CN102491949A - N-烷基化反应合成2-(n-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法 - Google Patents
N-烷基化反应合成2-(n-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，在氮气保护或者空气下，在反应容器中，加入2-氨基嘧啶类衍生物、过渡金属催化剂、碱、醇和溶剂（或不加溶剂）。反应混合物在120-150oC下反应数小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。同现有技术相比，反应展现出四个显著的优点：1）使用近于无毒的醇为烷基化试剂；2）反应只生成水为副产物，无环境危害；3）反应原子经济性高；4）反应展现了完全的区域选择性和化学选择性，没有芳环内氮原子的烷基化产物以及2-(N,N-二烷基)氨基嘧啶类衍生物的生成。
Description
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法。
背景技术
2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物是一类重要的氮杂环化合物，该类化合物展现出广阔的生物活性，例如它们中的某些化合物作为淋巴细胞特定激活酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖激酶、N-甲基天冬氨酸受体、口服组蛋白脱乙酰酶抑制剂和双食欲素受体拮抗剂等。((a) DiMauro, E. F.; Newcomb, J.; Nunes, J. J.; Bemis, J. E.; Boucher, C.; Buchanan, J. L.; Buckner, W. H.; Cee, V. J.; Chai, L.; Deak, H. L.; Epstein, L. F.; Faust, T.; Gallant, P.; Geuns-Meyer, S. D.; Gore, A.; Gu, Y.; Henkle, B.; Hodous, B. L.; Hsieh, F.; Huang, X.; Kim, J. L.; Lee, J. H.; Martin, M. W.; Masse, C. E.; McGowan, D. C.; Metz, D.; Mohn, D.; Morgenstern, K. A.; Oliveira-dos-Santos, A.; Patel, V. F.; Powers, D.; Rose, P. E.; Schneider, S.; Tomlinson, S. A.; Tudor, Y. Y.; Turci, S. M.; Welcher, A. A.; White, R. D.; Zhao, H.; Zhu, L.; Zhu, X. J. Med. Chem. 2006, 49, 5671-5686. (b) Traquandi, G.; Ciomei, M.; Ballinari, D.; Casale, E.; Colombo, N.; Croci, V.; Fiorentini, F.; Isacchi, A.; Longo, A.; Mercurio, C.; Panzeri, A.; Pastori, W.; Pevarello, P.; Volpi, D.; Roussel, P.; Vulpetti, A.; Brasca, M. G. J. Med. Chem. 2010, 53, 2171-2187. (c) Liverton, N. J.; Bednar, R. A.; Bednar, B.; Butcher, J. W.; Claiborne, C. F.; Claremon, D. A.; Cunningham, M.; DiLella, A. G.; Gaul, S. L.; Libby, B. E.; Lyle, E. A.; Lynch, J. J.; McCauley, J. A.; Mosser, S. D.; Nguyen, K. T.; Stump, G. L.; Sun, H.; Wang, H.; Yergey, J.; Koblan, K. S. J. Med. Chem. 2007, 50, 807. (d) Herberich, B.; Cao, G. Q.; Chakrabarti, P. P.; Falsey, J. R.; Pettus, L.; Rzasa, R. M.; Reed, A. B.; Reichelt, A.; Sham, K.; Thaman, M.; Wurz, R. P.; Xu, S.; Zhang, D.; Hsieh, F.; Lee, M. R.; Li, R. V.; Grosfeld, D.; Plant, M. H.; Henkle, B.; Sherman, L.; Middleton, S.; Wong, L. M.; Tasker, A. S. J. Med. Chem. 2008, 51, 6271-6279. (e) Zhou, N.; Moradei, O.; Raeppel, S.; Leit, S.; Frechette, S.; Gaudette, F.; Paquin, I.; Bernstein, N.; Bouchain, G.; Vaisburg, A.; Jin, Z.; Gillespie, J.; Wang, J.; Fournel, M.; Yan, P. T.; Trachy-Bourget, M. C.; Kalita, A.; Lu, A.; Rahil, J.; MacLeod, A. R.; Li, Z.; Besterman J. M.; Delorme, D. J. Med. Chem. 2008, 51, 4072-4075.）
尽管2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物非常重要，目前的合成方法还是通过传统的SNAr反应，即2-卤代氨基嘧啶类衍生物和胺发生反应() 。该反应需要多步合成起始原料2-卤代氨基嘧啶类衍生物，在这个过程中还需要使用几倍当量的剧毒的三氯氧磷或二氯亚砜。因此，发展一种简单，通用并且环境友好的的方法来合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物在有机合成上有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供一种合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物（式Ⅰ）的新方法
其包含使2-氨基嘧啶类衍生物（式Ⅱ）
与化合物醇（式Ⅲ）反应
反应是在催化剂存在下发生。其反应通式为
其中，R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6单或双取代烷氮基、芳基和羟基。
R2代表一个或多个取代基，取代基可以是相同的或者不同的，独自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6单或双取代烷氮基、芳基、单或多卤代基、甲巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲巯基、硝基、氰基或酯基。
R3和R4代表取代基，取代基可以是相同的或者不同的，独立选自氢、芳基、C1-C6烷基、单或多取代芳基等。
发明通过下述技术方法实现：
在氮气保护或者空气下，在反应容器中，加入2-氨基嘧啶类衍生物、过渡金属催化剂、碱、醇和溶剂（或不加溶剂）。反应混合物在120-150oC下反应数小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。
其中，过渡金属催化剂为金属铱,铑或钌络合物，选自[Cp*IrCl2]2 (Cp* = pentamethylcyclopentadienyl)、[IrCl(cod)]2 (cod = 1,5-cyclooctadienyl)、[Cp*RhCl2]2或[Ru(p-cymene)Cl2]2；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾；过渡金属催化剂用量相对于2-氨基嘧啶类衍生物摩尔比为 0.05-0.2 mol%；碱相对于2-氨基嘧啶类衍生物摩尔比为 10-100 mol%；醇相对于2-氨基嘧啶类衍生物摩尔比为(1.2 ~5 ): 1；溶剂为二甲苯或二氧六环；反应温度为120~1500C；反应时间为1~12小时。
同现有技术相比，本发明从商品化或容易合成的2-氨基嘧啶类衍生物出发，通过和醇发生区域选择性烷基化反应，得到的2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物，反应展现出四个显著的优点：1）使用近于无毒的醇为烷基化试剂；2）反应只生成水为副产物，无环境危害；3）反应原子经济性高； 4）反应展现了完全的区域选择性和化学选择性，没有芳环内氮原子的烷基化产物以及2- (N,N-二烷基)氨基嘧啶类衍生物的生成。因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
附图说明
图1是本发明实施例1中2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物核磁氢谱图。
图2是本发明实施例1中2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物核磁碳谱图。
图3是本发明实施例2中2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物核磁氢谱图。
图4是本发明实施例2中2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物核磁碳谱图。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例1: N-丁基喹唑啉-2-胺
N-butylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：97%，其产物核磁氢谱图和核磁碳谱图如图1和图2所示，
mp 49-50 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.68-7.64 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 5.21 (br s, 1H, NH), 3.55 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.66 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 1.47 (sext, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 0.98 (t, J = 5.9 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ161.9, 159.8, 152.3, 134.1, 127.6, 125.6, 122.4, 120.2, 41.4, 31.8, 20.2, 13.9; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C12H16N3 [M+H]+ 202.1344, found 202.1341。
实施例2: N-己基喹唑啉-2-胺
N-hexylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正己醇 (510 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：95%，其产物核磁氢谱图和核磁碳谱图如图3和图4所示，
mp 73-74 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.68-7.64 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 5.24 (br s, 1H, NH), 3.54 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.67 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 1.43 (quint, J = 7.3Hz, 2H, CH2), 1.35-1.32 (m, 4H, 2xCH2), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 159.7, 152.3, 134.2, 127.5, 125.5, 122.3, 120.1, 41.6, 31.6, 29.6, 26.7, 22.6, 14.0; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C14H20N3 [M+H]+ 230.1657, found 230.1654。
实施例3: N-辛基喹唑啉-2-胺
N-octylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正辛醇 (650 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：92%
mp 70-72 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.68-7.64 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 7.5Hz, 1H, ArH), 5.24 (br s, 1H, NH), 3.54 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.67 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 1.43 (quint, J = 7.3Hz, 2H, CH2), 1.38-1.28 (m, 8H, 4xCH2), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 159.8, 152.3, 134.1, 127.5, 125.5, 122.3, 120.2, 41.6, 31.8, 29.6, 29.3, 29.2, 27.0, 22.6, 14.1; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C16H24N3 [M+H]+ 258.1970, found 258.1975。
实施例4: N-乙基喹唑啉-2-胺
N-ethylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (40 mg, 1 mmol, 100 mol%)和乙醇 (230 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：42%
mp 88-89 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H, ArH), 7.68-7.64 (m, 2H, ArH), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 7.4Hz, 1H, ArH), 5.26 (br s, 1H, NH), 3.58 (quint, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 159.7, 152.3, 134.2, 127.5, 125.6, 122.4, 120.2, 36.5, 14.8。
实施例5: N-异戊基喹唑啉-2-胺
N-isopentylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和异戊醇 (440 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：96%
mp 68-69 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.68-7.64 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 7.4, 1H, ArH), 5.20 (br s, 1H, NH), 3.56 (quart, J = 6.8 Hz, 2H, CH2N), 1.79-1.71 (m, 1H, CH), 1.56 (quart, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2xCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 159.8, 152.3, 134.1, 127.5, 125.5, 122.3, 120.1, 39.9, 38.6, 25.8, 22.6; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C13H18N3 [M+H]+ 216.1501, found 216.1503。
实施例6: N-(2-乙基己基）喹唑啉-2-胺
N-(2-ethylhexyl)quinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和2-乙基己基醇 (650 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：91%
mp 47-48 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.67-7.63 (m, 2H, ArH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 5.26 (br s, 1H, NH), 3.54-3.45 (m, 2H, CH2N), 1.63-1.57 (m, 1H,CH), 1.48-1.30 (m, 8H, 4xCH2), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 0.90 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 160.0, 152.2, 134.1, 127.5, 125.5, 122.3, 120.1, 44.3, 39.5, 31.2, 29.0, 24.4, 23.1, 14.1, 11.0; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C16H24N3 [M+H]+ 258.1970, found 258.1971。
实施例7: N-(环己基甲基)喹唑啉-2-胺
N-(cyclohexylmethyl)quinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (40 mg, 1 mmol, 100 mol%)和环己甲醇(570 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：91%
mp 138-139 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H, CH), 7.67-7.63 (m, 2H, ArH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.20 (t, J = 7.4Hz, 1H, ArH), 5.33 (br s, 1H, NH), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2N), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 1.76-1.73 (m, 2H, CH2 ), 1.69-1.60 (m, 2H, CH2 ), 1.30-1.15 (m, 3H, CH2 and CH), 1.04 (m, 2H, CH2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.8, 160.0, 152.3, 134.1, 127.5, 125.5, 122.2, 120.2, 47.9, 38.0, 31.0, 26.5, 26.0; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C15H20N3 [M+H]+ 242.1657, found 242.1660。
实施例8: N-环己基喹唑啉-2-胺
N-cyclohexylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (16.0 mg, 0.4 mmol, 40 mol%)和环己醇(500 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：85%
mp 138-139 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H, CH, ArH), 7.67-7.63 (m, 2H, ArH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.20 (t, J = 7.4Hz, 1H, ArH), 5.33 (br s, 1H, NH), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2N), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 1.76-1.73 (m, 2H, CH2 ), 1.69-1.60 (m, 2H, CH2 ), 1.30-1.15 (m, 3H, CH2 and CH), 1.04 (m, 2H, CH2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.8, 160.0, 152.3, 134.1, 127.5, 125.5, 122.2, 120.2, 47.9, 38.0, 31.0, 26.5, 26.0; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C15H20N3 [M+H]+ 242.1657, found 242.1660。
实施例9: N-(苯乙基)苯并噻唑-2-胺
N-phenethylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和苯乙醇 (610 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：83%
mp 131-132 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.69-7.64 (m, 2H, ArH), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.33-7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.28-7.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 5.30 (br s, 1H, NH), 3.83 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.0, 159.6, 152.2, 139.4, 134.1, 128.9, 128.6, 127.5, 126.4, 125.6, 122.5, 120.2, 42.7, 35.7; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C16H16N3 [M+H]+ 250.1344, found 250.1346。
实施例10: N-(3-苯丙基)喹唑啉-2-胺
N-(3-phenylpropyl)quinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和3-苯丙醇 (680 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：93%
mp 83-84 oC 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.68-7.64 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.30-7.26 (m, 2H, ArH), 7.23-7.17 (m, 4H, ArH), 5.32 (br s, 1H, NH), 3.59 (quart, J = 6.7 Hz, 2H, CH2N), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 2.02 (quint, J = 7.4 Hz, 2H, CH2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 159.8, 152.2, 141.7, 134.1, 128.4, 128.4, 127.5, 125.9, 125.6, 122.4, 120.2, 41.1, 33.2, 31.2; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C17H18N3 [M+H]+ 264.1501, found 264.1502。
实施例11: N-苄基喹唑啉-2-胺
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和苯甲醇 (540 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：84%
mp 123-125 oC 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 7.72-7.66 (m, 2H, ArH), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.42 (d, J = 7.4Hz, 2H, ArH), 7.35 (t, J = 7.4Hz, 2H, ArH), 7.30-7.26 (m, 2H, ArH), 5.82 (br s, 1H, NH), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2N); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.0, 159.6, 152.2, 139.2, 134.2, 128.6, 127.8, 127.5, 127.2, 125.6, 122.6, 120.3, 45.6。
实施例12: N-(4-三氟甲基苄基)喹唑啉-2-胺
N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)quinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和对三氟甲基苯甲醇 (860 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：80%
mp 152-153 oC;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H, ArH), 7.71-7.67 (m, 2H, ArH), 7.60-7.58 (m, 3H, ArH), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 5.82 (br s, 1H, NH), 4.85 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH2N); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.1, 159.4, 152.0, 143.6, 134.3, 129.5 (quart, J C-F = 29.2 Hz), 127.8, 127.5, 125.7, 125.5, 124.2 (quart, J C-F = 270.8 Hz), 122.9, 120.5, 45,1; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C16H13N3F3 [M+H]+ 304.1062 found 304.1072。
实施例13: N-(2-噻吩甲基)喹唑啉-2-胺
N-(thiophen-2-ylmethyl)quinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基喹唑啉 (145 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和2-噻吩甲醇 (570 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：90%
mp 136-138 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H, ArH), 7.71-7.63 (m, 3H, ArH), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H, ArH), 6.96 (t, J = 4.3 Hz, 1H, ArH), 5.79 (br s, 1H, NH), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2N); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.0, 159.1, 152.0, 142.1, 134.2, 127.6, 126.7, 125.7, 125.6, 124.9, 122.8, 120.4, 40.6; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C13H12N3S [M+H]+ 242.0752 found 242.0753。
实施例14: N-丁基-6-甲氧基喹唑啉-2-胺
N-butyl-6-methoxyquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基-6-甲氧基喹唑啉(175 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：80%
mp 86-87 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H, ArH), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H, ArH),7.35 (dd, J = 9.3 Hz and 2.7 Hz, 1H, ArH), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 5.11 (br s, 1H, NH), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.52 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.65 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 1.46 (sext, J = 7.4Hz, 2H, CH2), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.3, 159.1, 154.8, 148.2, 127.1, 126.5, 120.2, 105.1, 55.5, 41.4, 31.8, 20.2, 13.8; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C13H18N3O [M+H]+ 230.1657, found 230.1654。
实施例15: N-丁基-6-三氟甲基喹唑啉-2-胺
N-butyl-6-(trifluoromethyl)quinazolin-2-amine
氮气保护下，将6-三氟甲基-2-氨基喹唑啉 (213 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：81%
mp 104-106 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 7.81 (dd, J = 8.8 Hz and 1.9 Hz, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H, ArH), 5.49 (br s, 1H, NH), 3.56 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.67 (quint, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 1.46 (sext, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.5, 160.6, 153.8, 129.7, 126.6, 125.5, 124.1 (quart, J C-F = 33.3 Hz), 124.1 (quart, J C-F = 270.8Hz), 118.8, 41.3, 31.5, 20.1, 13.8; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C13H15N3F3 [M+H]+ 270.1218, found 270.1219。
实施例16: N-丁基-6-氟喹唑啉-2-胺
N-butyl-6-fluoroquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 6-氟-2-氨基喹唑啉 (163 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：86%
mp 83-84 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H, ArH), 7.59 (dd, J = 9.2 Hz and 5.1 Hz, 1H, ArH), 7.44 (dt, J = 8.9 Hz and 2.9 Hz, 1H, ArH), 7.27 (dd, J = 8.2 Hz and 2.9 Hz, 1H, ArH), 5.26 (br s, 1H, NH), 3.52 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.65 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 1.46 (sext, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.0 (d, J C-F = 4.5 Hz), 159.6, 157.6 (d, J C-F = 242.7 Hz), 149.3, 127.8 (d, J C-F = 7.8 Hz), 124.0 (d, J C-F = 25.2 Hz), 119.7 (d, J C-F = 8.2 Hz), 110.5 (d, J C-F = 21.6 Hz), 41.4, 31.7, 20.2, 13.8; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C12H15N3F [M+H]+ 220.1250, found 220.1255。
实施例17: N-丁基-6-溴喹唑啉-2-胺
6-bromo-N-butylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 6-溴-2-氨基喹唑啉 (224 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：89%
mp 123-124 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H, ArH), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.70 (dd, J = 9.1 Hz and 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 5.32 (brs, 1H, NH),3.52 (quart, J = 6.6 Hz,2H, CH2N),1.67 (quint, J =8.1 Hz, 2H, CH2),1.45(sext, J =7.4 Hz, 2H, CH2), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ160.9, 159.8, 151.2, 137.3, 129.5, 127.5, 121.1, 114.9, 41.6, 31.8, 20.3, 13.9; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C12H15N3Br [M+H]+ 280.0449, found 280.0454。
实施例18: N-丁基-4-苯基喹唑啉-2-胺
N-butyl-4-phenylquinazolin-2-amine
氮气保护下，将 4-苯基-2-氨基喹唑啉 (221 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (40 mg, 1 mmol, 100 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：83%
mp 72-74 oC 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.70-7.63 (m, 4H, ArH), 7.56-7.52 (m, 3H, ArH), 7.16-7.13 (m, 1H, ArH), 5.29 (br s, 1H, NH), 3.57 (quart, 2H, J = 6.6Hz, CH2N), 1.67 (quint, J = 7.2Hz, 2H, CH2),1.47 (sext, J = 7.5Hz, 2H, CH2), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 159.1, 153.4, 137.5, 133.6, 129.6，129.4, 128.4, 127.4, 126.1, 122.1, 118.4, 41.3, 31.8, 20.1, 13.9；HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C18H20N3 [M+H]+ 278.1657, found 278.1661。
实施例19: N-丁基嘧啶-2-胺
N-butylpyrimidin-2-amine
氮气保护下，将 2-氨基嘧啶 (95 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：95%
Oil, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H, CH, ArH), 6.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH), 5.62 (br s, 1H, NH), 3.40 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.60 (quint, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 1.42 (sext, J = 7.5Hz, 2H, CH2), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.5, 158.0, 110.2, 41.1, 31.6, 20.1, 13.7。
实施例20: N-丁基-5-苯基嘧啶-2-胺
N-butyl-5-phenylpyrimidin-2-amine
氮气保护下，将 5-苯基-2-氨基嘧啶 (171 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：86%
mp 88-90 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H, ArH), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 5.25 (br s, 1H, NH), 3.46 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.63 (quint, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 1.45 (sext, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 156.3, 135.7, 129.1, 127.2, 125.8, 123.6, 41.4, 31.9, 20.2, 13.7; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C14H18N3 [M+H]+ 228.1501, found 228.1502。
实施例21: N-丁基-5-苯氧基嘧啶-2-胺
N-butyl-5-phenoxypyrimidin-2-amine
氮气保护下，将 5-苯氧基-2-氨基嘧啶 (187 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：91%
mp 43-44 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H, ArH), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 5.12 (br s, 1H, NH), 3.40 (quart, J = 6.7 Hz, 2H, CH2N), 1.61 (quint, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 1.43 (sext, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.7, 158.5, 151.0, 142.6, 130.0, 122.9, 116.5,41.6, 31.7, 20.2, 13.7; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C14H18N3O [M+H]+ 244.1450, found 244.1452。
实施例22: N-丁基-4,6-二苯基嘧啶-2-胺
N-butyl-4,6-diphenylpyrimidin-2-amine
氮气保护下，将 4,6-二苯基-2-氨基嘧啶 (247 mg, 1 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%)、氢氧化钠 (8.0 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)和正丁醇 (371 mg, 5 mmol) 依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：73%
mp 75-76 oC (lit.8 mp 65-66 oC); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.08 (m, 4H, ArH), 7.51-7.47(m, 6H, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H, NH), 3.60 (quart, J = 6.6 Hz, 2H, CH2N), 1.68 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 1.48 (sext, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.7, 163.1, 138.2, 130.2, 128.7, 127.1, 102.8, 41.3, 32.0, 20.2, 13.9。
实施例23:
除用[IrCl(cod)]2 (1.3 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%) 代替[Cp*IrCl2]2,，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：51%。
实施例24:
除用[Cp*RhCl2]2 (1.2 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%) 代替[Cp*IrCl2]2,，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：37%。
实施例25:
除用[Ru(p-cymene)Cl2]2 (1.2 mg , 0.002 mmol, 0.2 mol%) 代替[Cp*IrCl2]2,，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：46%。
实施例26:
除用碳酸钠 (21.2 mg, 0.2 mmol, 20 mol%) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：23%。
实施例27:
除用碳酸钾 (27.6 mg, 0.2 mmol, 20 mol%) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：53%。
实施例28:
除用碳酸铯 (65.2 mg, 0.2 mmol, 20 mol%) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：72%。
实施例29:
除用氢氧化钾 (11.2 mg, 0.2 mmol, 20 mol%) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：92%。
实施例30:
除用叔丁醇钠 (19.2 mg, 0.2 mmol, 20 mol%) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：90%。
实施例31:
除 [Cp*IrCl2]2 的用量为 0.8 mg , 0.001 mmol, 0.1 mol%，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：89%。
实施例32:
除 [Cp*IrCl2]2 的用量为 0.4 mg , 0.005 mmol, 0.05 mol%，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：83%。
实施例33:
除 NaOH 的用量为 6 mg , 0.15 mmol, 15 mol%，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：87%。
实施例34:
除 NaOH 的用量为 4 mg , 0.1 mmol, 10 mol%，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：71%。
实施例35:
除正丁醇的用量为 148 mg , 1. 2 mmol, 200 mol%，0.5 ml 对二甲苯作溶剂，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：70%。
实施例36:
除正丁醇的用量为 222 mg , 3 mmol, 300 mol%，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：85%。
实施例37:
除反应温度为 130 oC, 其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：89%。
实施例38:
除反应温度为 120 oC, 其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：67%。
实施例39:
除反应时间为6小时, 其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：91%。
实施例40:
除反应时间为1小时, 其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：68%。
Claims (9)
1.一种N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征在于反应产物Ⅰ
是通过2-氨基嘧啶类衍生物Ⅱ
与醇的化合物Ⅲ
在催化剂和碱的存在下反应得到，
其中，R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6单或双取代烷氮基、芳基或羟基；
R2代表一个或多个取代基，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6单或双取代烷氮基、芳基、单或多卤代基、甲巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲巯基、硝基、氰基或酯基；
R3和R4代表取代基，选自氢、芳基、C1-C6烷基、单或多取代芳基。
2.根据权利要求1所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是所述的催化剂为金属铱、銠或钌络合物。
3.根据权利要求1或2所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是所述的金属铱、銠或钌络合物选自[Cp*IrCl2]2、[IrCl(cod)]2、[Cp*RhCl2]2或[Ru(p-cymene)Cl2]2。
4.根据权利要求1所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是所述的催化剂用量相对于所述的2-氨基嘧啶类衍生物的摩尔比为 0.05-0.2 mol%, 所述的碱相对于2-氨基嘧啶类衍生物的摩尔比为 10-100mol%，所述的醇相对于2-氨基嘧啶类衍生物的摩尔比为(1.2 ~5 ): 1。
5.根据权利要求1所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
6.根据权利要求1所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是在反应在无溶剂状态或有机溶剂状态下进行。
7.根据权利要求1或6所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是所述的有机溶剂为对二甲苯或二氧六环。
8.根据权利要求1所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是反应进行的温度为120~1500C。
9.根据权利要求1所述的N-烷基化反应合成2-(N-烷基)氨基嘧啶类衍生物的方法，其特征是反应进行时间为1~12小时。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN109422697A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 南京理工大学 | 合成喹唑啉酮衍生物的方法 |
| CN112939892A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-11 | 浙江工业大学 | 一种喹硫平的制备方法 |
| CN114249660A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-03-29 | 浙江工业大学 | 一种利用含醚键醇类衍生物的n-烷基化反应制备含醚芳胺衍生物的方法 |
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2011
- 2011-12-16 CN CN2011104213963A patent/CN102491949A/zh active Pending
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