CN109337004B - 双功能化多级孔吸附树脂及其制备方法 - Google Patents

双功能化多级孔吸附树脂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双功能化多级孔吸附树脂及其制备方法，该双功能化多级孔吸附树脂具有多级孔结构，所述多级孔包括大孔、介孔和微孔，且多级孔修饰有羧基和氨基。该制备方法包括单体共聚获得带羧基前体、前体进一步交联以及胺化的步骤。本发明的双功能化多级孔吸附树脂对中分子、大分子多肽蛋白类尿毒症毒素具有较大的吸附容量和较快的吸附速率，且制备方法简单。

Description

双功能化多级孔吸附树脂及其制备方法
技术领域
本发明涉及血液灌流吸附树脂领域，具体涉及一种适用于血液灌流疗法且能够清除尿毒症患者体内中分子、大分子多肽蛋白类毒素的双功能化多级孔吸附树脂及其制备方法。
背景技术
慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)已经成为世界范围内危害人类健康的公共卫生问题。全球范围内慢性肾病及其它慢性疾病(如糖尿病和高血压等)引起的肾衰竭发生率也在以大于7％的速度逐年上升，最终导致了终末期肾病(end-stage renaldisease，ESRD)患者人数持续增加。处于ESRD阶段的患者，肾脏功能发生不可逆转的衰退，大量代谢废物难以排泄，内分泌激素不能降解，这些有害物质在体内不断蓄积进而产生毒性作用，引起尿毒症症状和体内代谢紊乱。
早在上世纪50年代末，我国就已开展了以血液透析为主的血液净化模式，针对ESRD患者体内的多种尿毒症毒素进行清除。目前，虽然血液净化治疗模式经历了蓬勃的发展，由过去单一的血液透析疗法发展成为血液透析、血液透析滤过和血液灌流吸附等多种治疗方式并行的疗法；但是，各种疗法仍然有不可避免的缺陷。例如，血液透析和血液透析滤过能够针对尿毒症毒素中的小分子水溶性化合物、电解质、部分小分子蛋白结合毒素等进行清除，而对于中分子毒素如体内积蓄的激素、代谢中分子产物、细胞代谢紊乱产生的多肽以及大分子蛋白类物质的清除很难起到作用。血液灌流可以在一定程度上通过吸附除去一些中分子物质，但是其吸附能力主要是通过吸附剂的分子筛作用实现，具有广谱吸附的特点，并不能针对具有不同结构及性状的有害物质起到特异性吸附以及高效吸附的作用。
发明内容
为了填补目前吸附树脂种类的空白，弥补现有技术的不足，本发明的第一目的是提供一种适用于血液灌流疗法且能够清除尿毒症患者体内中分子、大分子多肽蛋白类毒素的双功能化多级孔吸附树脂，该树脂制备方法较为简单，内部孔道结构和功能化程度易于调控，对尿毒症患者体内的中分子、大分子多肽蛋白类毒素具有特异性、高效吸附的特点。
本发明的第二目的在于提供制备上述双功能化多级孔吸附树脂的方法。
为了实现上述第一目的，本发明提供了一种双功能化多级孔吸附树脂，该双功能化多级孔吸附树脂具有多级孔结构，多级孔包括大孔、介孔和微孔，且多级孔修饰有羧基和氨基。
由上述方案可见，本发明的吸附树脂具有大孔/介孔/微孔的多级孔结构，形成多级孔孔道交联网络，其中大孔能够作为物质输送通道起到快速传递的作用；微孔可作为目标物质的活性吸附位点；介孔可作为主要的物质存储空间，其可容纳粒径与介孔孔径相当的物质。相比于单一孔结构，本发明的吸附树脂具有更快的吸附速率和更高的吸附容量。大孔、介孔和微孔分别具有国际纯粹与应用化学协会(IUPAC)定义的尺寸，即微孔孔径小于2nm；大孔孔径大于50nm；介孔孔径在2nm至50nm之间。本发明吸附树脂的多级孔修饰有羧基和氨基，羧基和氨基构成双功能基团，能够通过基团间的电荷作用增强吸附树脂与目标物质之间的相互作用力，目标物质尤其是含有氨基、羧基或类似基团物质如多肽、蛋白质等，从而提高其吸附能力。此外，氨基与羧基官能团的存在能够使吸附树脂表面带有一定电荷，增强其亲水性。
进一步的技术方案是，双功能化多级孔吸附树脂由含羧基或酸酐基团的不饱和单体参与共聚，再与双胺类化合物反应而形成带有羧基和氨基的结构。
由上述方案可见，本发明的吸附树脂通过含羧基或酸酐基团的不饱和单体参与共聚而引入羧基，再通过双胺类化合物与羧基反应而引入氨基，羧基和氨基牢固地结合到树脂本体中。
进一步的技术方案是，双功能化多级孔吸附树脂通过苯乙烯、二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体共聚得到初步交联的前体，前体与交联剂进一步交联，再与双胺类化合物反应而得到。
由上述方案可见，本发明的吸附树脂由以下步骤制得：通过苯乙烯、二乙烯基苯、含羧基或酸酐基团的不饱和单体共聚得到聚苯乙烯类树脂的前体，共聚优选为无规共聚，含羧基或酸酐基团的不饱和单体优选随机地均匀地分布在分子链中；再由前体与交联剂进行交联反应，交联反应例如可以是傅克交联反应；最后接枝双胺类物质，从而引入氨基基团。在共聚单体中，含羧基或酸酐基团的不饱和单体用于使羧基官能团引入到交联网络中，且至少部分的羧基在后续与双胺类化合物的反应中能够通过接枝引入氨基，使多级孔孔壁同时修饰有羧基和氨基。二乙烯基苯起到内交联的作用，使树脂初步交联，不仅有利于进一步交联时树脂球形的保持，而且对于多级孔结构的形成至关重要。在进一步交联过程中，交联剂起到外交联的作用，进一步使树脂中同一分子链或不同分子链交联，形成多级孔结构。
为进一步理解本发明的多级孔结构形成机理，以交联剂形成单个碳原子桥键为例进行说明。如图1所示，加入交联剂发生进一步交联反应时，由于分子链的空间位置以及自由运动，将会导致不同孔结构的形成。参见图1(1)，当交联剂与同一分子链上相邻苯环缩合时，交联结构及分子链上被交联的链段形成较为刚性的短链段“桥键”，最终得到微孔结构；参见图1(2)，当交联剂与相邻分子链或同一分子链较远的苯环缩合时，形成桥键链段有所增长，最终得到介孔结构；参见图1(3)，当交联剂与不同或同一分子链端上苯环缩合时，形成更长的桥键链段，最终得到大孔结构。通过交联剂与分子链上苯环的交联反应，形成大量长度各异的桥键结构，最终得到一种由大孔、介孔、微孔构成的连通性多级孔交联网络结构。对于较低交联度的聚苯乙烯类树脂前体而言，分子链运动较为自由，不同分子链间更容易发生交联反应，形成的大孔、介孔结构较多；随着前体交联程度提高，分子链运动受限，更容易发生相近分子链间交联反应，形成微孔、介孔结构较多。因此，通过调节聚苯乙烯前体的初始交联度就可以实现对吸附树脂多级孔结构的调控。
进一步的技术方案是，含羧基或酸酐基团的不饱和单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸酐、乙烯基苯甲酸中的至少一种。
由上述方案可见，含羧基或酸酐基团的不饱和单体优选为与苯乙烯活性相近的单体，从而使羧基官能团均匀分布在整个聚苯乙烯交联网络中。
进一步的技术方案是，交联剂为氯甲基甲醚、二甲氧基甲烷、四氯化碳、二氯甲烷、对二氯苄中的至少一种。
由上述方案可见，交联剂优选为与聚苯乙烯类树脂前体的至少两个苯环发生傅克反应从而形成交联结构的外交联剂，这些交联剂反应活性较高，交联键稳定性好。
进一步的技术方案是，双胺类化合物为乙二胺、丁二胺、己二胺中的至少一种。
由上述方案可见，双胺类化合物优选为低级脂肪族二胺，这些双胺类化合物具有反应活性较高等优点。
进一步的技术方案是，前体的交联度为2％至5％，前体的粒径在0.5mm至2mm之间。
由上述方案可见，通过二乙烯基苯的内交联作用，可以得到初步交联的前体，前体的交联度在上述范围时，能够保持树脂前体的球形形貌，且能够获得所需的多级孔结构，有利于提高吸附性能。
进一步的技术方案是，双功能化多级孔吸附树脂的粒径在0.6mm至2.2mm之间，比表面积在500m2/g至2000m2/g之间，孔体积在0.5cm3/g至2cm3/g之间，平均孔径在1nm至16nm之间，微孔的比例在20％至50％之间。
由上述方案可见，本发明的吸附树脂具有较大的孔体积和比表面积，有利于提高吸附速率和吸附量。且吸附树脂具有丰富的微孔结构，能够吸附大量的目标物质。
进一步的技术方案是，双功能化多级孔吸附树脂的羧基含量为0.1mmol/g至1mmol/g，氨基含量为0.1mmol/g至1mmol/g。
由上述方案可见，本发明的吸附树脂具有丰富的羧基和氨基，羧基和氨基在多级孔孔道中能够提高吸附树脂对多肽和蛋白质类毒素的特异性吸附。
为了实现本发明的第二目的，本发明提供了双功能化多级孔吸附树脂的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一，将苯乙烯、二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体进行共聚，得到初步交联的前体；
步骤二，将前体与交联剂进一步交联，得到具有多级孔结构的交联树脂；
步骤三，将交联树脂与双胺类化合物进行胺化反应，得到修饰有羧基和氨基的双功能化多级孔吸附树脂。
由上述方案可见，本发明提供的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法步骤简单，操作便利。通过低交联度的聚苯乙烯类树脂的前体直接与交联剂反应，即可得到高比表面积的多级孔吸附树脂，不仅避免了传统大孔吸附树脂制备中聚合阶段致孔剂的添加，而且省去了后续复杂、易危害环境的氯化-后交联工艺，操作简单高效、绿色环保。
进一步的技术方案是，在步骤一中，共聚包括将苯乙烯、二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体与引发剂混合形成油相，再将油相与水相混合，进行悬浮聚合。
由上述方案可见，本发明通过悬浮聚合法制备前体，将含有引发剂的三种单体作为油相分散于水相中，该分散过程可以通过将油相倒入水相中搅拌进行。聚合反应在分散的油相液滴中进行，能够直接得到球状的初步交联的羧基功能化的聚苯乙烯类树脂前体。前体为白色球状颗粒，可称为白球。悬浮聚合还具有反应以及后处理操作简单，成本较低，环境污染少等优点。
进一步的技术方案是，在步骤一中，含羧基或酸酐基团的不饱和单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸酐、乙烯基苯甲酸中的至少一种。
由上述方案可见，羧基功能化的不饱和单体优选与苯乙烯活性相近的单体。
进一步的技术方案是，在步骤一中，引发剂为过氧化苯甲酰。
由上述方案可见，引发剂可以是过氧化苯甲酰或其他合适的能够溶于油相中的引发剂，优选使用低毒性或无毒性的引发剂。
进一步的技术方案是，在步骤一中，形成油相的步骤包括在搅拌状态下向苯乙烯加入二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体，搅拌均匀后，加入引发剂，搅拌直至引发剂完全溶解。
由上述方案可见，本发明进一步限定了悬浮聚合前形成油相的步骤，三种单体混合均匀以获得透明均一的混合物，引发剂在单体中完全溶解，有利于反应均匀地进行。
进一步的技术方案是，在步骤一中，苯乙烯、二乙烯基苯、含羧基或酸酐基团的不饱和单体和引发剂的质量比为1：(0.02至0.05):(0.05至0.1)：(0.01至0.02)。
由上述方案可见，采用上述悬浮聚合单体的比例，有利于得到所需粒径和交联度的前体。
进一步的技术方案是，在步骤一中，油相与水相的质量比为1：(1至5)。
由上述方案可见，油相与水相优选为上述范围，以利于油相分散均匀。
进一步的技术方案是，在步骤一中，悬浮聚合的搅拌转速在100rpm至200rpm之间，反应温度在80℃至95℃之间，反应时间在8h至12h之间；反应结束后将前体用水冲洗，再进行干燥。
由上述方案可见，悬浮聚合可以在搅拌和加热条件下进行。为除去未反应单体，产物优选用水冲洗5次以上。
进一步的技术方案是，在步骤二中，进一步交联包括将前体在第一溶剂中溶胀后与交联剂在路易斯酸催化剂作用下进行交联反应。
由上述方案可见，在交联反应前将前体在良性溶剂中进行溶胀，使分子链处于较为舒展的状态，能够自由运动。溶胀过程可以在室温下将前体与第一溶剂混合搅拌进行，溶胀时间可以为12h。加入催化剂后，优选在室温下持续搅拌直至催化剂完全溶解，催化剂的溶解时间可以为10min至30min。
进一步的技术方案是，在步骤二中，反应结束后对所得的交联树脂进行净化。
由上述方案可见，步骤二反应结束后优选对树脂进行净化，避免杂质影响步骤三的反应。步骤二所得的交联树脂为黄色或棕色球状颗粒。
进一步的技术方案是，在步骤二中，第一溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、氯苯、正己烷中的至少一种。
由上述方案可见，第一溶剂优选为前体的良溶剂，以利于前体分子链伸展，交联剂进入分子链中，进行交联反应。
进一步的技术方案是，在步骤二中，交联剂为氯甲基甲醚、二甲氧基甲烷、四氯化碳、二氯甲烷、对二氯苄中的至少一种。进一步的技术方案是，在步骤二中，路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡中的至少一种。
由上述方案可见，交联剂在路易斯酸催化作用下与聚苯乙烯树脂的苯环进行傅克反应，形成多级孔交联网状结构。
进一步的技术方案是，在步骤二中，前体、第一溶剂、交联剂和路易斯酸催化剂的比例为1g：(4至8)mL：(0.1至1)g：(0.1至1)g。进一步的技术方案是，在步骤二中，交联反应在搅拌下进行，反应温度在40℃至120℃之间，反应时间在6h至24h之间。
由上述方案可见，当采用上述原料比例以及反应条件时，有利于控制反应速率，获得合适交联度的交联树脂。
进一步的技术方案是，在步骤三中，胺化反应包括将交联树脂在第二溶剂中溶胀后再与双胺类化合物进行反应。进一步的技术方案是，在步骤三中，第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
由上述方案可见，与步骤二相似，步骤三在胺化反应前也先对步骤二所得交联树脂进行溶胀，以利于双胺类化合物进入交联树脂中与羧基进行反应。
进一步的技术方案是，在步骤三中，反应结束后对所得的双功能化多级孔吸附树脂进行净化。
由上述方案可见，本发明还可以包括对最终产物净化的步骤，除去未参与反应的双胺类化合物、溶剂等，提高吸附树脂的使用安全性。
进一步的技术方案是，在步骤三中，双胺类化合物为乙二胺、丁二胺、己二胺中的至少一种。
由上述方案可见，双胺类化合物优选上述脂肪族二元胺，上述脂肪族二元胺易于溶解在第二溶剂中，容易与羧基反应。
进一步的技术方案是，在步骤三中，交联树脂、第二溶剂和双胺类化合物的比例为1g：(4至10)mL：(0.1至0.5)g。进一步的技术方案是，在步骤三中，胺化反应在搅拌下进行，反应温度为30℃至80℃，反应时间为6h至48h。
由上述方案可见，通过控制步骤三中接枝反应原料比例和工艺条件，配合对步骤一共聚反应中羧酸功能化单体的比例的控制，可以调节吸附树脂双功能化程度。
综上所述，与现有技术相比，本发明能够取得以下有益效果：
(1)本发明提供的双功能化多级孔吸附树脂具有多级孔道结构，能够大大提高对目标物质的吸附速率和吸附容量。
(2)本发明提供的双功能化多级孔吸附树脂孔道内均匀分布羧基和氨基两种功能基团，能够通过电荷作用增强对目标物质的吸附能力，且树脂表面附带一定电荷，具有更良好的亲水性能。
(3)本发明提供的双功能化多级孔吸附树脂具有较大范围的孔径分布和双功能化的官能团，对中分子、大分子尺寸的多肽蛋白类尿毒症毒素具有较强的特异吸附作用，能够应用于尿毒症患者的血液灌流疗法。
(4)本发明提供的双功能化多级孔吸附树脂制备方法简单，操作便捷，避免了致孔剂、氯甲基化试剂等有害物质的使用，更加绿色环保。
(5)本发明提供的双功能化多级孔吸附树脂制备方法容易实现对树脂多级孔结构和功能化程度的调控。
附图说明
图1是本发明通过交联反应形成不同孔结构的化学结构式示意图。其中(1)为形成微孔结构的情况，(2)为形成介孔结构的情况，(3)为形成大孔结构的情况。图1(1)中1为交联结构，2为桥键单元。
图2是本发明实施例1中羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂、羧基功能化多级孔吸附树脂和双功能化多级孔吸附树脂的红外光谱图。其中A为羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂的红外光谱图，B为羧基功能化多级孔吸附树脂的红外光谱图，C为双功能化多级孔吸附树脂的红外光谱图。
图3是本发明实施例1中羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂(A)、羧基功能化多级孔吸附树脂(B)和双功能化多级孔吸附树脂(B)的氮气吸附曲线(a)和孔径分布图(b)。
图4是本发明实施例1中双功能化多级孔吸附树脂对甲状旁腺激素(PTH)的吸附动力学曲线。
以下结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的双功能化多级孔吸附树脂及其制备方法作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、2g二乙烯基苯、5g丙烯酸搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入1.2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入200g水中，在100rpm转速、90℃温度下反应8h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到200mL的1,2-二氯乙烷中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入10g二甲氧基甲烷和10g无水三氯化铁分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在80℃条件下反应12h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入120mL的二氯甲烷中进行溶胀，12h后加入3g乙二胺，在40℃持续搅拌反应12h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
本实施例中步骤(1)所得的羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂(A)、步骤(2)所得的羧基功能化多级孔吸附树脂(B)和步骤(3)所得的双功能化多级孔吸附树脂(C)的红外光谱图，如附图2所示。从图2中可以看出，羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂(A)在1700cm-1至1800cm-1中具有很明显的C＝O双键伸缩振动峰，证明了羧酸基团的存在；而在接枝双胺类化合物后，双功能化多级孔吸附树脂(C)中C＝O双键的伸缩振动峰出现一定红移，表明酰胺基团的形成。
本实施例中步骤(1)所得的羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂(A)、步骤(2)所得的羧基功能化多级孔吸附树脂(B)和步骤(3)所得的双功能化多级孔吸附树脂的氮气吸附曲线和孔径分布图，分别如图3(a)和(b)所示。从图中可以看出，羧基功能化低交联度聚苯乙烯树脂(A)在低压区几乎没有吸附，中压区曲线平缓，高压区吸附有少量上升，说明了树脂中几乎没有孔道结构存在；而在傅克交联反应后，羧基功能化多级孔吸附树脂(B)在低压区有陡峭上升表明了丰富微孔结构的存在，中压区的滞后环以及高压区的吸附上升表明了存在一定的介孔、大孔结构；而在接枝反应后，双功能化多级孔吸附树脂(C)的氮气吸附曲线几乎没有变化说明了孔结构仍然存在。这从图3(b)的孔径分布图上能够更加直观地观察到这个结果。
实施例2
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、3g二乙烯基苯、7g甲基丙烯酸搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入1.2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入220g水中，在150rpm转速、85℃温度下反应12h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到300mL的硝基苯中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入15g氯甲基甲醚和20g无水氯化锌分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在120℃条件下反应8h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入150mL的N,N-二甲基甲酰胺中进行溶胀，12h后加入6g丁二胺，在80℃持续搅拌反应6h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
实施例3
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、2g二乙烯基苯、8g马来酸酐搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入1.5g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入250g水中，在180rpm转速、90℃温度下反应8h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到250mL的二氯甲烷中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入20g二甲氧基甲烷和20g无水三氯化铁分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在40℃条件下反应24h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入150mL的二甲亚砜中进行溶胀，12h后加入10g己二胺，在80℃持续搅拌反应8h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
实施例4
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、5g二乙烯基苯、10g乙烯基苯甲酸搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入2g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入400g水中，在180rpm转速、95℃温度下反应8h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到350mL的氯苯中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入5g二氯甲烷和20g无水三氯化铝分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在40℃条件下反应24h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入220mL的1,2-二氯乙烷中进行溶胀，12h后加入5g乙二胺，在50℃持续搅拌反应18h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
实施例5
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、2g二乙烯基苯、10g丙烯酸搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入1.5g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入500g水中，在200rpm转速、85℃温度下反应10h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到400mL的正己烷中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入18g四氯化碳和15g无水三氯化铝分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在60℃条件下反应18h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入300mL的N-甲基吡咯烷酮中进行溶胀，12h后加入10g乙二胺，在80℃持续搅拌反应36h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
实施例6
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、5g二乙烯基苯、5g丙烯酸搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入1.1g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入250g水中，在120rpm转速、80℃温度下反应12h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到400mL的1,2-二氯乙烷中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入50g对二氯苄和50g无水四氯化锡分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在80℃条件下反应24h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入280mL的N,N-二甲基甲酰胺中进行溶胀，12h后加入3g乙二胺，在65℃持续搅拌反应10h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
实施例7
本实施例的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法具体如下：
(1)单体悬浮聚合
将100g苯乙烯、2g二乙烯基苯、5g丙烯酸搅拌混合均匀，待溶液均一透明后加入1g过氧化苯甲酰，继续搅拌直至过氧化苯甲酰完全溶解。然后将混合油相倒入280g水中，在170rpm转速、90℃温度下反应8h，得到羧基功能化低交联聚苯乙烯树脂。反应结束后将白球滤出，用水冲洗5次，进行干燥。
(2)白球傅克交联
在室温下，将步骤(1)得到的50g羧基功能化白球加入到200mL的1,2-二氯乙烷中进行溶胀。搅拌溶胀12h后，依次加入25g二甲氧基甲烷和25g无水三氯化铁分别作为外交联剂和傅克反应催化剂。室温下继续搅拌20min，待催化剂完全溶解后开始升温。在80℃条件下反应24h，净化后得到羧基功能化多级孔吸附树脂。
(3)接枝反应
在室温下，将步骤(2)得到的30g羧基功能化多级孔吸附树脂加入140mL的二甲亚砜中进行溶胀，12h后加入15g乙二胺，在55℃持续搅拌反应48h，净化后得到双功能化多级孔吸附树脂。
为了验证双功能化多级孔吸附树脂对中分子、大分子多肽蛋白类尿毒症毒素的吸附性能，以甲状旁腺激素(PTH)为目标吸附物质，将本发明实施例1至7制备得到的吸附树脂对其血浆溶液进行吸附试验，并以XAD-4大孔吸附树脂作为对照样。具体试验过程如下：将8组待测吸附树脂完全浸润在生理盐水，保存过夜。分别量取1mL吸附树脂置于50mL锥形瓶中，吸干锥形瓶及树脂表面生理盐水备用。量取正常人血浆100mL于250mL锥形瓶中，用移液枪加入100μL浓度约为0.25mmol/L的PTH血浆溶液，摇晃锥形瓶5min使PTH混合均匀。用量筒分别量取10mL配制好的PTH血浆溶液，加入装有待测树脂样品的锥形瓶中，同时在一空锥形瓶中也加入10mL配制好的PTH血浆溶液作为原始浓度对照样。然后用封口膜将锥形瓶封口，放入37℃的恒温振荡器中以140r/min的速率振荡吸附2h。吸附结束后，用滴管将吸附后的血浆溶液吸出(注意不能吸出树脂)，采用电化学发光法测定吸附后血浆中剩余的PTH，以振荡2h未加入树脂的PTH血浆溶液作为原始浓度，计算出不同组待测树脂对PTH的吸附率，其结果如下表1所示。
表1不同组吸附树脂对甲状旁腺激素的吸附率
Figure BDA0001816051990000151
上述测试结果表明，实施例1至7制备得到的双功能化多级孔吸附树脂对PTH均显示出较高的吸附量，其吸附率远高于XAD-4树脂。
为了研究了树脂对PTH的吸附动力学，选取实施例1制备的吸附树脂，测定树脂在不同吸附时间后血浆中的PTH浓度，其结果如图4所示。从图中可以看出，吸附树脂对PTH的吸附符合零级动力学规律，吸附速率较为恒定，且在较短的时间内(10min内)即可达到吸附饱和。
综上所述，本发明制备的双功能化多级孔吸附树脂对中分子、大分子多肽蛋白类尿毒症毒素(例如PTH)具有较大的吸附容量和较快的吸附速率，能够适用于尿毒症患者的血液灌流疗法用于清除患者体内中分子、大分子多肽蛋白类毒素等。
最后需要强调的是，以上仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.双功能化多级孔吸附树脂，其特征在于：
所述双功能化多级孔吸附树脂具有多级孔结构，所述多级孔包括大孔、介孔和微孔，且所述多级孔修饰有羧基和氨基；所述双功能化多级孔吸附树脂通过苯乙烯、二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体共聚得到初步交联的前体，所述前体与交联剂进一步交联，再与双胺类化合物反应而得到。
2.根据权利要求1所述的双功能化多级孔吸附树脂，其特征在于：
所述含羧基或酸酐基团的不饱和单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸酐、乙烯基苯甲酸中的至少一种；
所述交联剂为氯甲基甲醚、二甲氧基甲烷、四氯化碳、二氯甲烷、对二氯苄中的至少一种；
所述双胺类化合物为乙二胺、丁二胺、己二胺中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的双功能化多级孔吸附树脂，其特征在于：
所述前体的交联度为2％至5％，所述前体的粒径在0.5mm至2mm之间。
4.根据权利要求1或2所述的双功能化多级孔吸附树脂，其特征在于：
所述双功能化多级孔吸附树脂的粒径在0.6mm至2.2mm之间，比表面积在500m2/g至2000m2/g之间。
5.根据权利要求1或2所述的双功能化多级孔吸附树脂，其特征在于：
所述双功能化多级孔吸附树脂的孔体积在0.5cm3/g至2cm3/g之间，平均孔径在1nm至16nm之间，所述微孔的比例在20％至50％之间。
6.根据权利要求1或2所述的双功能化多级孔吸附树脂，其特征在于：
所述双功能化多级孔吸附树脂的羧基含量为0.1mmol/g至1mmol/g，氨基含量为0.1mmol/g至1mmol/g。
7.双功能化多级孔吸附树脂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一，将苯乙烯、二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体进行共聚，得到初步交联的前体；
步骤二，将所述前体与交联剂进一步交联，得到具有多级孔结构的交联树脂；所述多级孔包括大孔、介孔和微孔；
步骤三，将所述交联树脂与双胺类化合物进行胺化反应，得到修饰有羧基和氨基的双功能化多级孔吸附树脂。
8.根据权利要求7所述的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法，其特征在于：在步骤一中：
所述共聚包括将苯乙烯、二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体与引发剂混合形成油相，再将所述油相与水相混合，进行悬浮聚合；
所述含羧基或酸酐基团的不饱和单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸酐、乙烯基苯甲酸中的至少一种；
所述引发剂为过氧化苯甲酰；
形成油相的步骤包括在搅拌下向苯乙烯加入二乙烯基苯和含羧基或酸酐基团的不饱和单体，搅拌均匀后，加入引发剂，搅拌直至引发剂完全溶解；苯乙烯、二乙烯基苯、含羧基或酸酐基团的不饱和单体和引发剂的质量比为1：(0.02至0.05):(0.05至0.1)：(0.01至0.02)；
所述油相与所述水相的质量比为1：(1至5)；
所述悬浮聚合的搅拌转速在100rpm至200rpm之间，反应温度在80℃至95℃之间，反应时间在8h至12h之间；反应结束后将所述前体用水冲洗，再进行干燥。
9.根据权利要求7或8所述的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法，其特征在于：在步骤二中：
进一步交联包括将所述前体在第一溶剂中溶胀后与交联剂在路易斯酸催化剂作用下进行交联反应；反应结束后对所得的交联树脂进行净化；
所述第一溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、氯苯、正己烷中的至少一种；
所述交联剂为氯甲基甲醚、二甲氧基甲烷、四氯化碳、二氯甲烷、对二氯苄中的至少一种；
所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡中的至少一种；
所述前体、第一溶剂、交联剂和路易斯酸催化剂的比例为1g：(4至8)mL：(0.1至1)g：(0.1至1)g。
10.根据权利要求7或8所述的双功能化多级孔吸附树脂的制备方法，其特征在于：在步骤三中：
所述胺化反应包括将所述交联树脂在第二溶剂中溶胀后再与双胺类化合物进行反应；反应结束后对所得的双功能化多级孔吸附树脂进行净化；
所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
双胺类化合物为乙二胺、丁二胺、己二胺中的至少一种；
所述交联树脂、第二溶剂和双胺类化合物的比例为1g：(4至10)mL：(0.1至0.5)g。
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