CN109512851A - 一种医用抑菌助产凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医用抑菌助产凝胶，包括：蒲公英提取物1.0~2.5重量份、马齿苋提取物1.0~2.5重量份，壳聚糖4.0~6.0重量份，海藻酸盐1.0~2.0重量份，聚丙烯酸1.0~3.0重量份，保湿剂3.0~4.0重量份，加蒸馏水至100重量份。本发明还公开了一种医用抑菌助产凝胶的制备方法。本发明提供的一种医用抑菌助产凝胶及其制备方法，经药理实验证明，该凝胶剂不仅具有显著的产道抑菌抗菌的治疗作用，润滑作用，还可以调节产道微生态环境。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用抑菌助产凝胶及其制备方法，属于助产技术领域。
背景技术
开展促产程进展新技术的研究，降低头位难产传统的助产技术如静点缩宫素、静注地西泮、用药物促进产程进展；采用气囊扩张软产道的仿生技术、胎头负压吸引术或产钳术等器械助产，已在临床得到广泛应用，并取得了不俗成绩。但时而发生软产道损伤、胎儿颅内出血甚至诱发羊水栓塞等而危及母儿生命。近年来有许多学者从物理学角度观察分娩三要素间的关系，研制出助产凝胶用以改善胎头产道间摩擦力，促产程进展的研究取得了显著的成绩。
中国专利公开号CN102228720A公开了一种分娩用润滑剂，由水、氯化钠、丙二醇、甘油、纤维素羟乙基醚和黄原胶组成。其为胶状无色透明体，采用注射器直接注入产妇的产道，能显著减轻产妇在分娩过程中的痛苦，缩短分娩的时间，极大地降低婴儿因为难产、缺氧所造成的脑部损伤率，同时缓解因分娩而造成的会阴损伤，能最大程度地保证会阴的完整。可应用于产妇的辅助分娩过程中，是有助顺产、减少痛苦的安全助产剂。
但是，不足的是，因为产妇和胎儿在分娩过程中的免疫水平很低，产道会出血且往往会进行会阴切口术，若产妇患有细菌性产道疾病、念珠菌菌性产道疾病、滴虫性产道疾病或宫颈糜烂等疾病，分娩过程中更有可能增加局部和全身感染的机会，因此，使助产润滑剂既具有高效的润滑效果、又安全又有抗菌性能，是十分重要的，但是抗生素类化学物质在助产润滑剂使用，往往对婴儿不利，甚至是很危险的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种医用抑菌助产凝胶，该凝胶具有抑菌抗菌功能，降低产妇和胎儿的感染风险的同时还能够对产道起到的润滑作用，有效减少分娩时的阻力和痛感，缩短第二产程，降低会阴裂伤，安全无毒，抑菌成分均为药食同源的天然抑菌剂，还以天然成分作为凝胶主要基质，整个配方配比合理。
本发明还提供一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，该法将中药抑菌成分与凝胶基质及保湿剂合理进行配比，制得了一种安全无毒，安全级别高，抗菌效果和润滑效果俱佳的凝胶，不会刺激胎儿，同时避免胎儿在产道内感染。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种医用抑菌助产凝胶，包括：蒲公英提取物1.0～2.5重量份、马齿苋提取物1.0～2.5重量份，壳聚糖4.0～6.0重量份，海藻酸盐1.0～2.0重量份，聚丙烯酸1.0～3.0重量份，保湿剂3.0～4.0重量份，加蒸馏水至100重量份。
所述保湿剂包括甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或者两种。
所述的一种医用抑菌助产凝胶，还包括pH调节剂，所述pH调节剂包括NaOH、KOH，乳酸、柠檬酸中的一种或者两种，所述pH调节剂以使所述凝胶制剂的pH值范围为4～7的重量份存在。
所述壳聚糖的粘度范围为20mPa.S～100mPa.S，脱乙酰度大于95％。
一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S01称取4.0～6.0重量份壳聚糖，加入到离子液体1-乙基-3甲基咪唑醋酸盐(EmimAc)中进行溶解至透明溶液，溶解温度为90～110℃，溶解时间为2～5h；
所用Emim Ac离子液对壳聚糖溶解度高，无细胞毒性，可循环再利用，溶解过程简单，对环境无污染；溶解过程是依据离子液体中的电负性原子能与羟基形成氢键，破坏壳聚糖中的氢键网络从而达到溶解的效果。
S02称取1.0～2.0重量份海藻酸盐，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为60～90℃，溶解时间为1～2h；
S03称取1.0～3.0重量份聚丙烯酸，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为60～80℃，溶解时间为1～2h；
S04称取1.0～2.5重量份马齿苋提取物，加入到蒸馏水中进行加热溶解，趁热过滤，得到马齿苋提取物溶液；
S05称取1.0～2.5重量份的蒲公英提取物，冷冻低温粉碎至超微粉，粉碎温度为-20～-15℃，粉碎时间5～15min；
S06将海藻酸盐溶液、聚丙烯酸溶液、蒲公英提取物超微粉、保湿剂、马齿苋提取物溶液按重量份比例依次加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，加入PH调节剂，调节PH至4～7；
S07将S06中的溶液进行循环冷冻融化处理，即得凝胶，所述循环冷冻融化处理的较佳参数是：冷冻温度为-20℃～-15℃，时间为8～10h；融化温度为45℃～55℃，时间为1～2h；
蒲公英提取物的制备方法为：取干燥的蒲公英，粉碎后，放入亚临界反应釜中，加入为蒲公英干重40～60倍量的纯水揽匀，密封反应釜，加热套预热到140～180℃时，将反应釜放入加热套中，反应釜温度达到设定的温度时，计时30～60min，将反应釜取出，冰水冷却，真空抽滤使固液分离，取出提取液，浓缩至蒲公英干重的2～5倍量后，过非极性大孔吸附树脂洗脱，先用水洗2个柱体积，再用80％乙醇洗脱3～5个柱体积，收集80％乙醇洗脱液，浓缩至无醇味后，加水稀释至为蒲公英干重的10～15倍量时，加入乙酸乙酯萃取，收取乙酸乙酯萃取液，滤液浓缩后干燥，得蒲公英提取物Ⅰ；
亚临界水中H+和OH－浓度比正常条件下高出数百倍，使得亚临界水具备酸或碱特性，通过调节亚临界反应釜的温度和压强，使亚临界水具备碱特性，能够将蒲公英中酚酸类成分更好的提取出来。
取亚临界提取后的蒲公英药渣，干燥后，装入圆底烧瓶中，并加入石油醚40～100倍，置于60～85℃超声水浴场内超声提取，超声频率为40～60khz，圆底烧瓶上接冷凝回流装置，提取时间为30～40min，提取次数为1～2次，将提取液过滤后，置于-20℃冰箱3-4h后冷冻析出蒲公英粗胶，滤去溶剂得到粗胶，将粗胶干燥后，冷冻低温粉碎，得蒲公英提取物Ⅱ。
将蒲公英提取物Ⅰ和蒲公英提取物Ⅱ混合均匀，即为蒲公英提取物；
马齿苋提取物的制备方法为：取干燥的马齿苋，置于加压提取器中，加60％乙醇提取，60％乙醇的加入量为马齿苋干重的20～40倍量，提取时间为30～60min，提取次数为1～2次，压力为0.25～1MPa，提取温度为80～100℃，提取液合并后过滤，浓缩至马齿苋干重的2～3倍量后，倒入烧杯中，加95％乙醇进行醇沉，醇沉后过滤，滤液浓缩至无醇味后，过非极性大孔吸附树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，20～30％乙醇洗脱3～5个柱体积，收集20～30％乙醇洗脱液，浓缩至马齿苋干重的0.1～0.2倍量后，干燥，得马齿苋提取物。
所述医用抑菌助产凝胶采用60 Coγ照射灭菌。
所述非极性大孔吸附树脂包括D101或者HPD100。
所述保湿剂包括甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或者两种。
所述壳聚糖的粘度范围为20mPa.S～100mPa.S，脱乙酰度大于95％。
所述pH调节剂包括NaOH、KOH，乳酸、柠檬酸中的一种或者两种。
本发明主要凝胶基质为壳聚糖，海藻酸钠及聚丙烯酸，壳聚糖除具有良好生物相容性和降解性外，还具有抗菌、止血、防组织粘连、促进愈合、免疫调节等作用，已被广泛应用。壳聚糖水溶性差，水凝胶强度一般较低且降解较快。海藻酸钠具有无毒无害、不容易降解及生物相容性好等优点。壳聚糖和海藻酸钠这两种聚阳离子和聚阴离子电解质互为交联剂，二者共混交联可形成均匀稳定的复合凝胶，加入的聚丙烯酸，可增强凝胶的粘附性及润滑性。
本发明的保湿剂为包括甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或者两种。优选丙二醇和甘油的组合物或者是山梨醇和聚乙二醇的组合物。
为了适应人体产道环境，本发明加入的pH调节剂，确保润滑组合物保持pH4-7范围内，无刺激性，同时，pH4-7范围内也使医用凝胶内的抑菌剂发挥显著的抑菌作用。
本发明综合利用蒲公英资源，利用从蒲公英中提取的天然橡胶(即蒲公英提取物Ⅱ)来增强凝胶的粘弹性，延展性，使凝胶能够更好的粘附于产道黏膜上，发挥凝胶的润滑作用。
本发明中的杀菌剂为药食同源的中药杀菌剂，即蒲公英提取物、马齿苋提取物，上述中药不含防腐剂，不仅对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌有抑菌作用，还可以调节产道微生态环境，降低产妇和胎儿的感染风险。
蒲公英为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.、碱地蒲公英Taraxacum borealisinense Kitam.或同属数种植物的干燥全草，具有清热解毒、消肿散结、利尿通淋之功效，临床用于疔疮肿毒、乳痈、瘰疬等症。蒲公英主要含黄酮类、有机酸类、甾醇类、多糖类等化学成分，具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗癌、抗高血糖等药理作用，蒲公英中的有机酚酸类是其主要的抑菌和抗氧化活性成分，蒲公英具有广谱抑菌作用，能够抑制产道内白色念珠菌，金黄色葡萄球菌，大肠埃希菌，阴沟肠杆菌等常见致病菌。蒲公英茎及根部的乳汁管和维管束中存在有大量的天然橡胶，近几年开发蒲公英橡胶也逐渐成为一种热门产业。
马齿苋别名长命草、长寿菜、五行草、酸味草、地马菜，是一年生肉质草本药食两用植物，已被我国卫生部划定为药食同源的101种植物之一。味酸，性寒。马齿苋提取液具有对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌具有抑制作用。
本发明的有益效果是：
本发明中的杀菌剂即蒲公英提取物、马齿苋提取物，为药食同源的中药杀菌剂，使用安全，凝胶基质中的壳聚糖本身也具有抗菌作用，经药理实验证明，蒲公英提取物、马齿苋提取物及壳聚糖三者联用明显优于单一成分的抗菌抑菌作用。该抑菌凝胶不仅具有显著的抑菌作用，还可以调节产道微生态环境，降低产妇和胎儿的感染风险。
本发明将壳聚糖和海藻酸钠这两种聚阳离子和聚阴离子电解质互为交联剂，二者共混交联形成复合凝胶，加入的聚丙烯酸，增强凝胶的粘附性及润滑性。另外，本发明综合利用蒲公英资源，利用从蒲公英中提取的天然橡胶(即蒲公英提取物Ⅱ)来增强凝胶的粘弹性及延展性，使凝胶能够更好的粘附于产道黏膜上，发挥凝胶的润滑作用。
本发明将医用抑菌凝胶制剂采用60 Coγ照射灭菌，药理结果表明，相比于其他灭菌方法，60 Coγ照射灭菌对医用抑菌凝胶制剂的抑菌活性影响最小。
具体实施方式
下面对本发明作更进一步的说明。
实施例1
一种医用抑菌助产凝胶，包括：蒲公英提取物1.0重量份，马齿苋提取物2.5重量份，壳聚糖4.0重量份，海藻酸盐2.0重量份，聚丙烯酸3.0重量份，丙二醇和甘油(体积比为1:1)混合物共3.0重量份，NaOH及柠檬酸适量，加入蒸馏水至100重量份。所述壳聚糖的粘度为100mPa.S，脱乙酰度大于95％。
一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S01称取4.0重量份壳聚糖，加入到离子液体1-乙基-3甲基咪唑醋酸盐中进行溶解至透明溶液，溶解温度为90℃，溶解时间为5h；
S02称取2.0重量份海藻酸盐，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为60℃，溶解时间为2h；
S03称取3.0重量份聚丙烯酸，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为80℃，溶解时间为1h；
S04称取2.5重量份马齿苋提取物，加入到蒸馏水中进行加热溶解，趁热过滤，得到马齿苋提取物溶液；
S05称取1.0重量份的蒲公英提取物，冷冻低温粉碎至超微粉，粉碎温度为-20℃，粉碎时间5min。
S06将海藻酸盐溶液、聚丙烯酸溶液、蒲公英提取物超微粉、丙二醇、甘油、马齿苋提取物溶液按重量份比例依次加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，加入NaOH及柠檬酸，调节PH至4；
S07将S06中的溶液进行循环冷冻融化处理，即得凝胶，所述循环冷冻融化处理的较佳参数是：冷冻温度为-20℃，时间为8h；融化温度为55℃，时间为1h；所得的医用凝胶采用60 Coγ照射灭菌。
蒲公英提取物的制备方法为：取干燥的蒲公英，粉碎后，放入亚临界反应釜中，加入为蒲公英干重60倍量的纯水揽匀，密封反应釜，加热套预热到140℃时，将反应釜放入加热套中，反应釜温度达到设定的温度时，计时60min，将反应釜取出，冰水冷却，真空抽滤使固液分离，取出提取液，浓缩至蒲公英干重的5倍量后，过D101大孔吸附树脂洗脱，先用水洗2个柱体积，再用80％乙醇洗脱3个柱体积，收集80％乙醇洗脱液，浓缩至无醇味后，加水稀释至为蒲公英干重的10倍量时，加入乙酸乙酯萃取，收取乙酸乙酯萃取液，滤液浓缩后干燥，得蒲公英提取物Ⅰ；
取亚临界提取后的蒲公英药渣，干燥后，装入圆底烧瓶中，并加入石油醚40倍，置于85℃超声水浴场内超声提取，超声频率为40khz，圆底烧瓶上接冷凝回流装置，提取时间为40min，提取次数为2次，将提取液过滤后，置于-20℃冰箱3h后冷冻析出蒲公英粗胶，滤去溶剂得到粗胶，将粗胶干燥后，冷冻低温粉碎，得蒲公英提取物Ⅱ。
将蒲公英提取物Ⅰ和蒲公英提取物Ⅱ混合均匀，即为蒲公英提取物；
马齿苋提取物的制备方法为：取干燥的马齿苋，置于加压提取器中，加60％乙醇提取，60％乙醇的加入量为马齿苋干重的40倍量，提取时间为60min，提取次数为1次，压力为1MPa，提取温度为100℃，提取液合并后过滤，浓缩至马齿苋干重的2倍量后，倒入烧杯中，加95％乙醇进行醇沉，醇沉后过滤，滤液浓缩至无醇味后，过HPD100大孔吸附树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，20～30％乙醇洗脱3个柱体积，收集20～30％乙醇洗脱液，浓缩至马齿苋干重的0.1倍量后，干燥，得马齿苋提取物。
实施例2
一种医用抑菌助产凝胶，包括：蒲公英提取物2.5重量份、马齿苋提取物1.0重量份，壳聚糖6.0重量份，海藻酸盐1.0重量份，聚丙烯酸1.0重量份，山梨醇和聚乙二醇(体积比为1:1)混合物共4.0重量份，KOH及乳酸适量，加入蒸馏水至100重量份。所述壳聚糖的分子量20mPa.S，脱乙酰度大于95％。
一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S01称取6.0重量份壳聚糖，加入到离子液体1-乙基-3甲基咪唑醋酸盐进行溶解至透明溶液，溶解温度为110℃，溶解时间为2h；
S02称取1.0重量份海藻酸盐，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为90℃，溶解时间为1h；
S03称取1.0重量份聚丙烯酸，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为60℃，溶解时间为2h；
S04称取1.0重量份马齿苋提取物，加入到蒸馏水中进行加热溶解，趁热过滤，得到马齿苋提取物溶液；
S05称取2.5重量份的蒲公英提取物，冷冻低温粉碎至超微粉，粉碎温度为-15℃，粉碎时间15min。
S06将海藻酸盐溶液、聚丙烯酸溶液、蒲公英提取物超微粉、山梨醇、聚乙二醇、马齿苋提取物溶液按比例依次加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，加入NaOH及柠檬酸，调节PH至7；
S07将S06中的溶液进行循环冷冻融化处理，即得凝胶，所述循环冷冻融化处理的较佳参数是：冷冻温度为-15℃，时间为10h；融化温度为45℃，时间为2h；所得的医用凝胶采用60 Coγ照射灭菌。
蒲公英提取物的制备方法为：取干燥的蒲公英，粉碎后，放入亚临界反应釜中，加入为蒲公英干重40倍量的纯水揽匀，密封反应釜，加热套预热到180℃时，将反应釜放入加热套中，反应釜温度达到设定的温度时，计时30min，将反应釜取出，冰水冷却，真空抽滤使固液分离，取出提取液，浓缩至蒲公英干重的2倍量后，过HPD100大孔吸附树脂洗脱，先用水洗2个柱体积，再用80％乙醇洗脱5个柱体积，收集80％乙醇洗脱液，浓缩至无醇味后，加水稀释至为蒲公英干重的15倍量时，加入乙酸乙酯萃取，收取乙酸乙酯萃取液，滤液浓缩后干燥，得蒲公英提取物Ⅰ；
取亚临界提取后的蒲公英药渣，干燥后，装入圆底烧瓶中，并加入石油醚100倍，置于60℃超声水浴场内超声提取，超声频率为60khz，圆底烧瓶上接冷凝回流装置，提取时间为30min，提取次数为1次，将提取液过滤后，置于-20℃冰箱4h后冷冻析出蒲公英粗胶，滤去溶剂得到粗胶，将粗胶干燥后，冷冻低温粉碎，得蒲公英提取物Ⅱ。
将蒲公英提取物Ⅰ和蒲公英提取物Ⅱ混合均匀，即为蒲公英提取物；
马齿苋提取物的制备方法为：取干燥的马齿苋，置于加压提取器中，加60％乙醇提取，60％乙醇的加入量为马齿苋干重的20倍量，提取时间为30min，提取次数为2次，压力为0.25MPa，提取温度为80℃，提取液合并后过滤，浓缩至马齿苋干重的3倍量后，倒入烧杯中，加95％乙醇进行醇沉，醇沉后过滤，滤液浓缩至无醇味后，过D101大孔吸附树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，20～30％乙醇洗脱5个柱体积，收集20～30％乙醇洗脱液，浓缩至马齿苋干重的0.2倍量后，干燥，得马齿苋提取物。
药效学评价：
1、体外抑菌实验
1.1菌悬液的制备
金黄色葡萄球菌、白色念珠菌接种于琼脂平板，置于37℃恒温培养箱培养24h。大肠埃希菌、阴沟肠杆菌置于厌氧罐后放入同一培养箱37℃恒温培养箱培养24h。将复苏菌转种于琼脂平板上，进行分区划线，置于恒温培养箱培养(37℃、48h)。取经2次平板复苏的菌株，挑取单个菌落混悬于定量液体培养基中，37℃，120r/min摇床培养箱中扩大培养到对数期。取对数生长期的菌体，利用麦氏比浊管调整菌悬液浓度至1.5×106CFU/ml。
2.2药物处理
蒲公英提取物20mg，冷冻低温粉碎至超微粉，粉碎温度为-15℃，粉碎时间15min加入到10ml蒸馏水中混匀备用；
马齿苋提取物20mg，加入到10ml蒸馏水中进行加热溶解，趁热过滤，得到马齿苋提取物溶液；
壳聚糖20mg，加入到10ml离子液体1-乙基-3甲基咪唑醋酸盐进行溶解至透明溶液，溶解温度为110℃，溶解时间为2h；
蒲公英提取物、马齿苋提取物及壳聚糖1:1:1混合物，分别取上述药液3ml进行混合，即得到蒲公英提取物、马齿苋提取物及壳聚糖1:1:1混合物
2.3抑菌性能实验
在96孔板中加入180μL蒲公英提取物与马齿苋提取物及壳聚糖1:1:1混合物，蒲公英提取物，马齿苋提取物，壳聚糖药液及阴性对照液(各设3个复孔)，个孔内分别滴加20μL上述菌悬液，混匀，作用2min、5min、10min、20min后取100μL的被试样液及对照样液用PBS稀释，取2～3个稀释度，用营养琼脂培养基作倾注，37℃培养48h后计数。按公式计算抑菌率(X＝(A–B)/A×100％，X：抑菌率，A：阴性对照平均菌落数，B：被试药液平均菌落数)，如
抑菌率在50％～90％，则样品有抑菌作用，如抑菌率≥90％，则样品有较强抑菌作用。
2.4抑菌环实验
取一接种环菌液均匀涂布于营养琼脂培养基上，每个平板内打4个圆孔，向每个圆孔里加入40μl的不同药液,1-乙基-3甲基咪唑醋酸盐及蒸馏水作为对照组。将需氧菌于电热恒温培养箱内37℃培养24h，厌氧菌先放入厌氧罐后置于同一培养箱内37℃培养48h，待培养好后，测量平板上抑菌环的直径。实验重复10次，结果取其平均值。
2.5统计学处理
使用SPSS18.0统计软件对数据进行统计学处理，蒲公英提取物与马齿苋提取物及壳聚糖1:1:1混合物，蒲公英提取物，马齿苋提取物，壳聚糖对4种菌株的抑菌作用，用均数±标准差
表示，经One-Way ANOVA的组间比较、LSD和Dunnet双侧t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
3结果
3.1抑菌性能实验结果
表1组方作用不同时间的抑菌率％
试验结果表明，1:1:1混合物分别作用5min、10min、20min，对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌均>90％，该样品对这三种微生物均具有较强的抑菌作用，蒲公英提取物，马齿苋提取物，壳聚糖单独使用也具有一定的抑菌作用。
3.2抑菌环实验结果
表2组方的体外抑菌作用
注：与1:1:1混合物组比较**P<0.01，*P<0.05
结果表明，1:1:1混合物组对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌的抑菌抑菌作用优于蒲公英提取物，马齿苋提取物，壳聚糖单独使用，差距有统计学意义(P<0.01，P<0.05)。
2、对大鼠产道致病菌感染的影响
2.1致病菌感染产道模型的复制
40只大鼠阴道致产道一次性注入混合菌液(金黄色葡萄球菌:大肠埃希菌:阴沟肠杆菌：白色念珠菌＝3×106cfu·mL－1:1.6×108cfu·mL－1：1×10108cfu·mL－1:0.25×106个·mL－1)0.1mL·100g－1，24h后观察大鼠外阴是否红肿、出现分泌物。剩余10只作为空白对照组阴道注入空白的培养基，操作方法同模型组。
2.2药物剂量的设定
2.2.1实施例1组的剂量的设定
根据实施例1的方法制备凝胶制剂：蒲公英提取物1.0g，马齿苋提取物2.5g，壳聚糖4.0g，海藻酸盐2.0g，聚丙烯酸3.0g，丙二醇和甘油(体积比为1:1)混合物共3.0g，NaOH及柠檬酸适量，加入蒸馏水至100g。棉签蘸涂药物0.4g，大鼠给药剂量即为0.4g/200g×1000g＝4g/kg
2.2.2实施例2组的剂量的设定
根据实施例2的方法制备凝胶制剂：蒲公英提取物2.5g，马齿苋提取物1.0g，壳聚糖6.0g，海藻酸盐1.0g，聚丙烯酸1.0g，丙二醇和甘油(体积比为1:1)混合物共4.0g，NaOH及柠檬酸适量，加入蒸馏水至100g。棉签蘸涂药物0.4g，大鼠给药剂量即为0.4g/200g×1000g＝4g/kg
2.2.3阳性药物选择及剂量的设定
氧氟沙星凝胶可用于细菌感染，且剂型与给药方式接近于本助产凝胶，因此选择这氧氟沙星凝胶做为阳性药进行对照。棉签蘸涂药物0.1g，大鼠给药剂量即为0.1g/200g×1000g＝1g/kg
2.3分组与给药
未注入细菌的大鼠作为空白对照组，另外40只造模成功的细菌性阴道炎大鼠均分为模型组、氧氟沙星组、实施例1组、实施例2组
棉签蘸取相应药物涂抹阴道致产道，空白组涂抹空白凝胶，给药3次，间隔4-6h。
2.4菌株转阴率的测定
末次给药4h和24h后取大鼠阴道分泌物进行菌株培养，根据念珠菌转阴率，判断治疗效果。
2.5对大鼠产道壁黏膜炎细胞数量的影响
大鼠阴道分泌物采集结束后，放血处死大鼠，立即剖取大鼠取阴道壁黏膜及子宫颈组织块标本，放入FAA液内浸泡固定。进行组织块标逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡、石蜡包埋，常规切片4μm，HE染色。用显微镜低倍(100×)下观察各组每只大鼠阴道黏膜及子宫颈，寻找炎细胞最多处3个区域，然后在中倍(200×)下选择上述区域3个视野，用图像分析系统(Mias2000)进行半定量检测，将3个视野所得的检测值表示该只大鼠的炎细胞数量。选择炎细胞总数、炎细胞面积总和、炎细胞平均光密总和、炎细胞平均黑度总和4项指标的数值做统计学处理分析。
3.实验结果
3.1对模型大鼠霉菌性阴道炎转阴率的影响
表3对霉菌性阴道炎模型大鼠转阴率的影响
结果表明，实施例1和实施例2对大鼠产道感染金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌的转阴率均达70％以上，对产道致病菌有明显的抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种医用抑菌助产凝胶，包括：蒲公英提取物1.0~2.5重量份、马齿苋提取物1.0~2.5重量份，壳聚糖4.0~6.0重量份，海藻酸盐1.0~2.0重量份，聚丙烯酸1.0~3.0重量份，保湿剂3.0~4.0重量份，加蒸馏水至100重量份。
2.根据权利要求1所述的一种医用抑菌助产凝胶，其特征在于，所述保湿剂包括甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或者两种。
3.根据权利要求1所述的一种医用抑菌助产凝胶，其特征在于，还包括pH调节剂，所述pH调节剂包括NaOH、KOH，乳酸、柠檬酸中的一种或者两种，所述pH调节剂以使所述凝胶制剂的pH值范围为4～7。
4.根据权利要求1所述的一种医用抑菌助产凝胶，其特征在于，所述壳聚糖的粘度范围为20mPa.S～100mPa.S，脱乙酰度大于95%。
5.一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S01称取4.0~6.0重量份壳聚糖，加入到离子液体1-乙基-3甲基咪唑醋酸盐中进行溶解至透明溶液，溶解温度为90~110℃，溶解时间为2~5h；
S02称取1.0~2.0重量份海藻酸盐，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为60~90℃，溶解时间为1~2h；
S03称取1.0~3.0重量份聚丙烯酸，加入到蒸馏水中进行加热溶解至透明溶液，溶解温度为60~80℃，溶解时间为1~2h；
S04称取1.0~2.5重量份马齿苋提取物，加入到蒸馏水中进行加热溶解，趁热过滤，得到马齿苋提取物溶液；
S05称取1.0~2.5重量份的蒲公英提取物，冷冻低温粉碎至超微粉，粉碎温度为-20~-15℃，粉碎时间5~15min；
S06将海藻酸盐溶液、聚丙烯酸溶液、蒲公英提取物超微粉、保湿剂、马齿苋提取物溶液按重量份比例依次加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，加入PH调节剂，调节PH至4~7；
S07将S06中的溶液进行循环冷冻融化处理，即得凝胶，所述循环冷冻融化处理的参数是：冷冻温度为-20℃～-15℃，时间为8~10h；融化温度为45℃~55℃，时间为1~2h；
蒲公英提取物的制备方法为：取干燥的蒲公英，粉碎后，放入亚临界反应釜中，加入为蒲公英干重40~60倍量的纯水搅匀，密封反应釜，加热套预热到140~180℃时，将反应釜放入加热套中，反应釜温度达到设定的温度时，计时30~60min，将反应釜取出，冰水冷却，真空抽滤使固液分离，取出提取液，浓缩至蒲公英干重的2~5倍量后，过非极性大孔吸附树脂洗脱，先用水洗2个柱体积，再用80%乙醇洗脱3~5个柱体积，收集80%乙醇洗脱液，浓缩至无醇味后，加水稀释至为蒲公英干重的10~15倍量时，加入乙酸乙酯萃取，收取乙酸乙酯萃取液，滤液浓缩后干燥，得蒲公英提取物Ⅰ；
取亚临界提取后的蒲公英药渣，干燥后，装入圆底烧瓶中，并加入相当于蒲公英药渣干重40~100倍量的石油醚，置于60~85℃超声水浴场内超声提取，超声频率为40~60khz，圆底烧瓶上接冷凝回流装置，提取时间为30~40min，提取次数为1~2次，将提取液过滤后，置于-20℃冰箱 3-4h后冷冻析出蒲公英粗胶，滤去溶剂得到粗胶，将粗胶干燥后，冷冻低温粉碎，得蒲公英提取物Ⅱ；
将蒲公英提取物Ⅰ和蒲公英提取物Ⅱ混合均匀，即为蒲公英提取物；
马齿苋提取物的制备方法为：取干燥的马齿苋，置于加压提取器中，加60%乙醇提取，60%乙醇的加入量为马齿苋干重的20~40倍量，提取时间为30~60min，提取次数为1~2次，压力为0.25~1MPa，提取温度为80~100℃，提取液合并后过滤，浓缩至马齿苋干重的2~3倍量后，倒入烧杯中，加95%乙醇进行醇沉，醇沉后过滤，滤液浓缩至无醇味后，过非极性大孔吸附树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，20~30%乙醇洗脱3~5个柱体积，收集20~30%乙醇洗脱液，浓缩至马齿苋干重的0.1~0.2倍量后，干燥，得马齿苋提取物。
6.根据权利要求5所述的一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，其特征在于，所述医用抑菌助产凝胶采用60 Coγ照射灭菌。
7.根据权利要求5所述的一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，其特征在于，所述非极性大孔吸附树脂包括D101或者HPD100。
8.根据权利要求5所述的一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，其特征在于，所述保湿剂包括甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或者两种。
9.根据权利要求5所述的一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的粘度范围为20mPa.S～100mPa.S，脱乙酰度大于95%。
10.根据权利要求5所述的一种医用抑菌助产凝胶的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括NaOH、KOH，乳酸、柠檬酸中的一种或者两种。
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