶防干燥用组合物含有多元醇以及选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的DNA芯片，相对于100质量份多元醇，所述凝胶防干燥用组合物含有1～10质量份的选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的DNA芯片，所述多元醇为选自甘油、二甘油、季戊四醇、三羟甲基丙烷、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，4-戊二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、3，4-己二醇、新戊二醇、二乙二醇、三乙二醇和二丙二醇中的至少一种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的DNA芯片，其为贯通孔型。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的DNA芯片，其为使用中空纤维的贯通孔型。
6.一种包含凝胶复合物的DNA芯片的制造方法，包括以下工序：
(i)使多根中空纤维以中空纤维的各纤维轴为同一方向的方式三维排列、将经排列的该中空纤维用树脂固定，从而制造中空纤维束的工序，
(ii)将含有核酸探针的凝胶前体溶液导入所述中空纤维束的各中空纤维的中空部的工序，
(iii)使导入所述中空纤维束的各中空纤维的中空部的凝胶前体溶液反应、将含有核酸探针的凝胶保持于各中空纤维的中空部的工序，
(iv)将所述中空纤维束沿与中空纤维的长度方向交叉的方向切断而薄片化、得到DNA芯片的工序，
(v)将含有多元醇以及选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种的凝胶防干燥用组合物涂布于所述DNA芯片或者其凝胶的部分、或将所述DNA芯片在所述凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及
(vi)使所述凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
7.一种DNA芯片的防干燥方法，包括：
将含有多元醇以及选自明胶、胶原、卡拉胶、果胶和琼脂中的至少一种的凝胶防干燥用组合物涂布于DNA芯片或者其凝胶的部分、或将所述DNA芯片在所述凝胶防干燥用组合物中浸渍的工序，以及
使所述凝胶防干燥用组合物凝胶化的工序。
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