CN109422697A - 合成喹唑啉酮衍生物的方法 - Google Patents

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张盼
徐梦
张文忆
马飘
李峰
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

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Abstract

本发明公开了一种合成喹唑啉酮衍生物的方法，从商品化或容易合成的2‑氨基喹唑啉酮出发，通过和醇进行烷基化反应，得到的喹唑啉酮衍生物。本发明所述反应使用近于无毒的醇为烷基化试剂代替高毒性的卤代烷，同时副产物只有水的生成，无环境危害，反应原子经济性高，因此，该反应具有广阔的发展前景。

Description

合成喹唑啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种喹唑啉酮衍生物合成方法。
背景技术
喹唑啉酮类化合物广泛的存在于自然界中，其在杀菌，胃饥饿素，激酶抑制剂，抗癌抗菌和抗痉挛上都具有活性，在抗病毒的研究上，喹唑啉酮衍生物也具有很大研究价值。(a.Laszlo,S.E.；Chang,R.S.；Cheng,T.B.；Faust,K.A.；Greenlee,W.J.；Kivlighn,S.D.；Lotti,V.J.；Malley,S.S.；Schorn,T.W.；Siegl,P.K.；Tran,J.；Zingaro,G.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,5,1359-1361.b.Pendergast,W.；Johnson,J.V.；Dickerson,S.H.；Dev,I.K.；Duch,D.S.；Ferone,R.；Hall,W.R.；Humphrey,J.；Kelly,J.M.；Wilson,D.C.J.Med.Chem.1993,36,2279-2284.)。其2-氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物显示大范围的生物性能如抗肿瘤(胸苷酸合成酶抑制剂)、抗菌和抗真菌活性的降压效果，抗高血压作用，或多巴胺激动剂活性。他们也能影响胰岛素的分泌，平滑肌收缩活动针对KATP通道的活性,还有一些分子作为抗炎镇痛剂。(a.Fry,D.W.；Kraker,A.J.；McMichael,A.；Ambroso,L.A.；Nelson,J.M.；Leopold,W.R.；Connors,R.W.；Bridges,A.J.Science 1994,265,1093.b.Humphrey,J.；Kelly,J.M.；Wilson,D.C.J.Med.Chem.1993,36,2279.c.Liu,H,Gao,J,Kool,E,T.J.Org.Chem,2005,70,639-647)
喹唑啉酮衍生物的主要合成方法:通过将2-卤代基咪唑喹唑啉酮和烷基胺在高温或高压下发生取代反应。(a.DeRuiter,J.,Brubaker,N.A.,Millen,J.,Thomas,N.,Riley.J.Med.Chem.1986,29,627-629.b.Zhu,X.H,Hornb,S.K；Yang,S.M.,Wang,M.Z.；Manetschb,R.；Werbovetz,A.K.Bioorganic Medicinal Chemistry 2015,23,5182-5189)近年来也有通过过渡金属催化制备这类化合物，例如钯催化尿素衍生物和叔丁基异氰化物法，合成了喹唑啉酮类化合物的衍生物。(a.Sharma,K.C.；Basavaraju,A.；Singh,K.；Kim,D.P.；Org.Lett.2014,16,3974-3977.b Sharmaa,S.；Jainb,A.Tetrahedron Letters2014,55,6051-6054)。这些方法使用的原料需通过多步有机合成反应来制备，制备过程中还要使用剧毒的三氯氧磷，氧化汞等，反应周期长，反应生成卤代氢为副产物，污染环境，也造成反应的原子效率低。因此，目前喹唑啉酮衍生物制备方法有很大的局限性。
发明内容
本发明的目的是提供一合成喹唑啉酮衍生物的方法。
本发明通过下述技术方案实现：喹唑啉酮衍生物I
其包含使2-氨基喹唑啉酮II
与醇III发生烷基化反应
反应是在铱金属络合物和碱存在下发生。其反应通式为
其中，R代表甲基，甲氧基，卤素。
具体的合成步骤为：在反应容器中，加入2-氨基喹唑啉酮、过渡金属催化剂、碱、醇和溶剂叔戊醇；反应混合物在油浴中加热数小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去溶剂；然后通过柱分离，得到目标化合物。
其中，铱络合物催化剂的结构如下：
碱选自氢氧化钠；催化剂用量相对于2-氨基喹唑啉酮的摩尔比为0.5mol％；碱相对于2-氨基喹唑啉酮的摩尔比为2当量；反应在克试管中150±10℃；反应时间12小时以上。
同现有技术相比，本发明从商品化或容易合成的2-氨基喹唑啉酮出发，通过和醇进行烷基化反应，得到的喹唑啉酮衍生物，反应展现出三个显著的优点：1)使用近于无毒的醇为烷基化试剂；2)反应只生成水为副产物，无环境危害；3)反应原子经济性高，因此，该反应具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例1:
N-(4-甲基苄基)-3H-喹唑啉-4-酮-2-胺
2-(4-methylbenzylamino)quinazolin-4(3H)-one
将2-氨基喹唑啉酮(162mg,1mmol)、cat.(4mg,0.005mmol)、氢氧化钠(80mg,2mmol),4-甲基苄醇(146mg,1.2mmol)和叔戊醇(1mL)加到25mL克氏管中。反应混合物在150℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：80％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H,ArH),7.87(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.55(t,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.25(t,J＝6.6Hz,3H,ArH),7.13(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.11(t,J＝9.2Hz,1H,ArH),6.61(b rs,1H),4.49(d,J＝4.7Hz,2H,CH2N),2.27(s,3H,CH3),13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.9,150.9,150.4,136.1,136.0,134.2,128.9,127.4,125.9,124.6,121.7,117.5,43.4,20.6.。
实施例2:
N-(4-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮-2-胺
2-(4-methoxybenzylamino)quinazolin-4(3H)-one
将2-氨基喹唑啉酮(162mg,1mmol)、cat.(4mg,0.005mmol)、氢氧化钠(80mg,2mmol),4-甲氧基苄醇(164mg,1.2mmol)和叔戊醇(1mL)加到25ml克氏管中。反应混合物在150℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：82％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H,NH),7.88(dd,J＝1.2and 8.0Hz,1H,ArH),7.57(t,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.32(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.11(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.90(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.60(t,J＝5.8Hz,1H,ArH),4.47(d,J＝5.8Hz,2H,CH2N),3.73(s,3H,CH3),13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.9,158.3,150.9,150.4,134.1,131.0,128.8,125.8,124.6,121.6,117.5,113.7,50.0,43.1.。
实施例3:
N-(4-氯苯基)-1H-3H-喹唑啉-4-酮-2-胺
2-(4-chlorobenzylamino)quinazolin-4(3H)-one
将2-氨基喹唑啉酮(162mg,0.5mmol)、cat.(4mg,0.005mmol)、氢氧化钠(80mg,2mmol),4-氯苄醇(170mg,1.2mmol)和叔戊醇(1mL)加到25mL克氏管中。反应混合物在150℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：83％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H,ArH),7.88(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.56(t,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,3H,ArH),7.23(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.74(t,J＝5.9Hz,1H,ArH),4.54(d,J＝5.8Hz,2H,CH2N)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.2,150.8,150.3,138.4,131.4,129.1,128.1,128.2,125.8,124.6,121.7,117.5,42.8.。

Claims (6)

1.喹唑啉酮衍生物I的合成方法，其特征在于，
是通过2-氨基喹唑啉酮II
与醇III发生烷基化反应，
反应是在过渡金属催化剂和碱作用下发生，
其中，R选自甲基，甲氧基，卤素。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，催化剂为[Cp*IrCl2]2。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，碱选自氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，溶剂为叔戊醇。
5.根据权利要求1所述的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，催化剂用量相对于2-氨基喹唑啉酮摩尔比为0.5mol％,碱相对于2-氨基喹唑啉酮为2当量，醇相对于2-氨基喹唑啉酮1.2当量。
6.根据权利要求1所述的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，反应进行的温度为150±10℃，反应时间12小时以上。
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