CN109320418A - 1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3,5‑苯三甲酸三甲酯的合成方法，是以3‑甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3‑二甲氧基丙酸甲酯为原料，在碱催化条件下，经过自身分子缩合和环化反应合成目标产物；本发明还公开了1,3,5‑苯三甲酸三甲酯的一种应用，它可以作为标准品，用于检测和监控农药氟啶虫酰胺及其中间体的合成。本发明所提供的合成方法操作简单，缩合中间体无需分离，一锅式反应得到产物，过程易于控制，所得1,3,5‑苯三甲酸三甲酯的收率为40%。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种有机中间体的合成方法，具体地说，是1,3,5-苯三甲酸三甲酯的一种合成方法及其应用。
背景技术
在药物的合成过程中，杂质的生成不仅会对合成反应产生巨大的影响，而且产生的杂质会直接或间接的影响着药品的质量，因此也影响到药物的应用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。
氟啶虫酰胺(flonicamid或flunicotamid)是日本石原产业株式会社发现的一种新型低毒吡啶酰胺类昆虫生长调节剂类杀虫剂，化学名称为N-氰甲基(三氟甲基)烟酰胺；化学式为C9H6F3N3O。结构式如下：
用途广泛的农药氟啶虫酰胺常常可以采用如下方式合成：
在第一步反应中，也就是制备中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的产物中，分离并鉴定出了一种杂质1,3,5-苯三甲酸三甲酯，在氟啶虫酰胺之前的文献中并没有关于这种杂质的相关报道，该杂质的存在会影响中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的含量，如果分离不理想，也会随着中间体一直带入后续反应中，影响最终产品氟啶虫酰胺的质量。
因此寻求一种操作简单、易于控制的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，以其作为标准品检测和监测氟啶虫酰胺及其中间体的合成已至关重要。
1,3,5-苯三甲酸三甲酯是一种有机中间体，用于合成聚合物、药物、染料以及其它有机化合物(特开昭223946A，2007年)。以往的文献报道，1,3,5-苯三甲酸三甲酯常规的合成方法主要是以均苯三甲酸酯化而来(ChemSusChem，2017,Vol.10，No.4,667；WO2014165277)，均苯三甲酸可以由均三甲苯、二甲基苯甲酸、二甲基苯甲醛等原料经过氧化制得(Huaxue Fanying Gongcheng Yu Gongyi,2012，Vol.28，No.6,572；CN 106431887；CN107698436)，其制备方法如下：
氧化需要用到高锰酸钾类或者重铬酸钾类的氧化剂，会产生很多含锰或含铬废水。
石井康敬提出了一种不同的合成方法(特开昭223946A，2007年)，采用以下两类原料合成1,3,5-三吸电子基取代苯：
反应必须的催化剂是Lewis酸，是类似于CeCl3，GdCl3，Yb(OTf)3，Sm(OTf)3，ZrCl2，InBr3等化合物，必须含有3、4、12、13、14以及15族的金属元素，反应除了溶剂外，同时需要加入辅助性的有机酸如醋酸等，反应时间较长，一般需要6小时；在反应结束后，会产生含有以上金属化合物的废水，对环境产生污染。而且，文献中未对反应物提供明确的分离方法，产物收率仅以气相检测为依据，并不能代表真实的分离收率。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是要提供一种1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，旨在以3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料，在碱性条件下经过自身分子缩合和环化反应，合成1,3,5-苯三甲酸三甲酯，该合成方法中，中间体无需分离纯化，反应一锅式完成，过程简单，易于控制，所得1,3,5-苯三甲酸三甲酯的收率为40％。
本发明的另外一个目的，是提供1,3,5-苯三甲酸三甲酯的一种应用，它作为标准品，可以用于检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成过程。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，该合成方法是以3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料，在碱性条件下发生自身分子缩合反应生成6-甲氧基-1,3,5-己三烯-1,3,5-三羧酸三甲酯的中间态，此中间态发生环合反应合成所述1,3,5-苯三甲酸三甲酯。
作为本发明的一种限定，该合成方法的合成路线有三种：
作为本发明的进一步限定，该合成方法按照如下步骤顺序进行：
(1)自身分子缩合反应
0℃下将碱加入到溶剂中进行分散，升温至15～25℃时加入3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯，搅拌反应0.5～1h，生成6-甲氧基-1,3,5-己三烯-1,3,5-三羧酸三甲酯的中间态；
(2)环合反应
调节反应温度为20～60℃，步骤(1)所得中间态继续反应2～3h得反应液A，将反应液A加入3～4倍溶剂量的冰水中，搅拌0.5～1h，用盐酸调pH为6～7，然后冰水浴下继续搅拌45～75min，至白色固体完全析出，过滤，干燥后即得所述1,3,5-苯三甲酸三甲酯。
作为本发明的更进一步限定，所述碱为甲醇钠、甲醇钾或氢氧化钠。
步骤(1)自身分子缩合反应中所用碱量与3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯用量的当量比为0.1～1：1。
步骤(1)自身分子缩合反应中，所用溶剂量与3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯用量的当量比为1～5：1。
所述步骤(1)自身分子缩合反应中，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基乙酰胺(NMP)或甲醇。
本发明还提供了1,3,5-苯三甲酸三甲酯的一种应用，所述1,3,5-苯三甲酸三甲酯用作标准品，以检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。
本发明由于采用了上述的技术方案，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
通过本发明提供的合成方法，采用工业化小分子原料3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯，经过碱性催化剂的催化，原料分子发生自身缩合和环化反应，一锅法合成1,3,5-苯三甲酸三甲酯，操作过程容易控制，特别是产物与反应物分离方法简单，产品收率达40％。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
附图说明
图1为1,3,5-苯三甲酸三甲酯的1HNMR图；
图2为1,3,5-苯三甲酸三甲酯的DSC图；
图3为1,3,5-苯三甲酸三甲酯的高效液相色谱图；
图4为氟啶虫酰胺的高效液相色谱图；
图5为某工厂制备的氟啶虫酰胺的高效液相色谱图；
图6为中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样的高效液相色谱图；
图7某工厂合成的中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的高效液相色谱图。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂如无特殊说明均为现有市售试剂，试验方法如无特殊说明均采用现有的试验方法。
实施例1一种1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法
(1)自身分子缩合反应
于0℃下向50L的溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加入4.3kg甲醇钠(碱，作为催化剂)，搅拌0.5h使其分散成为混悬状，升温至25℃后加入10kg 3-甲氧基丙烯酸甲酯，搅拌0.5h后生成6-甲氧基-1,3,5-己三烯-1,3,5-三羧酸三甲酯的中间态；
(2)环合反应
缓慢升温至35℃，并控温35℃继续反应3h，步骤(1)所得中间态生成反应液A，将反应液A加入至200L冰水中，用盐酸调pH＝6.52(用pH计调试)，继续搅拌1h，至白色絮状固体完全析出。过滤、干燥即得1,3,5-苯三甲酸三甲酯。其相关检测数据参见图1～图6。
实施例2一种1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法
(1)自身分子缩合反应
于0℃下向50L的溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加入4.3kg甲醇钠(碱，作为催化剂)，搅拌0.5h使其分散成为混悬状，升温至25℃后加入10kg 3,3-二甲氧基丙酸甲酯，搅拌0.5h后生成6-甲氧基-1,3,5-己三烯-1,3,5-三羧酸三甲酯的中间态；
(2)环合反应
缓慢升温至35℃，并控温35℃继续反应3h，步骤(1)所得中间态生成反应液A，将反应液A加入至200L冰水中，用盐酸调pH＝6.52(用pH计调试)，继续搅拌1h，至白色絮状固体完全析出。过滤、干燥即得1,3,5-苯三甲酸三甲酯。其相关检测数据参见图1～图6。
实施例3～8 1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法
实施例3～8分别为一种1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，所述操作步骤均与实施例1、实施例2相同，仅仅是反应原料的种类、用量，以及过程中的反应时间、反应温度、pH值等控制参数不同，具体见下表：
实施例9 1,3,5-苯三甲酸三甲酯的应用
在用上式方法合成氟啶虫酰胺中间体的过程中，出现了杂质1,3,5-苯三甲酸三甲酯，而杂质的存在不仅会影响中间体和最终产品质量，更会大大降低反应的收率。
本发明对实施例1～8所合成的1,3,5-苯三甲酸三甲酯提供了一种应用，即它可以作为标准对照品检测氟啶虫酰胺及其中间体是否存在1,3,5-苯三甲酸三甲酯和其含量多少。此外在氟啶虫酰胺中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的合成过程中，可以用作标准品检测和监控此1,3,5-苯三甲酸三甲酯杂质的生成情况，这对反应条件的改进有重要意义。
检测方法：高效液相色谱
检测条件：
流动相：甲醇/水的体积比为60/40；流速：1.0mL/min；检测波长：212nm检测结果如下：1,3,5-苯三甲酸三甲酯的高效液相色谱图见图3；
氟啶虫酰胺的高效液相色谱图见图4；
某工厂制备的氟啶虫酰胺的高效液相色谱图见图5；
中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样的高效液相色谱图见图6；
某工厂合成的中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的高效液相色谱图见图7。
结合图3、图4和图5分析可得，工厂制备的氟啶虫酰胺样品经检测含有杂质1,3,5-苯三甲酸三甲酯；由图3、图6和图7可以看出工厂生产的中间体N-(2-甲氧基羰基乙烯基)-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺中也含有一定量的1,3,5-苯三甲酸三甲酯。
Claims (8)
1.一种1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于：该合成方法以3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料，在碱性条件下发生自身分子缩合反应生成6-甲氧基-1,3,5-己三烯-1,3,5-三羧酸三甲酯的中间态，此中间态发生环合反应合成所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯。
2.根据权利要求1所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于：所述合成方法的合成路线有三种：
(1)
(2)
(3)
3.根据权利要求1或2所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于：该合成方法按照如下步骤顺序进行：
(1)自身分子缩合反应
0℃下将碱加入到溶剂中进行分散，升温至15～25℃时加入3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯，搅拌反应0.5～1h，生成6-甲氧基-1,3,5-己三烯-1,3,5-三羧酸三甲酯的中间态；
(2)环合反应
调节反应温度为20～60℃，步骤(1)所得中间态继续反应2～3h得反应液A，将反应液A加入3～4倍溶剂量的冰水中，搅拌0.5～1h，用盐酸调pH为6～7，然后冰水浴下继续搅拌45～75min，至白色固体完全析出，过滤，干燥后即得所述1,3,5-苯三甲酸三甲酯。
4.根据权利要求3中所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于:所述碱为甲醇钠、甲醇钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求3所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于:步骤(1)自身分子缩合反应中，所用碱量与3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯用量的当量比为0.1～1:1。
6.根据权利要求3所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于:步骤(1)自身分子缩合反应中，所用溶剂量与3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯用量的当量比为1～5：1。
7.根据权利要求3所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)自身分子缩合反应中，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基乙酰胺(NMP)或甲醇。
8.权利要求1-6中任意一项所述的1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法所制1,3,5-苯三甲酸三甲酯的一种应用，其特征在于：所述1,3,5-苯三甲酸三甲酯用作标准品，以检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。
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