CN109563132B - 皮肤再生或伤口治疗用的肽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于皮肤再生或伤口治疗用的肽及其用途。在本发明中的新型肽不仅促进成纤维细胞的胶原蛋白生成并促进伤口愈合，黑抑制素瘤细胞的黑色素生成及酪氨酸酶活性，出现了优秀的美白效果。由于其组成是非常小的肽，因此可将因外部物质入侵引起的副作用降至最低，从而期待可以用作代替现有的皮肤再生或伤口治疗用制剂的有效物质。

Description

皮肤再生或伤口治疗用的肽及其用途
技术领域
本发明涉及皮肤再生或治疗伤口用的肽及其用途。
本发明是在韩国凡部处的支持下，根据课题1711030975完成的，上述课题的研究管理专业机构是韩国研究财团，研究项目名称是创意材料探索事业，研究课题名称：基于功能性免疫体技术的生物降解性皮肤再生材料的开发，研究期间为2015年12月4日至2016年4月30日。
本专利申请对于2016年03月23日提交于韩国专利厅的韩国专利申请10-2016-0034327号主张优先权，上述专利申请的公开事项将作为参考插入本说明书。
背景技术
皮肤作为人体的第一道保护膜，它保护身体的器官免受由温度、湿度变化、紫外线、污染物质等外部环境的刺激，且在体温调节等的体内平衡维持方面起到重要作用。存在于这种皮肤的最外侧的角质层是由皮肤细胞变化来形成的组织，由完全死的细胞构成。在真皮层的皮肤结缔组织内稀疏形成的细胞层向表皮层靠拢时丧失细胞活力，变成牢固而规则的细胞层。由这种构造形成的皮肤在最外面守护我们身体的水分，且起到作为防御从外部进来的各种物质的防御线的作用。即，在皮肤表面出现伤口的情况下，表皮的快速再生能力可以促进伤口的恢复，防止通过伤口的进一步的感染，并能起到减少皮肤表面的疤痕的作用。
当受伤的皮肤组织被重新构成时，参与各种反应，具体来说，参与角蛋白细胞的移动、增殖、分化、受损细胞的脱落、外皮组织的生产。伤口治愈的过程是由各种细胞和因子参与而非常复杂的反应，首先血小板在伤口部位聚集，且随着游离形质转化生长因子、血小板衍生增值因子、上皮细胞增殖因子等各种细胞增殖因子，对于血管内皮、吞噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞等给予刺激而促进细胞增殖，同时，这些细胞本身也以自身分泌的方式生产并释放成纤维细胞增殖、形质转化生长因子和白细胞介素(interleukin)等物质的情形下，进行伤口治愈机制。
目前，广泛用作伤口治愈治疗剂的EGF(表皮生长因子，Epidermal growthfactor)可以通过提纯获得或使用从细菌中过量表达的方法来获得。在直接精制提纯的情况下，大量需要时间、金钱和劳动力，并且，从细菌过量表达的方法存在细胞内的表达量低以及因细菌的蛋白质水解酶而回收率非常低的问题。并且，有报告显示EGF对慢性的伤口部位表现治疗效果差，且由于因温度和蛋白质水解酶的短的半衰期相比于效率价格贵的问题，在商业化方面，正在经历着困难是实情。
在这样的背景下，由于在使历来皮肤再生或伤口治疗用制剂的问题最小化的情形下需要具有有效治疗效果的新的治疗剂的实情，正在积极开展对此的研究(韩国公开专利第10-2015-0135743号)，但到目前为止是不完善的。
发明的详细说明
技术问题
本发明是为了解决上述问题而提出的，本发明的发明者们对皮肤再生或伤口治疗的制剂进行了锐意的研究，制造了由15个以下的氨基酸组成的肽，处理上述肽时，发现成纤维细胞的胶原蛋白生成量增加，抑制了黑色素瘤细胞的黑色素生成量及酪氨酸酶活性，基于此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供由序列号1或序列号2表示的氨基酸组成的皮肤再生或伤口治疗用肽。
此外，本发明的另一个目的在于提供一种包含上述肽或对所述肽进行编码的多聚核苷酸作为有效成分的皮肤再生或伤口治疗用药物组合物。
再者，本发明的又一个目的在于提供一种包含上述肽作为有效成分的皮肤老化或伤口改善用保健功能食品/化妆品组合物。
但是，本发明想要完成的技术课题并不局限于上文所提及的课题，上文中未言及的其他课题，从下文内容被本领域技术人员准确地理解。
解决问题的方法
为了实现上述目标，本发明提供了一种由序列号1或2表示的氨基酸组成的肽。
作为本发明的实例，上述肽N-或C-末端由乙酰基、芴基甲氧基羰基，甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基和聚乙二醇(PEG)组成的保护基群中选择一个进行结合。
本发明还提供了含有上述肽或对所述肽进行编码的多聚核苷酸作为有效成分的皮肤再生或伤口治疗用药物组合物。
作为本发明的实例，可以含有1至500ng/ml浓度的上述肽。
作为本发明的另一实例，上述伤口可以是根据创伤的伤口。
作为本发明的又一实例，上述组合物还包括药学上允许的载体。
并且，本发明还提供一种包含上述肽作为有效成分的皮肤老化或伤口改善用化妆品组合物。
作为本发明的实例，上述组合物可以是悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、乳膏、乳液、粉末、蜡或喷雾剂的形态。
作为本发明的另一个实施方案，可以具有皮肤美白活性。
并且，本发明还提供一种皮肤再生或伤口治疗方法，包括将上述肽向个体投入的步骤。
并且，本发明还提供上述肽的皮肤再生或伤口治疗用途。
发明的效果
根据本发明的新型肽增强成纤维细胞的胶原蛋白量产生，不仅促进伤口治愈，而且还抑制黑色素瘤细胞的黑色素生成量及酪氨酸酶活性，表现出优秀的美白效果，而且由于其由非常小的大小的肽组成，因此可以最小化因外部物质的投入引起的副作用，从而被期待为能够代替现有的皮肤再生或伤口治疗用制剂的有效物质来使用。
附图说明
图1是测量从根据本发明的肽1处理的人类纤维亚细胞生成的前胶原(Procollagen)的量的结果。
图2是测量从根据本发明的肽1处理的人类纤维亚细胞中生成Col1A1量的结果。
图3是测量从根据本发明的肽1处理的黑色素瘤细胞生成的黑色素量的结果。
图4是评价从根据本发明的肽1处理的黑色素瘤细胞的酪氨酸酶的(Tyrosinase)活性的结果。
图5是确认在根据本发明的肽1处理的体外(in vitro)伤口模型的伤口治疗效果的结果。
图6是确认在根据本发明的肽2处理的体外伤口模型中的伤口治疗效果的结果。
图7是定量化评价在根据本发明的肽1处理的体外伤口模型中的伤口治疗效果的结果。
图8是定量化评价在根据本发明的肽2处理的体外伤口模型中的伤口治愈的效果的结果。
图9是确认在根据本发明的肽1或2处理的急性创伤动物模型中的伤口治疗效果的结果。
图10是定量化评价在根据本发明的肽1或2处理的急性创伤动物模型中的伤口治疗效果的结果。
图11是通过H&E染色来确认在根据本发明的肽1或2处理的对急性伤口动物模型中的皮肤组织变化的结果。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明提供由序列号1或2表示的氨基酸组成的肽。
本发明中的“肽(peptide)”是指由通过酰胺键(或肽键)连接的两个以上的氨基酸组成的聚合物，从本发明的目的性上来说，它是指具有皮肤再生或伤口治愈活性的肽。不顾针对肽治疗剂的多种研究，由于肽本身大小太大，而暴露出如下不足：即，很难有效地进入目标组织或细胞或肽的半衰期短而在体内被消灭的不足。本发明的技术意义在于最早查明了具备有效的治疗效果的同时由20个以下的氨基酸组成的新型肽。
本发明中的肽可由序列号1或2表示的氨基酸组成，并且包括与上述由序列号1或2表示的氨基酸序列分别具有75％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上的序列相同性的氨基酸序列；还可包括靶向序列、标签(tag)、被标示的残基、以增加半衰期或增加肽稳定性为目的制备的氨基酸序列。
并且，还可以包括针对本发明的肽的功能性变异体。上述功能变异体包括在本说明书中记载的肽序列(序列号1或2)的生物学等同物等。例如，为了更加改善肽的结合亲和力和/或其它生物学特性，对于肽的氨基酸或多聚核苷酸序列给予追加的变化。这样的变形包括肽的氨基酸序列残基的缺失、插入和/或取代，基于氨基酸侧链取代体的相对类似性，例如疏水性、亲水性、电荷大小等来实现。根据氨基酸侧链取代基的大小、模样和种类分析，可以知道精氨酸、赖氨酸和组氨酸都是带正电荷的残基；丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸具有类似的大小；苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸具有类似的模样。因此，基于这些考虑事项，精氨酸、赖氨酸和组氨酸；丙氨酸，甘氨酸和丝氨酸；还有苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸可以在生物学上称作功能等同物。
并且，本发明中的肽，可通过本领域中众所周知的多种方法获得。举例来说，可利用多聚核苷酸重组及蛋白质表达系统制备，或通过诸如肽合成的化学合成法在试管中合成，以及通过无细胞蛋白质合成法等来制备。
并且，为了获得更好的化学稳定性、更强的药理特性(半衰期、吸收性、药价、效价、效果等)、被改变的特异性(例如：广范围的生物学活性光谱)、减少的抗原性，肽的N-或C-末端可以与保护基结合。优选地，所述保护基可以是乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)，但只要是能够改变肽的性质，特别是能够增强肽稳定性的成分，则无限制地包括所述成分。对于本发明中使用的用语“稳定性”不仅意指从在生物体内蛋白质水解酶的攻击下保护本发明的肽的体内稳定性，也意指储存稳定性(例如：常温储存稳定性)。
本发明中，“多聚核苷酸(polynucleotide)”是结合有核苷酸的聚合物，起传递遗传信息的作用。在本发明的目的方面，对序列号1或2的肽进行编码，且可以包括与对所述肽进行编码的多聚核苷酸序列分别具有75％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优先95％以上的序列相同性的氨基酸序列。所述“相同性”是为了表示与野生型氨基酸序列或多聚核苷酸序列类似的程度，而这些相同性的比较可以利用本领域众所周知的比较程序来进行，且可以将两个以上的序列之间的相同性以百分比(％)来计算。
作为本发明的另一样态，本发明提供一种包含上述肽或对其进行编码的多聚核苷酸作为活性成分的，作为活性成分的皮肤再生或伤口治疗用治疗用药学组合物，用于皮肤再生或伤口治疗的所述肽的用途；包括将治疗上有效量的所述肽向个体投入的步骤的皮肤再生后伤口治疗方法。
本发明中所使用的用语“治疗”意指通过投入根据本发明的药物组合物，对伤口的症状有所好转或朝有益方向变化的所有行为。
本发明中的“个体”意指需要治疗伤口的对象，更具体地，意指人类或非-人类的灵长类、小鼠(mouse)、狗、猫、马及牛等哺乳类动物。
本发明中所使用的用语“皮肤再生”是指对应于整体上的皮肤老化以及在皮肤上诱发的外部刺激，皮肤组织重新构成的一系列反应，作为一个具体例，显示皮肤美白、皮肤弹性增强、皱纹改善效果。
所谓的上述“皮肤美白”是指不仅通过抑制黑色素的合成来增亮肤色，而且改善由紫外线、激素或遗传引起的黑斑或雀斑等的皮肤色素过度沉着。
本发明中使用的术语“伤口(would)”意指由外部刺激组织损伤的现象，常见伤口的治愈大致经历细胞的变性和死亡，从周围的组织游走细胞，组织液的流出和纤维素的析出和肉芽组织的形成等过程。从本发明的目的上来说，上述伤口治疗称的是促进如前述的过程而帮助向正常的皮肤组织的重新构成。另一方面，上述伤口优选根据创伤的伤口，但不限于此。
根据本发明的一个实施例，制备了两种肽(肽1和肽2)(参见实施例1)，并通过处理上述肽，增加胶原蛋白生成量而可以促进伤口治愈，且可以抑制B16F10黑色素瘤细胞株的黑色素形成和酪氨酸酶活性，从而可以确认优秀的美白效果(参见实施例2至4)。并且，可以使用用于评价HaCaT细胞的移动能力的刮伤试验(scratch assay)和急性创伤动物模型来确认上述肽的优秀的伤口治疗效果(伤口减少)(参见实施例5和6)，可以被广泛使用为一种能够替代现有的皮肤再生或伤口治疗用制剂的有效物质及皮肤美白制剂。
另一方面，本发明的肽或对所述肽进行编码的多聚核苷酸可以被胶体悬浊液、粉末、食盐水、脂质、脂质体、微球体(microspheres)或纳米球形因子等药学上允许的载体来运输。它们与运输手段形成复合体或与其有关联，且使用诸如脂质、脂质体、微小粒子、金、纳米粒子、聚合物、聚合反应体、多糖类、聚氨基酸、树状高分子、皂角苷、增进吸附物质或脂肪酸的、本领域技公知的运输系统运输至生体内。
此外，药学上允许的载体在制作时可以包含通常所使用的乳糖、葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、橡胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等，但并不限于此。另外，除以上成分外，还可包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保鲜剂等。
此外，本发明的药物组合物在本发明的目的方面，为了皮肤再生的效果，优选地，可以含有1至500ng/ml浓度的本发明的肽，但是如果可以期待有效的治疗效果而不具有细胞毒性，则不限于此。
根据目的不同，本发明的药物组合物根据使用方法可以经口服用或非经口投入(例如：使用在肌肉内、静脉内、腹腔、皮下、皮内以及局部)，投入量根据患者的状态、体重、疾病程度、药物剂型、投入途径及时间有所不同，但由本领域技术人员可被适当地选择。
特别是，将本发明的药物组合物使用为皮肤外用剂时，可以追加地含有脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂和胶凝剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂(foamingagent)、芳香剂、表面活性剂、水、离子乳化剂、非离子型乳化剂、填充剂、掩蔽剂、螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水性活性剂、亲油性活性剂或通常使用于脂质囊泡等皮肤外用剂的诸如任意其它成分的在皮肤科学领域通常使用的助剂。此外，上述成分可以以在皮肤科学领域通常使用的量来采用。还有，当药物组合物作为皮肤外用剂时，可以是软膏、贴剂、凝胶、霜剂或喷雾剂的形式，但不限于此。
本发明药物组合物，根据药学上有效的量来投入。在本发明中的“药学上有效的量”为能够使用于药物治疗的合理的受益/危险比率，意指治疗疾病时所使用的充分的量，且有效用量基准可以由根据患者的疾病的种类、严重程度、药物活性、对药物的敏感度、服用时间、投入途径及排出比率、治疗时间、包括同时所使用的药物的要素及其他在医学领域众所周知的要素来决定。根据本发明的药物组合物，可作为单独治疗剂来投入，也可与其他治疗剂合并投入，可与传统的治疗剂同时、单独或是按顺序投入，且可以被单一或多种一起投入。重要的是，整体考虑上述要素而无副作用地以最小的量得到最大药效，本领域技术人员可以容易地决定这一点。
本发明的药物剂量，具体地，本发明的药物组合物，可以根据患者的年龄、性别、状态、体重、体内活性成分的吸收度、不活性率、排泄速度、疾病种类以及合并使用的药物有所不同，根据投入途径、肥胖严重程度、性别、体重、年龄等有所增减。
并且，作为本发明的另一种样态，本发明提供一种包含上述肽或对其进行编码的多聚核苷酸作为活性成分的皮肤老化或伤口改善用保健功能食品/化妆品组合物。
本发明中的“改善”意指与治疗状态相关的参数，例如，至少是使症状程度有所减少的所有行为。此时，保健功能食品/化妆品组合物为了预防或改善皮肤老化或伤口，可在该疾病的发病阶段前或发病后，与用于治疗的药剂同时或分开使用。
在本发明的保健功能食品组合物中，可将有效成分直接添加至食品，或与其他食品或食品成分一起使用，且可根据通常的方法而适当地使用有效成分。可根据其使用目的(预防或改善用)而适当地决定有效成分的混合量。一般来说，在生产食品或饮料时，本发明组合物，相对于原料，优选15重量％以下、更优选10重量％以下的量来添加。但是，在以健康及卫生为目的，或以调节健康为目的长时间摄取时，所述量可在上述范围以下。
本发明的健康食品组合物，除了含有上述有效成分外，还可以没有特殊限制地含有其他成分作为必须的成分。例如，可作为如同普通的饮料可以含有香料或天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然碳水化合物的示例，包括单糖，例如葡萄糖、果糖等；双糖，例如麦芽糖、蔗糖等；以及多糖，例如糊精、环式糊精等普通的糖，以及木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇等糖醇。作为除上述以外的甜味剂，还可以有利地使用天然甜味剂(索马汀、甜叶菊提取物(比如：甜叶菊甙、甘草酸苷等)以及合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)都可以使用。可由本领域技术人员适当地选择上述天然碳水化合物的比例。
除上述以外，本发明的保健功能食品还可以含有各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成增味剂及天然增味剂等的增味剂、染色剂及重量剂(芝士、巧克力等)、果胶酸及果胶酸盐、海藻酸及海藻酸盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精以及碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。这些成分可以单独或组合使用，这次添加剂的比例可由本领域技术人员而被适当地选择。
本发明的化妆品组合物可制作成为本领域常见的各种剂型，比如：溶液、悬浮液、乳浊液、膏、凝胶、霜、乳液、散粉、肥皂、含有表面活性剂的清洁物、油、粉状粉底、乳状粉底、蜡状粉底以及喷雾，但并不限于此。更具体地说，可以制作成温和化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜、喷雾或是散粉等形式。
本发明的化妆品组合物中含有的有效载体，可根据不同剂型，使用本领域常用的载体。若本发明的剂型是膏、霜、或凝胶，作为载体成分可使用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅胶、皂土、硅石、滑石或是氧化锌等。
若本发明的剂型是粉末或喷雾，作为载体成分，可以使用乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙或是聚酰胺粉末，特别是喷雾时，可包括氯氟代烃、丙烷/丁烷或二甲醚等推进剂。
若本发明的剂型是液体或乳浊液，作为载体成分，可以使用溶剂、溶解剂或是乳浊剂，例如：水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇油、1,3-丁基乙二醇油、甘油酯肪族酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
若本发明的剂型是悬浊液，作为载体成分，可以是诸如水、乙醇或是丙二醇的液态的稀释剂；乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯的等悬浊液、微晶纤维素、氢氧化铝、皂土、琼脂或黄蓍胶等。
若本发明的剂型是含有表面活性剂的清洁物，作为载体成分，可以是脂肪族醇硫酸盐、脂肪族醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、牛磺酸甲酯、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺硫酸盐、烷基胺甜菜碱、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪族二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物或是乙氧基化的甘油脂肪酸酯等。
本发明的化妆品组合物中包含的成分，除了有效成分和载体成分外，包括化妆品中常见的成分，例如抗氧化剂、稳定剂、溶解剂、维生素、染料以及芳香剂等辅助剂。
为了更好的理解本发明，下文将展示一些实施例，但这些实施例只是帮助理解本发明，本发明的内容并不仅限于下述实施例。
[实施例]
实施例1.肽的制备
在本实施例中，制备下表1中所示的肽。然后，利用高效液相色谱法(SHIMADZUProminence HPLC)纯粹地分离出合成的肽，色谱柱利用的是Shiseido capcell pak C18Column(4.6×50mm)。另外，利用高效液相色谱质谱仪(HP 1100series LC/MSD)来确认合成的肽的质量。
【表1】
序号 氨基酸序列
1 REGRT(SEQ.1)
2 REGRTREGRT(SEQ.2)
实施例2.人类成纤维细胞的胶原蛋白生成能力评价
胶原蛋白作为皮肤结缔组织的主要成分，在创伤等的伤口治疗或皮肤再生过程中，胶原蛋白的表达增加可以说是必不可少的。因此，在本实施例中通过以往的文献(J.Biol.Chem.1993 268(14):9941-9944)中公开的实验方法，评价了根据在实施例1中制备的肽(肽1)的处理的、人类成纤维细胞(Human dermal fibroblast，HDF)的胶原蛋白生成能力。首先，将人类成纤维细胞在添加有10％Fetal Bovine Albumin(FBS，胎儿牛白蛋白)的DMEM培养基中进行培养，在6孔板中将上述培养的细胞按照每个2×105细胞/孔的浓度进行分株，在培养24小时后，用2％FBS的培养基进行交换。从此时开始，经过24小时后，处理本发明的肽(100，10，1ng/ml),且再培养24个小时，之后使用Procollagen Type IC-peptide(PIP)EIA试剂盒，测量向培养基分泌的前胶原(procollagen)的量，通过Trizol试剂提取RNA后，通过实时PCR确认了人类成纤维细胞的Col1A1(胶原I型，α1)mRNA的表达。另一方面，作为对照组在不施加其他处理的组(Control，对照组)，作为阳性对照组，使用处理TGF-的对照组(TGF-)。
其结果，如图1和2所示，可知处理本发明的肽的组与对照组及经TGF-β处理过的组相比，procollagen的分泌量增加；Col1A1的表达在10ng/ml以上的浓度显然增加。由上述结果可知，本发明的肽诱导胶原蛋白的生成而对皮肤再生或伤口置于起到促进作用。
实施例3.黑色素瘤细胞的黑色素生成能力评价
皮肤的颜色是由黑色素细胞生成的黑色素量来决定的，且一直广泛地进行着用于改善非正常皮肤的色素沉着的研究。特别是，在慢性创伤中发生的过渡的色素沉着被对待为一个重要的医学问题。但目前为止仍未开发出切实地治疗方法。对此，在本实施例中，通过以往的文献(Life Sci.2013Aug 14；93(5-6):226-32)中公开的实验方法，评价了根据实施例1中合成的肽(肽)处理的黑色素瘤细胞株的黑色素生成能力。将黑色素瘤细胞株的B16F10细胞，在添加有10％Fetal Bovine Albumin的DMEM培养基中进行培养，并将上述培养的细胞在12孔板中以每个1×105细胞/孔的浓度进行分株。将其培养24小时后，处理促进黑色素合成的α-MSH(10uM)和本发明的肽(1，10，100ng/ml)并重新培养24小时，然后用PBS将各个孔进行洗涤后，加入
Figure GDA0003398096490000151
1N的NaOH溶液，并在100℃中溶解30分钟。然后，用ELISAreader在405nm处测量吸光度，从而确认由黑色素瘤细胞株生成的黑色素的量。另一方面，利用了作为对照组的不施加任何其他处理的组，作为阳性对照组的仅用α-MSH处理过的组。
其结果，如图3所示，在仅用α-MSH处理的组中，从黑色素瘤株产生大量的黑色素；与此相反，在处理本发明肽的组中，黑色素的生成量大大地减少，特别是，即使与未经过α-MSH处理的组别相比也未呈现出大的差异。由上述结果可以知道，本发明的肽具有抑制根据黑素生成的皮肤美白效果。
实施例4.黑色素瘤细胞的酪氨酸酶活性评价
酪氨酸酶(Tyrosinase)为在黑色素的生物合成过程中催化反应的速度调节酶，其广为人知为对控制细胞内黑色素量起到决定性作用。对此，在本实施例中，通过传统文献(J.Dermatol.Sci.Vol.57(2010)170-177)中公开的实验方法评价了根据上述实施例1中制备的肽(肽1)的处理的黑色素瘤细胞株的酪氨酸酶活性。将作为黑色素瘤细胞株的B16F10细胞在12孔板中以每个1×105细胞/孔的浓度分株，培养24小时后，处理α-MSH(1M)和本发明(1，10，100ng/ml)的肽，并再次培养24小时，然后用PBS将各个孔(well)进行洗涤后，悬浮于含有1％Triton X-100的50mM的Phosphate buffer(磷酸盐缓冲液，pH 6.8))中。进行涡流(Vortexing)后，在-80℃冻结30分钟后，在室温下融化，1000g离心10分钟之后，将
Figure GDA0003398096490000161
1上层液和10mM L-多巴(L-DOPA)
Figure GDA0003398096490000163
Figure GDA0003398096490000162
放入96孔板(well-plate)中，并在37℃下进行反应。然后，通过ELISA reader在405nm处测量吸光度而确认黑色素瘤细胞株的酪氨酸酶活性。另一方面，利用了作为对照组的不施加任何其他处理的组，作为阳性对照组的仅用-MSH处理的组以及曲酸(Kojic acid)处理的组。
其结果，如图4所示，在仅用α-MSH处理的组别中，黑色素瘤细胞株的酪氨酸酶活性大大地增强；与此相反，处理本发明肽的组中，酶活性大大地减少，且与处理具有酪氨酸酶抑制活性的Kojic acid的组相比也未呈现出大的差异。由上述结果可以知道，本发明肽具有抑制根据酪氨酸酶的活性的皮肤美白效果。
实施例5.利用In vitro伤口治疗模型来确认伤口治疗效果
在本实施例中，通过划痕试验(scratch assay)确认了根据上述实施例1中制备的肽(肽1和2)处理的一个伤口治疗效果。在无血清(serum free)的培养基中添加丝裂霉素c(mitomycin C，10ug/ml)后，培养人上皮细胞HaCaT细胞株2小时，诱发划痕损伤。在添加10％FBS的培养基中进行肽(1或10ng/ml)、作为阳性对照组的TGF-β(1ng/ml)处理后，观察随着时间的推移的细胞的移动能力，并将创伤大小的减少进行定量化。
其结果，如图5和6所示，在处理本发明的肽的组中，可以确认HaCaT细胞的移动以依赖肽浓度的方式增加。另外，将上述创伤大小进行定量化而评价的结果，如图7和8所示，可以确认根据肽1或肽2处理的显然的伤口大小的减少，特别是，肽2的效果更为显著，从而不仅在高浓度(10ng/ml)中，而且在低浓度(10ng/ml)的情况下也可观察到明显的伤口减少效果。
实施例6.利用急性创伤动物模型的伤口治疗效果确认
在本实施例中，利用急性创伤动物模型在体内(in vivo)确认根据在上述实施例1中制备的肽(肽1和2)处理的伤口治疗效果。
6-1.伤口大小的变化确认
将8周龄的Balb/c裸小鼠用阿佛丁(Avertin，2.5％)进行麻醉后，使用直径10mm的圆形凿子(punch)将动物背部的皮肤切开从而诱发其急性创伤。在披露部位以24小时的间隔、总共处理5次的肽(500ng/次)，并测量14天随着时间的、伤口面积的减少，作为阳性对照组利用EGF(10ug/次)。这时，肽与20％pluronic F-127(PBS)以混合物状态处理，并利用数码相机和ImageJ软件，测量随着时间的推移的伤口大小而进行数值化并进行比较。
其结果，如图9和10所示，用肽1或多2的肽处理时，可以确认与阳性对照组近似，或更优异的伤口大小的减少。特别地，肽2是肽1的二聚体形式具有两倍分子量，因此不顾相比于肽1以更低的浓度处理，不仅与用肽1处理的情况相比其效果更优秀，而且可以确认相比于阳性对照组更优秀的治疗效果。
6-2.组织学改变确认
与实施例6-1相同的方法诱发急性创伤，并切开诱发急性创伤第5天的皮肤组织而制作组织切片。之后，实施H&E染色并将其用显微镜进行观察，从而观察了随着肽处理的组织学上的变化。另一方面，作为阳性对照组利用了EGF。
其结果，如图11所示，用肽1和肽2处理的组织，与阳性对照相同，表皮(epidermis)和真皮(dermis)层厚度与PBS对照组相比变厚，而且上皮化(epithelialization)也活跃地进展，从而可以确认与伤口的治疗和恢复关联的组织学见解。
综合上述结果，可以知道本发明的肽(肽1和肽2)能显著促进伤口恢复率，可以用作伤口治疗的有效物质。
上文的阐述是对本发明的举例说明，具有本发明所属技术领域常识的人在不改变本发明技术思想或必要特征的情况下，可以轻松地将本发明变形为其他具体的形态。因此，应理解为，上文中所述的实施例在所有方面是示例性的，并非是限制性的。
序列表
<110> 生物佩普株式会社
<120> 皮肤再生或伤口治疗用的肽及其用途
<130> X17U10C0026
<150> KR 10-2016-0034327
<151> 2016-03-23
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 多肽1
<400> 1
Arg Glu Gly Arg Thr
1 5
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223>多肽2
<400> 2
Arg Glu Gly Arg Thr Arg Glu Gly Arg Thr
1 5 10

Claims (10)

1.一种肽，所述肽由序列号1或2表示的氨基酸序列组成。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于，所述肽的N-末端或C-末端结合保护基团，N-末端保护基团选自乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基或硬脂酰基，C-末端保护基团选自肉豆蔻基或聚乙二醇基团。
3.一种药物组合物在制备用于皮肤再生或伤口治疗的药物中的应用，所述药物组合物包含由序列号1或2表示的氨基酸序列组成的肽，或对所述肽进行编码的多聚核苷酸作为有效成分。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肽的N-末端或C-末端结合保护基团，N-末端保护基团选自乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基或硬脂酰基，C-末端保护基团选自肉豆蔻基或聚乙二醇基团。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，含有1至500ng/ml浓度的所述肽。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述伤口是根据创伤的伤口。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，还包括药学上允许的载体。
8.一种化妆品组合物在制备用于改善皮肤老化或伤口的制剂中的应用，所述化妆品组合物包含由序列号1或2表示的氨基酸序列组成的肽，或对所述肽进行编码的多聚核苷酸作为有效成分。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述组合物为悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、霜剂、洗剂、粉末、蜡或喷雾剂形态。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述组合物含有皮肤美白活性成分。
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