CN109312341A - 微小rna及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了治疗对象的肿瘤的方法，包括向对象施用一种或多种在肿瘤中表达改变的miRNA核酸或其变体(如模拟物或拟似物)。本文中还公开了包括一种或多种miRNA核酸的组合物。在一些实例中，miRNA核酸是例如修饰的miRNA，及包括一个或多个修饰的核苷酸和/或5′端和/或3′端修饰的miRNA核酸。在具体实例中，修饰的miRNA核酸是miR‑30a核酸。本文中还公开了将对象诊断为患有具有一种或多种miRNA核酸表达改变的肿瘤的方法。在一些实施方案中，所述方法包括检测来自对象的样品中一种或多种miRNA的表达并将来自对象的样品中的表达与对照相比较。

Description

微小RNA及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月7日提交的美国临时申请第62/304,844号的权益，所述临时申请以引证的方式纳入本文中。
技术领域
本公开内容涉及癌症的治疗和/或诊断，特别是利用微小RNA的方法。
背景技术
微小RNA(miR)表达失调已经成为异常表达的mRNA的潜在重要贡献驱动因素，所述异常表达的mRNA介导癌症的复杂恶性表型(Stahlhut和Slack,《基因组医学(GenomeMed.)》5:111,2013)。哪些miR共调控不同途径和基因程序内调整恶性表型的关键mRNA靶还不太清楚。由于单一miR可同时靶向多个mRNA，故基于miR的治疗剂可帮助减轻使用选择性较高的小分子或生物疗法靶向癌症中的单一癌基因或途径所观察到的内在或获得性抗性。
发明内容
本文中公开了在癌症中表达增加或减少的miRNA。所公开的miRNA或其模拟物(mimics)和/或拟似物(mimetics)可以用于治疗和/或诊断患有癌症(如恶性肿瘤)的对象的方法中。
本文中公开了治疗患有癌症的对象的方法。所述方法包括向对象施用一种或多种在肿瘤中表达改变的miRNA核酸(或其模拟物或拟似物)。在一些实例中，所述方法包括向患有癌症的对象施用有效量的miR-30核酸、miR-26a-5p核酸、miR-26b-5p核酸、miR-145-5p核酸、miR-338-3p核酸、miR-375核酸、miR-29核酸、miR-27核酸、miR-101核酸、其模拟物或拟似物，与miR-30、miR-26a-5p、miR-26b-5p、miR145-5p、miR-338-3p、miR-375的任一互补的miR，或其中任何两种或更多种的组合。在具体实例中，对象患有鳞状细胞癌，如头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在其它实例中，所述方法包括向对象施用有效量的表1、表3、表4、表5、表18、表20、表21及表23任一个中所列miRNA核酸的至少一种、其模拟物或拟似物、互补寡核苷酸，或其中任何两种或更多种的组合。在一些实例中，miRNA核酸以双链体miRNA核酸和/或被包括在载体中施用。在一些实例中，miRNA核酸和/或其模拟物或拟似物使表6至14中所列一种或多种mRNA的表达减少。
本文中还公开了包括一种或多种miRNA核酸，如表1、表3、表4、表5、表18、表20、表21及表23任一个中所列miRNA的至少一种的组合物。在一些实例中，miRNA核酸是修饰的miRNA，例如包括一个或多个序列修饰、修饰的核苷酸，和/或5′端和/或3′端修饰的miRNA核酸。在具体实例中，修饰的miRNA核酸是miR-30a核酸，包括但不限于在本文中以SEQ ID NO:37-61提供的修饰的miRNA。在其它实例中，修饰的miRNA核酸包括本文中以SEQ ID NO:62-67提供的miRNA核酸。在又其它实例中，修饰的miRNA核酸包括本文中以SEQ ID NO:73-158提供的miRNA核酸。在一些实例中，miRNA核酸包括双链体miRNA核酸和/或被包括在载体中。
本文中还公开了将对象诊断为患有具有一种或多种miRNA核酸表达改变的肿瘤的方法。在一些实施方案中，所述方法包括检测来自对象的样品中表1、3、4、5、18及20任一个中所列一种或多种miRNA的表达，并将来自对象的样品中的表达与对照相比较。在一些实例中，miRNA表达量相较于对照有改变，指示对象患有肿瘤。在一些实例中，所述方法包括检测miR-30-核酸、miR-26a-5p核酸、miR-26b-5p核酸、miR-145-5p核酸、miR-338-3p核酸或miR-375核酸中的一种或多种的表达，并且如果所述miRNA中的一种或多种的表达相较于对照减少，则确定对象患有肿瘤(包括但不限于，鳞状细胞癌肿瘤)。在一些实施方案中，所述方法还包括向对象施用一种或多种miRNA核酸，如miR-30核酸、miR-26a-5p核酸、miR-26b-5p核酸、miR-145-5p核酸、miR-338-3p核酸、miR-375核酸或其模拟物或拟似物中的一种或多种。
本公开内容的前述的和其它特征将因以下详细描述而变得更加明显，以下详细描述参照附图进行。
附图说明
图1是显示用于筛选和验证HNSCC中miR-30的表达和功能的示例性方法的图式。
图2A和2B是显示当与粘膜对照相比较时TCGA(图2A)和USMC(图2B)HNSCC肿瘤队列中由SAMseq鉴定为差异表达的33个miRNA的一对图。对于各图，左侧：肿瘤与粘膜之间中值表达的倍数变化，以线性标度呈现。右侧：以log10RPM表示的粘膜和肿瘤的中值表达分布的箱须图。中值是由中间的粗黑线表示，条柱表示第25和第75个百分点，并且离群值是以个别点展示。FDR≤0.05。
图2C和2D是显示TCGA(图2C)和UMSC(图2D)HNSCC队列中表达减少的九个miRNA的一对图。肿瘤与粘膜对照之间中值表达的倍数变化展示于各图的左侧。粘膜和肿瘤的中值表达分布的箱须图以log10RPM(每百万个碱基对的reads)呈现于各图的右侧。中值是由中间的粗黑线表示，条柱表示第25和第75个百分点，离群值是以个别点展示。
图3A-3D是显示表达减少的miRNA对HNSCC增殖的影响的一系列图。在HNSCC细胞系UM-SCC-1中进行的体外全基因组RNAi筛选中，微小RNA展示抗增殖活性。散点图展示使用TCGA(图3A)和UMSC(图3B)表达数据，差异表达的微小RNA(在y轴中log2肿瘤对比粘膜)随增殖分数统计分布(绝对中位差(MAD))的变化。图中左下方部分中的框表示在RNAi筛选中因抗增殖活性(x轴)而受到抑制的微小RNA表达比率(y轴)。miR-30-5p家族成员以红色标记。图3C是显示在UM-SCC-1中转染之后96小时，miRNA模拟物的抗增殖性的图，以miRNA模拟物对照的百分比呈现。图3D显示在来自TCGA队列的粘膜和肿瘤试样中hsa-miR-30-5p家族成员的表达。条柱表示SEM并且*表示(q<0.2samseq工具)。miR-30a-5p和miR-30e-5p是粘膜试样中表达量最高的家族成员并且在肿瘤试样中展示最大程度的减少。
图4是显示来自HNSCC TCGA数据集并且针对含有预测的miR-30结合位点的mRNA过滤的miR-30a-5p的表达(log10RPM，x轴)对比mRNA表达(log10RSEM(期望最大化RNA-Seq)，y轴)的一系列图。呈现了指定mRNA的线性回归散点图和p值。
图5是显示用miR阴性对照(neg Con)、miR-30a或抗miR-30a对照寡核苷酸转染72小时的UM-SCC-46细胞中所选miR-30靶基因的qRT-PCR测量的一对图。所有数据都表示三次独立实验的平均值并且误差条表示SEM。*p值<0.05，由student's T-检验测定。
图6A-6E是显示HNSCC细胞系中miR-30a预测靶的验证的一系列图。图6A显示由Mfold(可见于万维网unafold.rna.albany.edu/？q＝mfold)预测的miR-30a(SEQ ID NO:1)与靶mRNA EGFR(SEQ ID NO:68)、IGFIR(SEQ ID NO:69)、MET(SEQ ID NO:70)及IRS-1(SEQID NO:71)的3′UTR的碱基配对。呈红色的碱基描绘种子序列的结合。mRNA中加下划线的碱基在突变型3′UTR对照报告基因中缺失。图6B显示在用miR30a或抗30a和含有野生型3′UTR(左)或突变型3′UTR(右)克隆于海肾(Renilla)荧光素酶基因后的载体共转染UM-SCC-46细胞之后48小时测量的相对荧光素酶活性。还展示了含有5×miR-30结合位点的阳性对照载体(Pos Con)和阴性GAPDH 3′UTR对照。所有数据都表示三次独立实验的平均值并且误差条表示SEM。(*)表示p值<0.05，由student’s t检验测定。图6C和6D是蛋白质印迹的图像，显示了在用miR-30a、抗30a或阴性对照miR(NC)寡核苷酸转染之后72小时，使用来自人类口腔角化细胞(HOK)或UM-SCC-46细胞的全细胞裂解产物得到的miR-30靶的表达(图6C)和下游信号传导分子的磷酸化(图6D)。图6E是显示由三个重复实验分析的miR-30-5p靶的蛋白质含量的图。
图7A-7I是显示miR-30a模拟物对HNSCC细胞增殖、集落形成、顺铂敏感性及细胞活力的影响的一系列图。图7A是显示在用对照(NC)或miR-30a模拟物转染原代人类口腔角化细胞(HOK)和十个HNSCC细胞系之后第5天，在6个重复实验中由XTT分析测量的增殖的图。图7B是显示当处于对数生长期时，由qRT-PCR测量的HOK细胞和十个HNSCC细胞系中miR-30a的基础表达水平的图。相对miR-30a表达水平针对细胞系的平均表达归一化。
图7C是显示在用miR-30a或抗miR30a寡核苷酸转染48小时之后UM-SCC-46细胞的集落形成分析的图。对三个孔中的集落计数并在三次独立实验中重复进行。图7D是显示用miR-30a-5p模拟物转染48小时并用2μM顺铂处理3小时且接着洗涤的UM-SCC-46细胞的图。在顺铂处理之后72小时，通过XTT分析测量细胞密度。至少三个实验的平均值±SEM，*表示p<0.05，由student’s t检验测定。
图7E是在用miR30a和抗miR-30a寡核苷酸转染48小时之后UM-SCC-46细胞的集落形成的图。对三个孔中的集落计数并在三个独立实验中重复进行。图7F是显示用miR-30a模拟物转染48小时并用2μM顺铂处理三小时且接着洗涤的UM-SCC-46细胞的细胞密度的图。在顺铂处理之后72小时，通过XTT分析测量细胞密度。所有数据都表示至少三个实验的平均值并且误差条表示SEM。图7G是显示用对照(Neg con)、miR-30a或抗miR-30a双链体转染的UM-SCC-46细胞的细胞活力的图。*p值<0.05，由student’s t检验测定。
图7H是显示在用对照、miR-30a-5p或抗30a转染下集落形成分析的代表性图像的数字图像。图7I是显示在用对照、miR-30a-5p或其抗miR转染，或在IC50剂量与顺铂处理联用之后第0天、第1天、第3天及第5天，通过XTT分析测定的6个重复实验中UM-SCC-46细胞的增殖的一对图。
图8A-8D是显示miR-30a对HNSCC细胞活动性和侵袭力的影响的一系列图。在产生伤口之前，用miR-30a或抗miR寡核苷酸转染UM-SCC-1(左)和UM-SCC-6细胞(右)48小时。跟踪细胞迁移，直至对照组中伤口闭合。呈现了伤口愈合的代表性光学显微镜检图像(100×)(图8A)。UM-SCC-1，左图，时间0；右图，时间20小时。UM-SCC-6，左图，时间0；右图，时间60小时。定量随时间推移的细胞迁移情况(图8B)。图8C是UM-SCC-1的侵入膜(100×)的代表性光学显微镜检图像。图8D是UM-SCC-1(左)和UM-SCC-46(右)的侵袭细胞的相对定量的图。所有数据都表示至少三个实验的平均值并且误差条表示SEM。(*)表示p值<0.05，由student’s t检验测定。
图9A-9E是显示miR-30a-5p模拟物对体内HNSCC异种移植肿瘤的影响的一系列图。图9A是来自肌肉内注射UM-SCC-46细胞的无胸腺nu/nu雌性小鼠的肿瘤和器官的一系列图像。使肿瘤生长至约300mm3，接着对小鼠静脉内(IV)注射100μg(约5mg/kg)复合的FITC标记的对照寡核苷酸或对照媒剂。注射之后24小时，处死小鼠，以收集肿瘤和器官。图9B是连续3周在星期一、星期三和星期五(MWF)静脉内注射九剂60μg(约3mg/kg)复合的封装于纳米粒子中的miR-30a模拟物(miR-30a-scL)的带有约150mm3的UM-SCC-46异种移植肿瘤的小鼠中肿瘤生长的图。图中展示每组的平均肿瘤体积并且误差条表示SEM。图9C中显示了对照和miR-30a-scL处理的小鼠在第24天处理结束时肿瘤尺寸的代表性图像(顶图)及治疗期间小鼠的体重(底图)。图9D显示用对照或miR-30a-scL处理的小鼠之间的卡普兰-迈耶存活分析(Kaplan-Meier survival analysis)。图9E显示带有生长至约150mm3的HPV+UM-SCC-47异种移植肿瘤并按MWF时程静脉内注射四剂60μg miR-30a-scL或对照的小鼠中平均肿瘤体积。最后一次处理之后24小时，处死小鼠并收集肿瘤组织用于分子分析。误差条表示SEM，并且(*)表示p值<0.05，由student’s t检验测定。
图10A是显示植入UM-SCC-46异种移植肿瘤并按MWF时程静脉内注射四剂60μg对照miR-ScL或miR-30a-ScL的小鼠中miR-30a-5p靶mRNA的定量实时PCR的图。数据表示3只动物的平均值，误差条表示SEM，并且(*)表示p值<0.05，由student’s t检验测定。
图10B是显示在对照miR-scL或miR-30a-scL处理之后从异种移植肿瘤收集的冷冻切片中EGFR和MET的免疫荧光染色的一系列数字图像。比例尺，20μm。图10C是显示UM-SCC-46(左)和UM-SCC-47(右)细胞中的六个独立40×视场定量的平均荧光强度的一对图。误差条表示±SEM，并且(*)表示p值<0.05，由student’s t检验测定。
图10D是通过Ingenuity Pathway Analysis将miR30靶向分子与报导的涉及增殖和迁移的相互作用和功能相关联的途径图。以红色显示的分子是miR-30a-5p靶基因，其与miR-30a表达成反比关系。以蓝色显示的分子是展现与红色分子相关联的结合或信号传导相互作用的分子。
图10E是通过免疫组织化学法针对Ki-67染色的UM-SCC-46异种移植肿瘤的代表性数字图像和定量。值表示由六个独立的20×视场定量的平均强度并且误差条表示±SEM，(*)表示p<0.05，由student’s t检验测定。图10F显示通过免疫荧光法针对miR-30靶基因EGFR或MET染色的UM-SCC-47异种移植肿瘤的代表性图像。
图11A-11F是显示miR-30家族成员的拷贝数变异(CNV)、甲基化和表达与HNSCC临床特征的关联的一系列图。图11A和11B是展示在与MIR30A/C2(图11A)和MIR30E/C1(图11B)基因重叠的染色体位置上纯合性和杂合性缺失的频率的交互式基因组浏览器(Interactive Genome Viewer，IGV；Broad Institute)图。蓝色表示拷贝数减少且红色表示拷贝数增加。样品是基于CNV值排序。图11C和11D显示来自分列展示并且通过miR30A启动子的DNA甲基化(图11C)或CNV或miR30E(图11D)分选的TCGA(n＝260)的HNSCC样品。相应地，对临床特征(有色条柱，顶部四行)和基因特征(热图，底部三行)进行分类。观察到在miR-30e-5p的CNV与表达之间(图11E)以及miR-30a-5p的甲基化与低表达之间(图11F)存在显著相关性。miR-30a-5p的低表达与口腔中发生的肿瘤显著相关，并且miR-30e-5p的低表达与喉中发生的HPV阴性肿瘤显著相关。
图11G和11H是显示有关通过中值表达分成高表达和低表达的miR-30a-5p(图11G)和miR-30e-5p(图11H)的存活分析的一对图。卡普兰-迈耶曲线和对数秩检验p值比较疾病特异性存活。
图12A和12B是一系列卡普兰-迈耶存活曲线，显示miR-30e的较低表达与较低的总体存活相关(图12A，左图)，MIR30E基因座的CNV损失与较低的总体存活相关(图12A，中图)以及有关在口咽中发生的低水平或高水平表达miR-30e-5p的肿瘤的存活分析揭示存活差异，由此miR-30e-5p的高表达预示较佳预后(图12A，右图)并且miR-26a-5p(图12B，顶图)及miR-26b-5p(图12B，底图)的较低表达与较低总体存活相关。
图13是显示通过XTT分析测量的用miR-30a转染的非HNSCC癌细胞系的细胞活力的图。数据表示6个重复实验的平均值并且误差条表示SEM。*，p<0.05
图14A-14B是显示修饰的miR-30a寡核苷酸对UMSCC-46异种移植模型的影响的一系列图。图14A显示对照小鼠、用放射疗法(RT)处理的小鼠、用miR-30a-scl处理的小鼠及用miR-30a-006-scl和放射疗法(M006-scl+RT)处理的小鼠的肿瘤生长。图14B是对照、放射处理(RT)、M-miR-006(M-006)、M-006加放射、及顺铂处理的小鼠的卡普兰-迈耶存活曲线。
图15是显示miR组合处理对指定细胞系的细胞密度的影响的图。用miR-30a-014(G11+P12表示)、miR-145、miR-26a及miR-375的组合转染细胞。数据表示6个重复实验的平均值并且误差条表示SD。
图16A-16D是显示个别miRNA或miRNA对针对UM-SCC108细胞(图16A)、UM-SCC-22B细胞(图16B)、UM-SCC-47细胞(图16C)及UM-SCC-1G细胞(图16D)的细胞密度的影响的图。NT，未转染；NC，阴性对照；145，miR-145-5p；375，miR-375；m16，M-miR30a-016；26a，miR-26a-5p；30a，miR-30a-5p。
图17A和17B是显示用miR-27-5p或miR-26b-1-5p双链体转染的UM-SCC-1(图17A)或UM-SCC-46(图17B)细胞的细胞活力的图。数据表示六个重复实验的平均值。误差条表示SEM。*p<0.05，由student’s T检验测定。
图18是显示在48小时期间，血清中miR-30a和修饰的模拟物(M-006、M-018及M-019)的稳定性的一系列数字图像。
图19是显示miRNA对针对UM-SCC-46细胞的细胞密度的影响的图。NT，未转染；NC，阴性对照；miRNA对是如表19和22中所示。误差条表示SD。
序列表
本文或所附序列表中列出的任何核酸和氨基酸序列都是使用37C.F.R.§1.822中定义的核苷酸碱基和氨基酸的标准字母缩写显示。在至少一些情形中，仅显示每一核酸序列的一条链，但应理解互补链包括在所提到的任何所展示的链内。
SEQ ID NO:1-36是示例性成熟miRNA的核苷酸序列。
SEQ ID NO:37-53是修饰的miR-30a引导链核苷酸序列。
SEQ ID NO:54-61是修饰的miR-30a过客链核苷酸序列。
SEQ ID NO:62和63分别是修饰的miR-375引导链和过客链。
SEQ ID NO:64和65分别是修饰的miR-26a-5p引导链和过客链。
SEQ ID NO:66和67分别是修饰的miR-145-5p引导链和过客链。
SEQ ID NO:68是表皮生长因子受体(EGFR)3′非翻译区(UTR)核苷酸序列。
SEQ ID NO:69是胰岛素生长因子-1受体(IGFR1)3′UTR核苷酸序列。
SEQ ID NO:70是MET 3′UTR核苷酸序列。
SEQ ID NO:71是胰岛素受体底物1(IRS-1)3′UTR核苷酸序列。
SEQ ID NO:72是示例性miR-30a过客链核苷酸序列。
SEQ ID NO:73-92是另外的示例性修饰的miR-30a引导链和过客链。
SEQ ID NO:93-104是另外的示例性修饰的miR-375引导链和过客链。
SEQ ID NO:105-115是另外的示例性修饰的miR-26引导链和过客链。
SEQ ID NO:116-125是另外的示例性修饰的miR-145-5p引导链和过客链。
SEQ ID NO:126-135是另外的示例性修饰的miR-101引导链和过客链。
SEQ ID NO:136-146是另外的示例性修饰的miR-29引导链和过客链。
SEQ ID NO:147-158是另外的示例性修饰的miR-27引导链和过客链。
具体实施方式
全基因组表达谱研究展示了在原发性肿瘤和细胞系中mRNA和miR表达的广泛失调和异质性。这强调了从数百个候选物中鉴定出对于恶性表型和治疗抗性至关重要的miR和mRNA的复杂性和挑战。然而，在近期公开的由癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)(Cancer Genome Atlas Network,《自然(Nature)》517:576-582,2015；Hoadley等人,《细胞(Cell)》158:929-944,2014)进行的头颈部和泛癌症分析之前，还未能从此类大型数据集得到来自多个平台的全面数据以比较和鉴定变化最显著的miR、成反比表达的mRNA及驱动其表达的基因组改变的贡献。
替代地，采用miR文库的功能筛选已鉴定出引起HNSCC恶性表型的不同特征的miR(Lindenbergh-van der Plas等人,《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》19:5647-5657,2013)。不过，优先排序很难实现并且通过肿瘤表达谱或体外筛选鉴定的许多候选miR通常不能转变为体内治疗活性。迄今为止，通过整合的基因组和功能分析鉴定出的由基因和表观遗传改变驱动的肿瘤抑制性miR很少。经显示，调控不同mRNA程序并且涉及HNSCC的恶性表型、临床特征或治疗抗性的miR甚至更少。
本文中公开了可以用于治疗或抑制癌症(例如一种或多种miRNA的表达改变的癌症)和/或诊断对象的癌症的miR。为了鉴定在癌症中可能具有调控、生物和/或治疗作用的miR，本发明人采用了组合结构和功能基因组分析的整合方法。本发明人将有关TCGA以及HNSCC肿瘤的验证数据集中miR和呈逆相关的mRNA的表达分析与针对抗增殖性miR的体外功能筛选相比较。将TCGA中来自279份HNSCC肿瘤试样的数据与781个miR的文库的功能筛选整合在一起，揭露出九个低表达的抑制性miR，其中有四个是miR-30-5p家族的成员。确切地说，本发明人确定，miR-30a表达减少与涉及HNSCC生物学和临床特征的一系列生长因子受体、信号传导和转移性mRNA的过表达呈反比关系。如本文所公开，miR-30-5p在肿瘤抑制中的作用在集中于生长因子受体酪氨酸激酶、信号传导和转移的若干经典致癌基因的调控中得到证实。最后，本文中公开了当递送于HNSCC异种移植肿瘤模型中时可以延迟肿瘤生长的合成miR-30a-5p模拟物配制物。
I.缩写
CNV 拷贝数变异
HNSCC 头颈部鳞状细胞癌
miRNA或miR 微小RNA
RPM 每百万个碱基对的reads
RSEM 期望最大化RNA-Seq
SCC 鳞状细胞癌
TCGA 癌症基因组图谱
XTT 3′-[1-(苯基氨基羰基)-3,4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物
II术语
除非另外指出，否则技术性术语是根据常规用法使用。分子生物学中常见术语的定义可以见于Lewin,《基因VII(Genes VII)》,Oxford University Press出版,2000(ISBN019879276X)；Kendrew等人(编),《分子生物学百科全书(The Encyclopedia of MolecularBiology)》,Blackwell Publishers出版,1994(ISBN 0632021829)；和Robert A.Meyers(编),《分子生物学与生物技术：综合案头参考书(Molecular Biology andBiotechnology:a Comprehensive Desk Reference)》,Wiley,John&Sons,Inc.出版,1995(ISBN0471186341)；以及其它类似参考文献。
除非上下文另外明确规定，否则如本文所使用，单数形式的术语“一/一个”和“该”包括复数形式的参考物。类似地，除非上下文另外明确规定，否则词语“或”一字打算包括“和”。另外，如本文所使用，术语“包含”意思是“包括”。因此，“包含A或B”意思是包括A、B、或A和B。还应理解，关于核酸或多肽提供的所有碱基尺寸或氨基酸尺寸以及所有分子量或分子质量值都是近似值，并且提供用于说明目的。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文中所述的那些方法和材料类似或等价的方法和材料，但以下描述适合的方法和材料。本文中所提到的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献都以引证的方式整体纳入。在有矛盾的情况下，将以本说明书(包括术语的解释)为准。材料、方法和实施例仅是说明性的并且不打算作为限制。
为便于评述本公开内容的各种实施方案，提供特定术语的以下解释：
改变的表达：miR核酸表达的改变是指在生物样品中可检测到的miR核酸的水平例如相对于对照的变化或差异，如增加或减小。表达“改变”包括表达增加(上调)或表达减少(下调)。在一些实例中，所述差异是相对于对照或参考值，如来自一个健康对照对象或一组健康对照对象的样品中微小RNA的表达量。
癌症：经历特有的退行性变化并伴随分化丧失、生长速率增加、侵入周围组织并且能够转移的恶性赘生物(例如肿瘤)。转移性癌症是在身体中除作为转移性癌症衍生的原始(原发性)癌症的起源部位外的一个或多个部位处的癌症。在一些实例中，癌症是赘生物中一种或多种miRNA的表达相较于相同组织类型的正常或健康组织有所改变(例如增加或减少)的一种病况。示例性癌症包括但不限于鳞状细胞癌(如HNSCC)。
对照：“对照”是指用于与测试样品相比较的样品或标准，如从一个健康对象(或一组健康对象)获得的样品。在一些实施方案中，对照是从一个健康对象(或一组健康对象)获得的样品或从来自同一对象并与癌症相同的组织学类型的非恶性组织获得的样品(在本文中又称为“正常”对照)。在一些实施方案中，对照是历史对照或标准值(例如表示基线或正常值的一个或一组先前测试过的对照样品，如健康对象的基线或正常值)。在一些实例中，对照是表示从多个样品获得的平均值(或平均值范围)(如来自正常对象的一种或多种miR核酸的表达的平均值或平均值范围)的标准值。
有效量：足以产生所需反应，如减少或抑制与病况或疾病相关的一种或多种病征或症状的药剂(如一种或多种miRNA)的量。在一些实例中，“有效量”是治疗或抑制肿瘤的一种或多种病征或症状的量。在一些实例中，“有效量”是治疗有效量，其中单独所述药剂或所述药剂与一种或多种另外的疗法诱导所需的反应，如对象体内的肿瘤尺寸减小、对象体内的肿瘤数量减小、对象体内肿瘤转移的尺寸或数量减小，和/或对象的生存(如无疾病生存、无转移生存或总体生存)增加。
分离的：“分离的”生物组分(如核酸分子、蛋白质或细胞)已大体上从其它生物组分(例如在生物体的细胞或组织，或生物体本身中，其中所述组分是天然存在的，如其它染色体和染色体外DNA和RNA、蛋白质及细胞)分离或纯化出来。已经“分离的”核酸分子和蛋白质包括通过标准纯化方法纯化的核酸分子和蛋白质。所述术语也包含通过在宿主细胞中重组表达而制备的核酸分子(包括微小RNA)和蛋白质以及以化学方式合成的核酸分子和蛋白质。
微小RNA(miRNA)：调控基因表达的单链、小非编码RNA分子。miRNA长度一般是约16-27个核苷酸。miRNA典型地通过促进靶mRNA切割或通过阻断细胞转录物的翻译来调节基因表达(例如增加或减少翻译)。miRNA从称为pri-miRNA的初级转录物加工成称为前体(pre)-miRNA的短茎环结构，且最后加工成功能性成熟miRNA。成熟miRNA分子与一种或多种信使RNA分子部分地互补，并且其主要功能是下调基因表达。如本文所用，“miR核酸”或“miRNA核酸”是指任意的pri-miRNA、pre-miRNA、miRNA双链体或成熟miRNA。
miRNA序列是公开可获得的。例如，miRBase(mirbase.org)包括了注释的miRNA序列的可检索数据库。miRNA序列也可通过本领域的普通技术人员已知的其它数据库得到，包括美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)(ncbi.nlm.nih.gov)。本领域的普通技术人员还可以利用公共数据库和算法，例如在MicroCosm Targets(ebi.ac.uk/enright-srv/microcosm/htdocs/targets/)、TargetScan(targetscan.org)和PicTar(pictar.mdc-berlin.de)鉴定出特定miRNA的靶。基于来自一种生物体(如小鼠)的miRNA序列，本领域的普通技术人员可以利用可用数据库确定来自另一生物体(如人类)的相应miRNA。
miRNA模拟物或拟似物：miRNA拟似物包括具有与天然或野生型miRNA相同的序列，但具有修饰的主链、修饰的碱基和/或5′或3′端修饰的miRNA。在一些实例中，miRNA拟似物可能不太易受降解或核酸酶活性影响。miRNA模拟物是具有至少一个序列修饰并且与天然或野生型miRNA具有75％或更高序列相同性，而且还以与野生型或天然miRNA类似的亲和力结合至相同mRNA的miRNA。所公开的miRNA还可以是miRNA拟似物和miRNA模拟物两种，例如相对于野生型miRNA具有至少一个序列修饰(例如与野生型miRNA具有75％或更高序列相同性)并且还具有修饰的主链、碱基和/或末端修饰的miRNA。
样品(或生物样品)：在一些实例中，从对象获得的含有DNA、RNA(包括mRNA)、蛋白质或其组合的试样。实例包括但不限于外周血、尿液、唾液、组织活检样品、细针抽吸物、手术试样及尸检材料。在一些实例中，样品包括肿瘤样品，如新鲜的、冷冻的或固定的肿瘤样品。
对象：活的多细胞脊椎动物生物体，类别包括人类和非人类哺乳动物(如实验室或兽医学对象)。
载体：允许插入外源核酸而不破坏载体在宿主细胞中复制和/或整合的能力的核酸分子。载体可以包括允许其在宿主细胞中复制的核酸序列，如复制起点。载体还可以包括一个或多个可选择标记物基因和/或其它遗传元件。表达载体是含有所需调控序列以允许插入的(一个或多个)核酸转录和翻译的载体。在本文的一些实施方案中，载体是质粒载体。在其它实施方案中，载体是病毒载体。
III.miRNA
本文中公开了在癌症，包括但不限于鳞状细胞肿瘤中差异地调控的miRNA。这些miRNA可以用于治疗肿瘤的方法中，并且还可以用于诊断方法中。还公开了修饰的miRNA，这些miRNA也可以用于治疗的组合物和方法中。
miRNA是调控基因表达的小非编码RNA分子。成熟miRNA长度一般是约17-25个核苷酸。miRNA典型地通过促进靶mRNA切割或通过阻断细胞转录物的翻译来调节基因表达(例如增加或减少翻译)。miRNA从称为“pri-miRNA”的初级转录物加工成称为“前体(pre)-miRNA”的短茎环结构。pre-miRNA被加工成miRNA双链体，并且最后加工成功能性成熟单链miRNA。在miRNA双链体加工过程中，一条链(称为“过客”链)被降解，而另一条链(“引导”链)是成熟miRNA分子。成熟miRNA分子与一种或多种信使RNA分子部分地互补，并且其主要功能是下调基因表达。如本文所公开，miRNA核酸包括前体miRNA，以及加工的或成熟的miRNA核酸。例如，miRNA核酸可以是pri-miRNA、pre-miRNA、miRNA双链体或成熟miRNA核酸。
miRNA序列是公开可获得的。本领域的普通技术人员可以例如利用公开可得的数据库鉴定miRNA前体，以及加工的或成熟的miRNA。例如，miRBase(mirbase.org)包括了注释的miRNA序列的可检索数据库。miRNA序列也可通过本领域的普通技术人员已知的其它数据库得到，包括美国国家生物技术信息中心(ncbi.nlm.nih.gov)。本领域的普通技术人员还可以利用公共数据库和算法，例如在MicroCosmTargets(ebi.ac.uk/enright-srv/microcosm/htdocs/targets/)、TargetScan(targetscan.org)和PicTar(pictar.mdc-berlin.de)鉴定出特定miRNA的靶。基于来自一种生物体(如小鼠)的miRNA序列，本领域的普通技术人员可以利用可用数据库确定来自另一生物体(如人类)的相应miRNA。
在一些实例中，微小RNA通过活化靶mRNA或非编码RNA的切割或不稳定起作用，这可以通过RT-PCR、原位杂交、FRET、RNA印迹(northern blot)或测序检测。它还可以通过抑制靶mRNA翻译成蛋白质起作用，这可以通过蛋白质印迹(Western blot)、免疫印迹、荧光偏振分析、酶活性分析、FRET、免疫荧光法、免疫组织化学法、ELISA或质谱法检测。由此引起的靶mRNA或非编码RNA的表达变化可导致抑制多种癌症相关表型，包括细胞增殖、抵抗细胞死亡、促炎性过程、迁移和侵袭增加、血管生成、免疫破坏逃避、无限复制、基因组稳定性降低、细胞能量异常和/或影响肿瘤生长和进展的表观遗传过程失调。
在一些实例中，用于本文所公开的组合物和方法中的miRNA核酸包括表1中所列的成熟miRNA。在其它实例中，miRNA核酸包括与表1中所列核酸具有至少75％序列相同性的miRNA核酸(例如miRNA模拟物)，只要此类修饰的miRNA保持未修饰miRNA的一种或多种功能即可。例如，miRNA核酸包括与表1中所列miRNA之一的核酸序列至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由与表1中所列miRNA之一的核酸序列至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列组成。用于所公开的组合物和方法中的另外的miRNA核酸包括表18、20、21及23中所示的修饰的miRNA(包括引导链和/或过客链)，或与表18、20、21及23中所示的核酸具有至少75％序列相同性(例如至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同性)的miRNA(例如miRNA拟似物和/或模拟物)，只要此类修饰的miRNA保持未修饰miRNA的一种或多种功能即可。在一些实例中，与表1、表18、表20、表21或表23中所示的具有至少75％序列相同性的miRNA包括至少一个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)非天然存在的核苷酸。
表1.在肿瘤中差异表达的示例性成熟人类miRNA
人类miRNA 序列 SEQ ID NO:
hsa-miR-30a-5p UGUAAACAUCCUCGACUGGAAG 1
hsa-miR-30b-5p UGUAAACAUCCUACACUCAGCU 2
hsa-miR-30c-5p UGUAAACAUCCUACACUCUCAGC 3
hsa-miR-30d-5p UGUAAACAUCCCCGACUGGAAG 4
hsa-miR-30e-5p UGUAAACAUCCUUGACUGGAAG 5
hsa-miR-30a-3p CUUUCAGUCGGAUGUUUGCAGC 6
hsa-miR-30b-3p CUGGGAGGUGGAUGUUUACUUC 7
hsa-miR-30c-1-3p CUGGGAGAGGGUUGUUUACUCC 8
hsa-miR-30c-2-3p CUGGGAGAAGGCUGUUUACUCU 9
hsa-miR-30d-3p CUUUCAGUCAGAUGUUUGCUGC 10
hsa-miR-30e-3p CUUUCAGUCGGAUGUUUACAGC 11
hsa-miR-26a-5p UUCAAGUAAUCCAGGAUAGGCU 12
hsa-miR-26a-1-3p CCUAUUCUUGGUUACUUGCACG 13
hsa-miR-26a-2-3p CCUAUUCUUGAUUACUUGUUUC 14
hsa-miR-26b-5p UUCAAGUAAUUCAGGAUAGGU 15
hsa-miR-26b-3p CCUGUUCUCCAUUACUUGGCUC 16
hsa-miR-375 UUUGUUCGUUCGGCUCGCGUGA 17
hsa-miR-145-5p GUCCAGUUUUCCCAGGAAUCCCU 18
hsa-miR-145-3p GGAUUCCUGGAAAUACUGUUCU 19
hsa-miR-338-5p AACAAUAUCCUGGUGCUGAGUG 20
hsa-miR-338-3p UCCAGCAUCAGUGAUUUUGUUG 21
hsa-miR-205-5p UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG 22
hsa-miR-205-3p GAUUUCAGUGGAGUGAAGUUC 23
hsa-miR-29a-3p UAGCACCAUCUGAAAUCGGUUA 24
hsa-miR-29b-3p UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU 25
hsa-miR-29c-3p UAGCACCAUUUGAAAUCGGUUA 26
hsa-miR-29a-5p ACUGAUUUCUUUUGGUGUUCAG 27
hsa-miR-29b-1-5p GCUGGUUUCAUAUGGUGGUUUAGA 28
hsa-miR-29b-2-5p CUGGUUUCACAUGGUGGCUUAG 29
hsa-miR-29c-5p UGACCGAUUUCUCCUGGUGUUC 30
hsa-miR-27a-5p AGGGCUUAGCUGCUUGUGAGCA 31
hsa-miR-27a-3p UUCACAGUGGCUAAGUUCCGC 32
hsa-miR-27b-5p AGAGCUUAGCUGAUUGGUGAAC 33
hsa-miR-27b-3p UUCACAGUGGCUAAGUUCUGC 34
hsa-miR-101-5p CAGUUAUCACAGUGCUGAUGCU 35
hsa-miR-101-3p UACAGUACUGUGAUAACUGAA 36
在其它实例中，miRNA核酸包括比本文所公开的miRNA核酸(如SEQID NO:1-67或72或73-158)中任一种的核苷酸序列略长或略短的miRNA核酸，只要所述miRNA核酸保持特定miRNA的功能，如与miRNA靶序列杂交或形成miRNA双链体即可。例如，miRNA核酸可以在本文所描述的miRNA的核苷酸序列的5'或3'端包括几个核苷酸缺失或添加，如在5'或3'端添加或缺失1、2、3、4或更多个核苷酸，或其组合(如在一端缺失和在另一端添加)。在具体实例中，本文所描述的修饰的miRNA包括在3′端处添加一个或多个核苷酸，如在miRNA过客链的3′端处添加一个或多个核苷酸(例如1、2、3或更多个核苷酸)。
本公开内容还提供了包括miRNA序列变化(如SEQ ID NO:1-67或72或73-158的任一个中所显示的序列的变化)的miRNA，只要此类修饰的miRNA保持未修饰miRNA的一种或多种功能即可。在一些实例中，所述修饰使引导链-过客链双链体的稳定性增加。在一些实例中，所述修饰包括在miRNA中一个或多个核苷酸(如1、2、3、4、5或更多个核苷酸)处的取代。在具体实例中，所述修饰包括在miR-30过客链(如miR-30a-5p)中位置1、6和20中的一个或多个处的取代。
还提供了miRNA拟似物，如包括一个或多个修饰的核苷酸或核酸类似物的miRNA核酸。在一些实施方案中，分离的miRNA包括至少一个核碱基修饰，例如以增加核酸酶抗性、增加半衰期和/或改善功效。适用于微小RNA的核碱基修饰是本领域中众所周知的(参见例如，美国专利申请公开第2010/0298407号、第2007/0213292号、第2006/0287260号、第2006/0035254号、第2006/0008822号及第2005/0288244号)。
在一些实例中(例如为了增加核酸酶抗性和/或与靶核酸分子的结合亲和力)，本公开内容的miRNA包括2'-O-甲基、2'-氟、2'-O-甲氧基乙基、2'-O-氨基丙基、2'-氨基糖修饰和/或硫代磷酸酯键。包括锁核酸(locked nucleic acid，LNA)、亚乙基核酸(ethylenenucleic acid，ENA)(例如2'-4'-亚乙基桥连核酸)及某些核碱基修饰也可以增加与靶的结合亲和力。在寡核苷酸主链中包括吡喃糖也可以减少核酸内切酶切割。另外的修饰包括吗啉代化合物(morpholinos)、肽核酸(PNA)、解锁核酸(unlocked nucleic acid，UNA)、α-L-LNA、4′-C-羟甲基-DNA、2'-N-金刚烷基甲基羰基-2'-氨基-LNA、2'-N-芘-1-基甲基-2'-氨基-LNA、E2′-氨基乙基、2'-胍基乙基、2'-氰基乙基、2'-氨基丙基、氧杂环丁烷LNA、2',4'-碳环-LNA-锁核酸、2',4'-碳环-ENA-锁核酸、2'-脱氧-2'-N,4'-C-亚乙基-LNA、阿卓糖醇核酸、己糖醇核酸、2'-氨基乙氧基甲基、及2'-氨基丙氧基甲基。
另外的miRNA拟似物包括具有修饰的主链或非天然核苷间键的miRNA。具有修饰主链的寡聚物包括在主链中保持磷原子的寡聚物以及在主链中不具有磷原子的寡聚物。在核苷间主链中不具有磷原子的修饰的寡核苷酸在本领域中一般称为核碱基寡聚物。具有修饰的寡核苷酸主链的核碱基寡聚物包括例如硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基-磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯，包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯、硫羰基氨基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯及硼烷磷酸酯。各种盐、混合盐及游离酸形式也包括在内。
具有修饰的寡核苷酸主链并且在主链中不包括磷原子的miRNA具有通过短链烷基或环烷基核苷间键、混合杂原子和烷基或环烷基核苷间键，或一个或多个短链杂原子或杂环核苷间键形成的主链。这些包括具有吗啉代键(部分地由核苷的糖部分形成)的那些；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲酰基(formacetyl)和硫代甲酰基(thioformacetyl)主链；亚甲基甲酰基(methylene formacetyl)和硫代甲酰基主链；含烯烃主链；氨基磺酸酯主链；亚甲基亚胺基(methyleneimino)和亚甲基肼基(methylenehydrazino)主链；磺酸酯和磺酰胺主链；酰胺主链；以及具有混合的N、O、S和CH2组成部分的其它主链。
在其它实例中，修饰的miRNA(例如miRNA拟似物)包括一个或多个被取代的糖部分。此类修饰包括2'-O-甲基、2'-甲氧基乙氧基、2'-二甲基氨氧基乙氧基、2'-氨基丙氧基及2'-氟修饰。还可以在寡核苷酸或其它核碱基寡聚物上的其它位置，特别是在3'末端核苷酸上的糖的3'位置进行修饰。核碱基寡聚物还可以具有糖拟似物，如环丁基部分代替戊呋喃糖基糖(pentofuranosyl sugar)。
在其它实例中，修饰的miRNA(例如miRNA拟似物)包括在5′或3′端处的修饰。此类修饰包括在miRNA5′端处的伯胺基(primary amino group)(例如具有碳间隔基，如氨基-C3、氨基-C6或氨基-C12)。另外的末端修饰包括UNA、甲基膦酸酯、phosphithorate、倒置碱基或N-甲基-G帽。
在其它实施方案中，miRNA包括两个或更多个修饰，如选自以下的两个或更多个修饰：碱基取代、在核苷间键处的修饰、修饰的糖或在5′和/或3′端处的修饰。对于双链体miRNA分子，修饰可以存在于引导链、过客链或这两条链上。
在一些实例中，本文所公开的修饰的(例如模拟或拟似)miRNA核酸包括5′端氨基修饰，如5′-氨基C6修饰(如5′-氨基C6修饰的过客链)。在其它实例中，修饰的(例如模拟或拟似)miRNA核酸包括具有2′修饰(如2′-O-Me)的一个或多个核苷酸(如1、2、3、4、5、6、7、8或更多个核苷酸)。2′修饰的核苷酸可以在miRNA内部(在5′或3′端核苷酸上无修饰)或可以包括5′和/或3′端核苷酸。在一些实例中，miRNA引导链包括具有2′修饰的一个或多个核苷酸(如3-10个、4-9个或5-8个核苷酸)。在具体实例中，引导链包括在一个或多个内部核苷酸上的2′修饰,且在一些实例中不在5′或3′端核苷酸上。在其它实例中，miRNA过客链包括具有2′修饰的一个或多个核苷酸(如3-10个、4-8个或5-7个核苷酸)。在具体实例中，过客链包括在5′或3′端核苷酸上的2′修饰，而且还可包括一个或多个内部核苷酸的2′修饰。在具体的非限制性实例中，修饰的miRNA包括以下表18、20、21及23中所示的miRNA。
在一些实施方案中，所公开的miRNA核酸或修饰的(例如拟似或模拟)miRNA核酸与可检测标记相联。在一些实例中，miRNA核酸被缀合至荧光标记(如异硫氰酸荧光素、香豆素、Cy3、Cy5、Cy7或染料)、半抗原(如地高辛(digoxigenin)或Myc)、或放射性标记。在其它实施方案中，miRNA核酸与肽或蛋白质(例如用以促进靶向递送)，如tat、MACV GP1、叶酸受体或穿膜肽相联。本领域的技术人员可以根据具体情况选择另外的可检测标记或肽。
IV.用于治疗或抑制癌症的方法和组合物
本文中公开了在肿瘤中差异表达的miRNA。这些miRNA可以用于治疗或抑制对象的癌症的方法中。因此，本文中公开了治疗或抑制对象的癌症的方法，所述方法包括向对象施用有效量的一种或多种miRNA。在具体实例中，所述方法包括向患有癌症的对象施用一种或多种在患有肿瘤(如鳞状细胞癌)的对象的肿瘤中下调的miRNA。
在一些实施方案中，所述方法包括向患有肿瘤的对象施用有效量的至少一种分离的miR-30核酸(如miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p或miR-30e-5p核酸)或其模拟物或拟似物，或编码miR-30核酸或其模拟物或拟似物的载体。miR-30核酸的具体非限制性实例包括本文所公开的SEQ ID NO:1-11和66。在其它实例中，所述方法包括向患有肿瘤的对象施用有效量的变体或修饰(例如模拟或拟似)的miR-30核酸。修饰的miR-30核酸可以以包括引导链和过客链(例如选自SEQ ID NO:37-61和73-92)的miR-30双链体施用。在具体的非限制性实例中，修饰的miR-30核酸包括含SEQ ID NO:41和55的miR-30双链体、含SEQ ID NO:42和56的miR-30双链体、含SEQ ID NO:42和57的miR-30双链体、含SEQ ID NO:50和61的miR-30双链体、含SEQ ID NO:73和61的miR-30双链体或含SEQ ID NO:74和61的miRNA双链体。修饰的miR-30双链体的其它实例包括下表19和22中的那些。
在其它实施方案中，所述方法包括向患有肿瘤的对象施用有效量的以下一种或多种：分离的miR-30(如miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p和/或miR-30e-5p)、miR-26a-5p、miR-26b-5p、miR-375、miR-145-5p、miR-338-3p、miR-27、miR-29或miR-101核酸、其中任一种的模拟物或拟似物，或其中任何两种或更多种的组合，包括一种或多种双链体miR核酸或编码miR核酸的载体。修饰的miR核酸可以以包括引导链和过客链(例如选自SEQ ID NO:62-67和93-158的)的miR双链体施用。
在具体实例中，所述方法包括向患有肿瘤的对象施用有效量的miR-30、miR-145、miR-26a及miR-375核酸的组合。在具体的非限制性实例中，所述方法包括向对象施用miR-30a-014(SEQ ID NO:41和55)、miR-145、miR-26a及miR-375的组合。在其它实例中，所述方法包括施用至少2种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或更多种)来自表1、3、4、5、18、20、21及23任一个的miRNA(如2-10种、4-20种、6-30种、10-50种或更多种)。miRNA可以以单链miR核酸、双链体miR核酸(如含引导链和过客链的双链体)或包括miR核酸的载体施用。
在其它实例中，所述方法包括向患有肿瘤的对象施用有效量的两种或更多种miR-30、miR-145、miR-375及miR-26a核酸。在一些实例中，所述方法包括向对象施用miR-30核酸(如miR-30a-5p核酸或修饰的miR-30a核酸，如表18、19和21中的那些)和miR-145核酸。在其它实例中，所述方法包括向对象施用miR-145核酸和miR-375核酸。在其它实例中，所述方法包括向对象施用miR-30核酸(如miR-30a-5p核酸或修饰的miR-30a核酸，如表18和19中的那些)和miR-375核酸。在一些实例中，所述方法包括向对象施用miR-145核酸和miR-26a核酸。在其它实例中，所述方法包括向对象施用miR-26a核酸和miR-375核酸。在其它实例中，所述方法包括向对象施用miR-30核酸(如miR-30a-5p核酸或修饰的miR-30a核酸，如表18和19中的那些)和miR-26a核酸。
所公开的方法可以用于治疗或抑制对象的癌症。示例性癌症包括急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、肾上腺皮质癌的癌症、AIDS相关癌症(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、AIDS相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如尤文氏肉瘤(Ewing Sarcoma)家族肿瘤、骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤)、脑瘤(例如星形细胞瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤)、乳癌、支气管肿瘤、伯基特氏淋巴瘤(BurkittLymphoma)、类癌肿瘤、心脏(心)肿瘤、中枢神经系统(例如非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、淋巴瘤、原发性)、子宫颈癌、胆管上皮癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性赘生物、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌(例如眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤(例如颅外、性腺外、卵巢、睾丸)、妊娠性滋养细胞疾病、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心癌症、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾(例如肾细胞癌、威尔姆斯氏肿瘤(Wilms Tumor))、兰格汉氏细胞(Langerhans Cell)组织细胞增多病、喉癌、毛细胞白血病、唇和口腔癌症、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、淋巴瘤(例如AIDS相关淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)、梅克尔细胞癌(Merkel CellCarcinoma)、间皮瘤、原发不明性转移性鳞状细胞颈癌(Metastatic Squamous NeckCancer With Occult Primary)、涉及NUT基因的中线道癌(Midline Tract CarcinomaInvolving NUT Gene)、口癌、多发性内分泌瘤形成综合征(Multiple EndocrineNeoplasia Syndromes)、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性赘生物、髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性赘生物、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌(例如上皮、生殖细胞肿瘤、低度恶性潜能肿瘤)、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、血管肿瘤)、塞扎莱氏综合征(Sézary Syndrome)、皮肤癌(例如黑素瘤、梅克尔细胞癌、非黑素瘤)、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、皮肤T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、原发部位不明性癌(Unknown Primary Carcinoma)、不常见儿童癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、血管肿瘤、外阴癌或威尔姆斯氏肿瘤。
在一些非限制性实施方案中，所述方法包括治疗或抑制鳞状细胞癌(SCC)，如头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌或子宫颈鳞状细胞癌。SCC是可能在许多不同器官，包括皮肤、唇、口、食道、膀胱、前列腺、肺、阴道及子宫颈中发生的癌型癌症。它是鳞状上皮(显示鳞状细胞分化的上皮)的恶性肿瘤。在一些实例中，肿瘤是HNSCC，例如口腔鳞癌(如唇、舌、硬腭、口底或颊粘膜的肿瘤)、口咽鳞癌(如软腭、舌根或扁桃体区的肿瘤)、下咽鳞癌(如梨状窝、咽后壁或环状软骨后区的肿瘤)、鼻咽鳞癌(如上颌窦肿瘤)或喉鳞癌。在其它实例中，肿瘤是肺SCC或子宫颈SCC。在其它实例中，肿瘤是甲状腺鳞状细胞癌、食道SCC、皮肤鳞状细胞癌、乳房鳞状细胞癌或膀胱鳞状细胞癌。
在其它非限制性实施方案中，所述方法包括治疗或抑制子宫颈腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌或胰腺癌。
在一些实施方案中，向对象施用有效量的包括一种或多种本文所公开的miRNA或修饰的miRNA的组合物。取决于所选具体施用模式，包括本文所公开的miRNA中的一种或多种(如2、3、4、5或更多种miRNA)的药物组合物可以用适当的固体或液体载剂配制。可用于本公开内容中的药学上可接受的载剂和赋形剂是常规的。参见例如《雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,University of the Sciencesin Philadelphia编辑,宾夕法尼亚州费城的Lippincott,Williams,&Wilkins,第21版(2005)。例如，肠胃外配制物通常包括可注射流体，所述可注射流体是药学上和生理学上可接受的流体媒剂，如水、生理盐水、其它平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油等。对于固体组合物(例如粉末、丸剂、片剂或胶囊形式)，常规的无毒固体载剂可以包括例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物中性载剂以外，待施用的药物组合物可以含有微量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。可以包括的赋形剂是例如其它蛋白质，如人类血清白蛋白或血浆制剂。
例如，考虑如所治疗肿瘤的类型、疾病进展的程度、对象的年龄、健康状况和性别、对象的体格(例如体重和/或身高)及施用途径等因素，本领域技术人员可以容易地确定施用给对象的所公开的miR核酸(或miR核酸的组合)的有效量。例如，有效量可以基于待治疗的对象的近似体重。此类有效量可以通过任何适合的途径施用。在一些实例中，施用给对象的miR核酸(或miR核酸的组合)的有效量范围是约5μg/kg至约100mg/kg体重，如约100μg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、约30mg/kg至约50mg/kg，或约40mg/kg至约100mg/kg。在一个非限制性实例中，施用量是约5mg/kg miR核酸(或miR核酸的组合)。
在一些实施方案中，所述组合物是以单位剂型，例如适于独立施用具体剂量的单位剂型施用。在一些实例中，单位剂量含有约1mg至约5g的一种或多种miR核酸分子(如约5mg至约50mg、约10mg至约200mg、约100mg至约2.5g、约250mg至约1g，或约500mg至约5g)。在一些实例中，单位剂量含有约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、4g或5g的一种或多种miR核酸。
本领域技术人员也可以容易地确定用于向对象施用所公开的miR核酸(或miR核酸的组合)的适当剂量方案。例如，miR核酸可以一次性施用给对象(例如通过单次注射或沉积)或以重复剂量施用给对象。在一些实例中，视需要，miR核酸(或miR核酸的组合)是每天一次或两次、每周两次、每周三次、每周一次、两周一次或每月一次施用，持续较长时间段，以实现所希望的治疗结果(如肿瘤的一种或多种病征或症状减轻)。在其它实例中，miR核酸是以连续方式(例如使用泵、植入物或持续释放配制物)施用。
治疗剂可以使用本领域中已知的任何适合的手段施用给需要治疗的对象。施用方法包括但不限于导管内、皮内、肌肉内、腹膜内、肠胃外、静脉内、皮下、阴道、直肠、鼻内、吸入、口或通过基因枪。鼻内施用是指通过一个或两个鼻孔将组合物递送至鼻和鼻腔通道中并且可以包含通过喷雾机制或滴液机制，或通过核酸气雾化递送。通过吸入剂施用组合物可以通过用喷雾或滴液机制经鼻或口递送施用。可以通过插管直接递送至呼吸系统的任何区域。肠胃外施用一般是通过注射实现。可注射剂可以制备成常规形式，如液体溶液或悬浮液、适合于在注射之前于液体中形成悬浮液的溶液的固体形式，或乳液形式。注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。施用可以是全身或局部的。在具体的非限制性实例中，施用是静脉内施用。在其它实例中，施用是皮下、肌肉内或腹膜内施用。取决于治疗剂、所治疗的病况、对象的健康状况和治疗史及其它相关临床因素，本领域的技术人员可以选择适当的施用途径。
治疗剂可以通过任何适合的方式，优选地与药学上可接受的载剂一起施用。药学上可接受的载剂部分地由所施用的具体组合物以及由用于施用组合物的具体方法决定。因此，存在多种适合的本公开内容的药物组合物的配制物。
供肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液以及乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射有机酯如油酸乙酯。水性载剂包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒剂包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖以及氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发性油。静脉内媒剂包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏右旋糖的补充剂)等。还可以存在防腐剂和其它添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。
供表面施用的配制物可以包括软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉末。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或所希望的。
供经口施用的组合物包括粉末或颗粒剂、在水性或非水性介质中的悬浮液或溶液、胶囊、药囊或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或黏合剂可能是合乎需要的。
一些组合物可以以药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐施用，所述酸加成盐或碱加成盐是通过与以下各酸反应形成：无机酸，如盐酸、氢溴酸、过氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸；和有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸和反丁烯二酸；或通过与以下各碱反应形成：无机碱，如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾；和有机碱，如单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺和芳基胺以及被取代的乙醇胺。
在一些实施方案中，使用了脂质体将所公开的miR核酸或核酸的组合递送给对象。脂质体也可以增加基因产物的血液半衰期。适合用于本文所公开的组合物和方法中的脂质体可以由标准囊泡形成脂质形成，所述脂质一般包括中性或带负电的磷脂和固醇，如胆固醇。脂质的选择一般通过考虑若干因素，如所希望的脂质体尺寸和脂质体在血流中的半衰期来指导。在一个具体实例中，脂质体是用一种或多种所公开的miR核酸和阳离子脂质如二油酰基三甲基磷酸铵(DOTAP)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)形成。
本领域中已知多种用于制备脂质体的方法(参见例如，Szoka等人,《生物物理学与生物工程年评(Ann.Rev.Biophys.Bioeng.)》9:467,1980；以及美国专利第4,235,871号、第4,501,728号、第4,837,028号和第5,019,369号)。在一些实施方案中，可以使用聚合物将miR核酸递送给对象。可以用于递送治疗性RNA分子的阳离子脂质和聚合物已有描述(参见例如，Zhang等人,《控制释放杂志(J Control Release.)》123(1):1-10,2007；Vorhies等人,《分子生物学方法(Methods Mol.Biol.)》480:11-29,2009；以及美国专利申请公开第2009/0306194号)。在一些实例中，脂质体还包括增加复合物对肿瘤的靶向性的分子，例如结合至转铁蛋白受体的分子(如抗转铁蛋白受体抗体或其片段)。在一个实例中，脂质体包括抗转铁蛋白受体单链抗体片段(参见例如，Pirollo等人,《人类基因疗法(Hum.GeneTher.)》17:117-124,2006；Pirollo等人,《癌症研究(Cancer Res.)》67:2938-2943,2007)。另外的靶向分子包括叶酸受体、EGFR、MET、ROR1、GLUT1、钙粘素、CD44、PSMA及MAGE。多肽载剂也可以用于将miR核酸施用给对象(参见例如，Rahbek等人,《基因医学杂志(J.GeneMed.)》10:81-93,2008)。本领域的技术人员可以鉴定另外的靶向分子或多肽载剂。
在一些实施方案中，所述方法包括施用一种或多种编码所公开的miRNA核酸或其模拟物或拟似物(如SEQ ID NO:1-67和72、73-158的任一种，或其模拟物和/或拟似物)的载体。用于所公开的方法中的载体可以是非病毒(例如质粒)或病毒(例如腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、疱疹病毒、牛痘病毒)起源的。适合载体，如基因疗法载体，是本领域中已知的。
在一些实例中，miRNA核酸是使用任何适合启动子，从重组环形或线性DNA质粒表达。适合用于从质粒表达RNA的启动子包括例如U6或H1 RNA pol III启动子序列、巨细胞病毒启动子、SV40启动子或金属硫蛋白启动子。其它适合启动子的选择在本领域中的技能范围内。重组质粒还可以包含用于表达miR基因产物的诱导型或调控型启动子。
在一个非限制性实施方案中，miRNA核酸从质粒表达为RNA前体分子形式，并且所述前体分子在靶细胞内被加工成功能性或成熟miRNA。适于表达miRNA的质粒的选择、用于将核酸序列插入质粒中以表达基因产物的方法及将重组质粒递送至感兴趣的细胞的方法在本领域中的技能范围内(参见例如，Zeng等人,《分子细胞(Mol.Cell)》9:1327-1333,2002；Tuschl,《自然·生物技术(Nat.Biotechnol.)》,20:446-448,2002；Brummelkarnp等人,《科学》296:550-553,2002；Miyagishi等人,《自然·生物技术》20:497-500,2002；Paddison等人,《基因与发育(Genes Dev.)》16:948-958,2002；Lee等人,《自然·生物技术》20:500-505,2002；以及Paul等人,《自然·生物技术》20:505-508,2002)。
本公开内容还包括用一种或多种miRNA核酸的组合与用于治疗癌症的一种或多种其它药剂组合治疗对象的方法。例如，本公开内容的化合物可以与有效剂量的一种或多种肿瘤疗法组合施用，所述肿瘤疗法包括但不限于手术、化疗剂、放射、基因疗法、激素疗法、免疫疗法及反义寡核苷酸疗法。熟练的临床医师可以基于所治疗的肿瘤的类型、对象的临床史、总体状况及其它因素选择适当的疗法组合。术语“组合施用”或“共施用”是指同时和依序施用活性剂或疗法。
化疗剂包括但不限于烷化剂，如氮芥类(例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)和美法仑(melphalan))、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)及链脲霉素(streptozocin))、铂化合物(例如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)及BBR3464)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、甲氮芥(mechlorethamine)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)及乌拉莫司汀(uramustine)；抗代谢物，如叶酸(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)及雷替曲赛(raltitrexed))、嘌呤(例如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉宾(fludarabine)、巯基嘌呤及硫鸟嘌呤)、嘧啶(例如卡培他滨(capecitabine))、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶及吉西他滨(gemcitabine)；植物碱，如鬼臼(例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide))、紫杉烷(例如多西他赛(docetaxel)和太平洋紫杉醇(paclitaxel))、长春花(vinca)(例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)及长春瑞宾(vinorelbine))；细胞毒性/抗肿瘤抗生素，如蒽环霉素(anthracycline)家族成员(例如道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和伐柔比星(valrubicin))、博莱霉素(bleomycin)、羟基脲及丝裂霉素(mitomycin)；拓扑异构酶抑制剂，如拓朴替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)；单克隆抗体，如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、帕尼单抗(panitumumab)及曲妥珠单抗(trastuzumab)；光敏剂，如氨基乙酰丙酸、甲基氨基乙酰丙酸酯(methyl aminolevulinate)、卟吩姆钠(porfimer sodium)及维替泊芬(verteporfin)；以及其它药剂，如亚利崔托宁(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝瑟罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、塞内昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukin diftitox)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、吉非替尼(gefitinib)、羟基尿素、伊马替尼(imatinib)、喷司他汀(pentostatin)、马索罗酚(masoprocol)、米托坦(mitotane)、培门冬酶(pegaspargase)及维甲酸(tretinoin)。
在一个具体实例中，如果对象患有HNSCC，则化疗剂包括顺铂、卡铂、西妥昔单抗、贝伐单抗、埃罗替尼、博莱霉素、太平洋紫杉醇/卡铂或其中两种或更多种的组合。在另一实例中，如果对象患有肺SCC，则化疗剂包括单独顺铂或卡铂，或顺铂或卡铂与依托泊苷、吉西他滨、太平洋紫杉醇、长春瑞宾、拓朴替康或伊立替康的组合。本领域的技术人员可以基于如癌症类型、癌症分期、癌症的分子谱以及对象的健康状况和治疗史等因素选择适当的另外的治疗(如化学疗法)。
V.诊断肿瘤的方法
本文中公开了诊断对象的肿瘤的方法。在一些实例中，所述方法包括通过检测来自对象的样品中一种或多种miRNA的量例如相较于对照的变化(如增加或减小)来鉴定对象的肿瘤。在一些实例中，所述方法还包括将治疗施用给被诊断患有肿瘤的对象。在一个实例中，对象被诊断为患有表达较低量的一种或多种miRNA(例如相较于对照)的肿瘤，并且向所述对象施用包括有效量的具有较低表达的一种或多种miRNA的组合物。
用于本文所描述的方法中的样品，如组织或其它生物样品，可以使用本领域中已知的任何方法制备。样品包括从对象获得、由对象排出或分泌的任何固体或流体样本。例如，样品可以是从例如血液、血浆、血清、尿液、胆汁、腹水、唾液、脑脊髓液、房水或玻璃体液，或任何身体分泌物、渗出液、渗出物(例如从脓肿或任何其它感染或炎症部位获得的流体)获得的生物流体，或从关节(例如正常关节或感染疾病的关节)获得的流体。样品也可以是从任何器官或组织获得的样品(包括活检或尸检试样，如肿瘤活检样品)或可以包括细胞(无论是原代细胞或培养的细胞)或通过任何细胞、组织或器官调节的介质。在特定实施方案中，样品包括肿瘤样品或血液样品。所述样品可以从常规筛选的对象或从疑似患有病症如肿瘤的对象获得。
在一些实施方案中，所述方法包括检测来自对象的样品(如来自对象的肿瘤样品)中以下一种或多种的量：miR-30(如miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p或miR-30e-5p)、miR-26a-5p、miR-26b-5p、miR-145-5p、miR-338-3p、miR-375、miR-27、miR-29或miR-101。在其它实施方案中，所述方法包括检测下表1、3、4、5、18及20中所列一种或多种miRNA的量。在具体实例中，所述方法包括检测成熟形式miR或前体形式(例如pri-miRNA或pre-miRNA)miR的表达。典型地，miR检测方法涉及序列特异性检测，如通过RT-PCR或微阵列分析。可以使用本领域中已知的前体和成熟miR核酸序列(例如可在万维网mirbase.org得到)，设计出miR-特异性引物和探针。
在所述方法的一些实施方案中，来自对象的样品中一种或多种miR核酸的表达的变化(例如统计显著的表达增加或减少)是至少2倍，如至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍，包括约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约30倍及约100倍。在一些实例中，检测到的变化是表达相较于对照如参考值或健康对照对象的增加或减少。在一些实例中，所检测到的增加或减少是相较于对照或标准增加或减少至少两倍。用于与样品比较、用于测定差异表达的对照或标准包括从一个健康对象(或一组健康对象)获得的样品或历史对照或标准值(例如表示基线或正常值，如健康对象的基线或正常值的先前测试过的一个或一组对照样品)。在一些实例中，对照是表示从多个样品获得的平均值(或平均值范围)(如来自正常对象的一种或多种miR核酸的表达的平均值或平均值范围)的标准值。
在一些实施方案中，所述方法还包括向被诊断患有肿瘤的对象提供适当的疗法。在一些实例中，所述疗法包括施用抑制一种或多种miRNA核酸的表达的药剂，如抑制在来自对象样品中被鉴定为相对于对照上调的miR核酸的药剂。在其它实例中，所述疗法包括施用药剂，其包括施用一种或多种miR核酸，所述一种或多种miR核酸在来自对象的样品中被鉴定为相对于对照下调(例如，如第IV部分中所描述)。
提供以下实施例以说明某些具体特征和/或实施方案。这些实施例不应解释为将本公开内容局限于所描述的具体特征或实施方案。
实施例1
材料与方法
HNSCC患者样品：从密歇根大学医疗中心(University of Michigan MedicalCenter)收集新鲜冷冻的HNSCC组织和粘膜样品作为IRB批准的方案的一部分。HNSCC患者的临床表征概述于表2中。将收集到的组织速冻并封片入OCT冷冻介质(Fisher)中，切成7微米的切片并通过H&E标准方法染色。使用SCANSCOPE图像捕捉装置(Aperio)扫描染色的载片，并用IMAGESCOPE软件(Aperio)检查以确保存在肿瘤或粘膜鳞状上皮。使用染色的载片宏观解剖(macrodissect)组织块以获得各样品中最少70％的所希望的鳞状肿瘤或上皮细胞。
表2.人类HNSCC试样的肿瘤、治疗及结果特征
试样 性别 年龄 原发部位 分期/TNM 分化 抽烟/包数 酒精/戒酒
2900 M 57 外侧舌 T2N0M0 中等 NA NA
3100 M 75 前舌 T1N0M0 差 MD MD
3300 F 60 外侧舌 T3N1M0 中等 NA NA
4300 F 47 外侧舌 T3N0M0 良好 Y/14 NA
4500 F 25 前舌 T4N2cM0 中等 NA NA
8200 M 72 扁桃体 T4N0M0 良好 Y/150 Y
8400 M 44 外侧舌 T2N0M0 良好 Y/20 Y/Y
8500 F 40 外侧舌 T2N0M0 良好 NA NA
8800 M 47 口底 T4N2bM0 中等 Y/45 Y
4400 F 41 口底 T1N0M0 良好 Y/60 Y/Y
7300 M 55 口底 T4N2cM0 良好 Y/30 Y
7500 F 71 硬腭 T4N0M0 中等 NA NA
7800 M 55 外侧舌 T4N2bM0 差 Y/60 Y/Y
8300 F 50 外侧舌 T2N0M0 良好 Y/28 NA
口腔HNSCC肿瘤试样是从密歇根大学获得并且称为UMSC。原发部位，原发肿瘤的起源；TNM，肿瘤-淋巴结-转移(分期系统)。Y：是；NA：无法得到。
HNSCC样品中微小RNA的分离、文库制备及测序：使用mirVanaTMmiRNA分离试剂盒(Life Technologies)，遵循改良的制造商方案纯化出大RNA和小RNA。使用TissueLyser II组织粉碎机(Qiagen)，在1mL TRIZOL(Invitrogen)中使十五至二十毫克冷冻组织均化。均化之后，使用标准苯酚-氯仿方法进行提取。向提取的水相中添加10％添加剂(v/v)，接着，根据标准制造商的方案进行大RNA和小RNA的分级分离。使用NANODROP光谱仪(ThermoScientific)测定RNA浓度，并且在Bioanalyzer 2100仪器上，使用RNA 6000Nano试剂盒(Agilent Technologies)验证总RNA完整性。利用Bioanalyzer，使用小RNA试剂盒(AgilentTechnologies)验证富集小RNA的样品中存在足量的微小RNA。
使用SOLiDTMTotal RNA-Seq试剂盒(Life Technologies)，根据制造商的方案构建小RNA测序文库。简单点说，使用1μg富集的小RNA(<200个碱基)用于连接至测序接头中。逆转录cDNA文库，并且接着通过在变性尿素10％PAGE上分离来选择尺寸。切下对应于18-38个核苷酸的插入序列尺寸的条带。接着，通过凝胶内PCR扩增文库并加上条形码(barcoded)。在Bioanalyzer 2100(Agilent Technologies)上，使用DNA 1000试剂盒验证文库尺寸。利用SOLiDTM文库TAQMAN定量试剂盒，通过RT-PCR测定cDNA文库浓度。将等量的八个cDNA文库多重(multiplexed)在一起并且使用0.6pmol多重池，使用SOLiDTMEZ BeadTM系统，以E20试剂进行乳液PCR。根据制造商的方案，进行乳化、扩增及珠粒富集。使用SOLiDTMpre-deposition plus试剂盒，根据制造商的方案对各池富集的珠粒进行3'标记。在6泳道流控芯片(flow chip)的每个泳道中沉积4×108个珠粒，接着在SOLiDTM5500系统下一代测序仪上，用SOLiDTMSmall RNA SP试剂盒(Life Technologies)对流控芯片进行测序。
微小RNA映射(mapping)、表达谱定量及差异丰度分析：使用LifeScopeTM2(LifeTechnologies)中的miRNA模块，将测序read映射于人类参考基因组Hg19。下游步骤主要是使用miRDeep2软件包进行(等人,《自然·生物技术》26:407-415,2008)。简单点说，呈sam格式的映射结果转化成miRDeep2中使用的arf格式且随后使用miRDeep2.pl指令码，使用默认设置鉴定测序结果中所有已知的和新颖的miRNA。最后，基于指定的read编号对所有鉴定的miRNA进行定量并使用所述样品中每百万的总计数归一化。
使用SAMseq(samr v2.0，R 3.0.2)的二类别不成对分析，利用read计数输入矩阵和FDR阈值0.05，鉴定差异表达的miRNA。每次操作产生一对文件：基因“上调”和“下调”，接着通过基于中值的倍数变化对过滤的结果进行评级。
miRNA层次聚类分析：使用笔记本电脑中的Partek Genomics Suite 6.6对微小RNA表达进行层次聚类分析。通过正常和肿瘤样品中的变化对RPM(每百万个的reads)归一化的微小RNA表达进行评级并选出前50％变化最大的微小RNA以去除低表达者。比较肿瘤与粘膜试样之间差异表达的微小RNA并遵循双尾student’s T检验，通过p值<0.05进行过滤。将表达数据缩放至平均表达，并且接着使用Pearson相异性算法，利用全联动(completelinkage)进行层次聚类。
用以鉴定HNSCC TCGA数据中的miRNA-mRNA对的整合分析：从第3级数据(可见于万维网tcga-data.nci.nih.gov/docs/publications/hnsc_2014)提取279个肿瘤试样的miRNA和mRNA丰度。针对与miRBase注释的miRNA比对的RPM将5p和3p链的miRNA的reads计数归一化。通过所有样品的RPM变化对miRNA评级，并使用50％变化最大并且表达最少的至少50RPM进行整合分析。由RNA-Seq数据，利用RSEM v1.1.132计算基因表达，并且零替换为最小非零RSEM值(0.0033)。使用变化最大的50％基因进行整合分析。miRNA和mRNA表达数据都经历log2变换。
应用多步骤方法鉴定miRNA-mRNA靶关系。使用线性回归法结合来自miRNA靶数据库的可用预测工具，逐对鉴定miRNA和mRNA表达的负相关性。生成整体miRNA-mRNA相互作用的高置信度数据集。
拷贝数变异(CNV)数据分析：从第3级数据提取出279个肿瘤试样的拷贝数数据。与各基因有关的CNV数量定义为在相应基因组位置处的分段式GISTIC5值。使用整合基因组浏览器(IGV)观察拷贝数数据。应用线性回归法评估miRNA表达与CNV之间的相关性。
TCGA DNA甲基化数据分析：对于DNA甲基化数据分析，使用了来自TCGA(癌症基因组图谱，《自然》517:576-582,2015)的279个肿瘤试样的第3级DNA甲基化数据。这些数据由Illumina人类甲基化450k阵列表示为β值(β)。使用PROmiRNA(可见于万维网promirna.molgen.mpg.de；Marsico等人,《基因组生物学(Genome Biol.)》14:R84,2013)中转录起始位点(TSS)的座标发现来自miR-30家族的miRNA的启动子区中的CpG探针。启动子区指定为距TSS+/-1500bp。对于每个CpG，使用t检验估计未甲基化样品(β＜0.1)与甲基化样品(β＞0.3)之间miRNA丰度的差异。使用由t检验得到的BH校正的P值(FDR)，使用0.05作为阈值，发现未甲基化组与甲基化组之间显著差异表达的CpG探针。接着，对每个miR的显著探针的甲基化β值求平均值，并使用Spearman相关性测试，与相应miR表达相关联。
存活分析：使用2.37-2版R存活统计软件包(R survival statistical package)(可见于万维网CRAN.R-project.org/package＝survival)分析总体存活时间，产生卡普兰-迈耶曲线并计算对数秩检验p值。使用各miRNA的中值表达作为截止值，将对象对分为低miRNA表达(＜中值)和高miRNA表达(≥中值)。为了通过CNV比较总体存活时间，如果对象的GISTIC拷贝数值小于-0.1，则将其归类为具有MIR30E/A缺失，否则认为其不具有缺失。
miR-30基因改变和表达与TCGA数据集中HNSCC的分期、部位、吸烟和HPV状态的关联：使用Fisher精确检验评估miR-30a表达/甲基化与临床特征之间，或miR-30e表达/拷贝数损失与临床特征之间的关联。使用3.2.2版R软件进行统计分析。显著性定义为p<0.05。如果肿瘤样品来自以下解剖学细分部的任一个：颊粘膜、口底、硬腭、唇、口腔、口舌及牙槽脊，则肿瘤部位归为口腔；如果肿瘤样品来自扁桃体、舌根或口咽，则肿瘤部位归为口咽。
miR-30a表达与推定的靶基因的逆相关性：如先前所描述(癌症基因组图谱，《自然》517:576-582,2015)进行线性回归分析，使用HNSCC TCGA数据集评估miR-30a-5p的表达与其推定的靶基因之间的反比关系。由线性回归得到的P值度量反比关系的统计显著性。
HNSCC细胞系：从密歇根大学鳞状细胞癌(UM-SCC)系列获得一组10个HNSCC细胞系(Brenner等人,《头与颈(Head Neck)》32:417-426,2010)。如Brenner等人中所描述，通过用9个标记物进行基因分型来鉴定这些UM-SCC细胞系的起源。保藏的冷冻细胞系储备液在培养的三个月内使用。在补充有10％胎牛血清、青霉素和链霉素(100μg/mL)、MEM非必需氨基酸及丙酮酸钠(1mM)的最低必需培养基中培养UM-SCC细胞系。从Lonza购得来自口腔牙龈粘膜的人类原代口腔角化细胞(HOK)，并用作对照细胞系。这些细胞在含补充剂的无血清口腔角质细胞培养基(Science Cell)中培养少于五代。
体外微小RNA模拟物活力筛选：将细胞维持在含有10％热灭活胎牛血清(FBS)并补充有非必需氨基酸和丙酮酸钠的MEM中。在384孔板(Corning 3570)中进行转染。使用CELLTITER-GLO发光细胞活力分析(Promega)测量细胞活力。对于转染，将20μL含有LIPOFECTAMINE RNAiMax试剂(0.1μL)的无血清培养基添加至含有miRNA模拟物(0.8pmol)的孔中。使脂质和miRNA模拟物在环境温度形成复合物，保持45分钟，随后添加含1500个细胞的MEM、20％FBS，得到在MEM、10％FBS中含有20nM miRNA模拟物的最终转染混合物。
对基于Sanger miRBase 13.0并且由约800种模拟物组成的miRNA模拟物文库(Qiagen)进行筛选操作。转染后72小时，在PerkinElmer Envision 2104多标记读板仪(CellTiter Glo,Promega)上分析活力。在所有筛选板上掺入Ambion SILENCER Select阴性对照#2用于归一化(16个孔/板；使用各板上的中值阴性对照值使样品孔归一化)。掺入Qiagen的AllStars细胞死亡对照(Cell Death control)作为阳性转染对照(16个孔/板)。所有筛选板都展现大于0.6的分析z′因子。使用绝对中位差(MAD)将阴性对照归一化的活力数据转化成稳定z分数(Chung等人,《生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen)》13:149-158,2008)。
mRNA靶的RT-PCR验证：将2×105个UM-SCC-46细胞涂铺于6孔板的各个孔中。使用3.75μL LIPOFECTAMINE RNAiMAX(Life Technologies)，根据标准制造商方案，以15nMmirVana微小RNA模拟物或抑制剂(Life Technologies)进行反向转染，保持48-72小时。接着，用标准培养基和PBS洗涤细胞，并收集于0.5mL TRIZOL试剂中。使用mirVana miRNA分离试剂盒(Ambion)纯化总RNA。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)，遵循制造商的说明书逆转录2μg总RNA。通过实时PCR，使用TAQMAN基因表达分析(AppliedBiosystems)评估mRNA表达量，并在各反应中使用40ng的cDNA。反应是在ABI 7900HT实时PCR机器上操作。将表达量针对作为内源性加载对照的18S RNA归一化。
蛋白质印迹法：如上文所描述转染UM-SCC-46细胞，并且接着将其裂解于100μLSDS裂解缓冲液(1％SDS、50mM Tris pH 8.0、10mM EDTA、蛋白酶抑制剂(Roche)及Halt磷酸酶抑制剂(Thermo Scientific))中。在冰上，使用探针超声发生器对样品进行四次超声处理，每次持续5秒。通过在4℃14,000×g离心10分钟使裂解产物变澄清。使用BCA蛋白质分析(Thermo Scientific)测定蛋白质浓度。在4-12％梯度的Bis-Tris凝胶(Invitrogen)上对25μg总蛋白质进行SDS-PAGE。使用XCELL转印系统(Invitrogen)，将蛋白质转印至0.45μmPVDF IMMOBILON-FL膜(Millipore)上。用于探测的一抗列于下。使用适当IRDye荧光标记的二抗，在定量荧光成像仪上，使用标准制造商方案(LI-COR)，以1:5000稀释度进行检测。使用3.0.30版Odyssey成像软件对各条带定量。
一抗：EGFR 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#4405)、FRZD2 1:500稀释(Abcam,#52565)、IRS1 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#3407)、ITGA6 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#3750)、IGF1R 1:1000稀释(Cell SignalingTechnology,#3018)、MET 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#8198)、Pan-AKT 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#2920)、pi-AKT Ser473 1:1000稀释(CellSignaling Technology,#4060)、Src 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#2110)、pi-Src Tyr416 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#2101)、Stat3 1:1000稀释(Cell Signaling Technology,#9139)、pi-Stat3Ser727 1:1000稀释(Cell SignalingTechnology,#9134)。
荧光素酶报导基因分析：编码克隆于海肾荧光素酶后的EGFR、IGF1R、MET和IRS1的野生型或突变型3′UTR的载体是从Switchgear Genomics购得。将细胞以每孔1×104个接种于白色底的96孔板中。次日，使用0.2μL DharmaFECTTMDuo转染试剂(Thermo Scientific)，用100ng载体和15nM微小RNA模拟物进行共转染。孵育细胞48小时。为使细胞数量归一化，将100μL CELLTITER-FLUOR细胞活力分析试剂(Promega)添加至各孔中，并在37℃孵育细胞30分钟。在505nm处读取荧光度以评估细胞活力。使用荧光素酶分析系统(Promega)，遵循制造商的说明书检测荧光素酶活性。相对荧光素酶活性是针对各孔的荧光活力读数归一化。所有测量值都表示在每一实验条件下6次重复实验的平均值。
XTT增殖分析：将细胞以2×103个细胞/孔接种于96孔板中并如上文所描述，在0.15μL RNAiMAX存在下，用15nM寡核苷酸反向转染48小时。转染之后，将200μL对照或含有2μM顺铂的培养基放在细胞上，保持3小时。用温热的培养基洗涤细胞，接着添加新鲜培养基。在指定日，用3;-[1-(苯基氨基羰基)3,4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物(XTT)细胞增殖试剂盒(Roche Diagnostics)，遵循制造商的说明书分析细胞增殖情况。添加XTT分析试剂保持4小时，之后进行分析。在每个时间点，在450nm和655nm处读取吸光度，并计算Δ吸光度。所有时间点都表示在每一实验条件下6次重复实验的平均值。
迁移分析：将细胞以4×105个细胞/孔接种于6孔板中并如上文所描述，用15μM寡核苷酸反向转染48小时。转染之后，更换培养基并用p1000移液管尖在各孔中侧向和纵向产生无细胞的刮痕。在各种时间点，在100×放大率下使各刮痕的四个标记的位置成像。使用ImageJ软件测定刮痕的面积(Schneider等人,《自然-方法(Nat.Methods)》9:971-675,2012)，并计算随时间迁移至空区域中的百分比。
MATRIGEL侵袭分析：将细胞接种于6孔板中并如上文所描述，在RNAiMAX存在下，用15μM寡核苷酸反向转染48小时。转染之后，以胰蛋白酶处理细胞并使其悬浮于不含添加剂的DMEM中。按照制造商的说明书，准备BioCoatTM低生长因子侵袭小室(Growth FactorReduced Invasion Chambers；BD Biosciences)。将5×104个细胞放入各小室的顶部中。将各小室的底面放入在DMEM中含有100ng/mL rEGF(Millipore)作为化学引诱剂的孔中。在37℃孵育各小室24小时。通过擦洗侵袭膜的顶部去除非侵袭细胞，并用0.05％结晶紫的甲醇溶液(Sigma)对侵袭细胞染色，保持1分钟。将侵袭膜安放在载玻片上并在100×放大率下对侵袭细胞计数。
集落形成分析：将细胞接种于6孔板中并如上文所描述，在RNAiMAX存在下，用15μM寡核苷酸反向转染48小时。转染之后，以胰蛋白酶处理细胞并将其以不同密度再涂铺于6孔板中。孵育细胞11天，接着用0.1％结晶紫/甲醇溶液染色。在三个重复实验孔中对具有>50个细胞的集落进行计数，并计算存活细胞的分数。
带有抗转铁蛋白受体单链抗体片段的miR30a纳米粒子的研究：由TrilinkBiotechnologies合成荧光siRNA以测试纳米粒子的体内递送，并如先前所描述(Pirollo等人,《人类基因疗法(Hum.Gene Ther.)》17:117-124,2006；Pirollo等人,《癌症研究(CancerRes.)》67:2938-2943,2007；Yu等人,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》32:e48,2004)，将寡核苷酸配制于脂质体中。简单点说，使1:1摩尔比的各单链反义与同源有义寡核苷酸退火。通过乙醇注射，以1:1摩尔比制备阳离子脂质体(二油酰基三甲基磷酸铵(DOTAP)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，阿拉巴马州阿拉巴斯特(Alabaster,AL)的Avanti PolarLipids)(Xu等人,《分子医学(Nol.Med.)》7:723-734,2001)。将抗转铁蛋白受体单链抗体片段(TfRscFv)与所述脂质体以先前确定的1:30(w/w)比率混合(Yu等人,《核酸研究》32:e48,2004)。随后，将miRNA分子以1μg siRNA/7nmol脂质体的比率添加至混合物中，随后利用Malvern Zetasizer 3000HS(英国伍斯特郡(Worcestershire,UK)的Malvern)，通过动态光散射测定最终免疫脂质体配制物的尺寸并确定其纳米尺寸粒子分布。由TrilinkBiotechnologies合成具有引导链序列5′-UGUAAACAUCCUCGACUGGAAGCU-3′(SEQ ID NO:1)和过客链序列5′-AGCUUCCAGUCGGAUGUUUACACG-3′(SEQ ID NO:72)的miR-30a模拟物寡核苷酸。退火之后，如上文所描述，配制模拟物。复合的miR30a模拟物称为miR-30a-scL。
体内肿瘤靶向和生长分析：所有动物实验都是根据NIDCD动物护理和使用委员会(Animal Care and Use Committee)批准的方案进行，并且遵守美国国家科学研究委员会(National Research Council)的实验动物资源护理和使用指导(Guide for the Careand Use of Laboratory Animal Resource)(1996)。在六至八周龄的无胸腺nu/nu雌性小鼠(从NCI的Frederick Cancer Research and Development Center获得)的右腿皮下(s.c.)注射含2×106个UM-SCC-46细胞的100μL 30％第3型BME Cultrex(Trevigen)/MEM培养基。在肿瘤达到约100mm3后(注射之后约1周)，将小鼠随机分入四个处理组(n＝4-5只小鼠/组)；对照和miR-30a-scL。连续三周，在星期一、星期三和星期五(MWF)，通过尾静脉注射施用九剂3mg/kg miR-30a-scL，总计九次剂量。在MWF，用外部卡尺测量肿瘤尺寸，并用公式V＝1/2L*W2计算体积。肿瘤生长以平均体积加平均值的标准误差报导。在GraphPad PRISM软件(v6.05)中进行卡普兰-迈耶存活分析。存活统计是使用对数秩(Mantel-Cox)检验进行，并且风险比是通过对数秩检验计算。
免疫荧光法：将新鲜肿瘤包埋于OCT中，接着立即在干冰上冷冻。将肿瘤组织切成5μm的切片。在-20℃用冰冷的甲醇(马萨诸塞州比尔里卡(Billerica,MA)的EMD MilliporeCorporation)固定切片7分钟。接着，用PBS洗涤样品三次。通过在室温，在潮湿腔室中与阻断溶液1(含3％BSA+0.05％Tween 20的1×PBS)一起孵育一小时，随后与阻断溶液2(含10％NGS的1×PBS)一起孵育一小时来阻断切片。接着，在潮湿腔室中，将切片与在稀释溶液(含1％BSA+0.1％Tween 20的1×PBS)中稀释的一抗一起在4℃孵育过夜。用1×PBS洗涤细胞五次之后，在暗处，将载片用Vectashield封片介质和DAPI(加利福尼亚州伯林盖姆(Burlingame,CA)的Vector Laboratories Inc)封片。在LSM 780共聚焦显微镜(纽约州索恩伍德(Thornwood,NY)的Carl Zeiss Microimaging)上分析样品。使用Zen 2012SP1(黑色版)软件分析共聚焦数据并使用Zen 2012(蓝色版)软件确定颜色强度。
实施例2
HNSCC组织中miR-30家族成员的表达减少
为了检查在HNSCC组织中差异表达的miRNA(miR)，对TCGA(癌症基因组图谱2015)公开的279个HNSCC和16个鳞状粘膜对照试样的miR测序数据进行分析。通过肿瘤与粘膜试样之间的差异表达分析，鉴定出129个miR，包括77个表达增加的miR和53个表达减少的miR(FDR<0.2；表3，图1；图2A和2B)。通过一组独立的来自口腔的13个HNSCC试样和来自密歇根大学的9个相配的粘膜样品的miR测序和表达分析来验证这些观察结果(表4)。逐对比较两个数据集中显著改变并且得到验证的miR，揭示了miR-30家族中表达减少的若干成员，及在先前研究中鉴定的若干miR(图2C和2D；表3和4)。值得注意的是，在两组中>70％的试样中，miR-30-5p家族成员展现至少2倍的表达减少。
表3.HNSCC(TCGA集)中差异表达的miRNA
表4.HNSCC(UMSC集)中差异表达的miRNA的验证
实施例3
miR-30家族成员抑制HNSCC增殖
在将781个miR的文库转染至人类HNSCC细胞系UM-SCC-1中之后，进行独立的功能性基因组学筛选以鉴定出抑制增殖的候选miR(表5)。为了富集疾病生物学相关miR的筛选命中(hit)，通过TCGA和UMSC验证数据集中的序列谱，针对展示表达减少的miR过滤展示高抗增殖活性(MAD分数＜-1)的miR(图3A和3B)。鉴定出肿瘤试样中表达减少的九个miR，这些miR当在功能性基因组筛选过程中再表达时展示显著抑制活性(图3C)。值得关注的是，miR-30-5p家族的若干成员也存在于这一类高度选择的miR中，证实了miR-30-5p家族成员在HNSCC中的生物和功能重要性。其中，miR-30a-5p和miR-30e-5p在粘膜样品中最高表达，且在所有肿瘤试样中降低(图3D)。
表5.抑制HNSCC增殖的候选miRNA
实施例4
miRNA的呈反比表达的靶与促生长信号传导和转移mRNA的相关性
为了鉴定HNSCC中由若干miRNA调控的靶mRNA的网络及其潜在功能，分别分析miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-26a-5p、miR-26b-5p、miR-145-5p、miR-205-5p及miR-375表达减少与在癌症中可能存在生物重要性的mRNA的逆相关性。在各miRNA与通过对TCGA数据集中的279个HNSCC肿瘤试样进行RNA-Seq获得的全基因组mRNA表达水平之间进行线性回归分析。结果示于表6-14中。
举例来说，使用FDR≤0.05，检测出91个mRNA与miR-30a的表达成反比，并且基于Ingenuity途径分析(IPA)微小RNA靶过滤器，检测到其在3'UTR中含有预测或验证的miR-30a-5p的结合位点(表6)。miR-30a-5p与若干代表性靶基因的显著逆相关性呈现于图4中。miR-30a-5p的表达与先前显示在HNSCC中过表达的若干致癌基因，包括EGFR、MET、ITGA6及SERPINE1展示反比关系(图4)(Van Waes等人,《癌症研究》55:5434-5444,1995；Van Waes等人,《国际放射肿瘤学、放射生物学、放射物理学杂志(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.)》77:447-454,2010；Freudlsperger等人,《治疗靶点专家观点(ExpertOpin.Ther.Targets)》15:63-74,2011)。
表6.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-30a-5p的结合位点的mRNA
表7.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-30b-5p(MIMAT0000420)的结合位点的mRNA
表8.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-30d-5p(MIMAT0000245)的结合位点的mRNA
表9.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-30e-5p(MIMAT0000692)的结合位点的mRNA
表10.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-26a-5p(MIMAT0000082)的结合位点的mRNA
表11.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-26b-5p(MIMAT0000083)的结合位点的mRNA
表12.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-145-5p(MIMAT0000437)的结合位点的mRNA
表13.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-205-5p(MIMAT0000266)的结合位点的mRNA
表14.表达呈反比并且含有预测或验证的miR-375(MIMAT0000728)的结合位点的mRNA
通过IPA的表达呈反比的靶基因的功能途径分析鉴定出两个最重要的癌症疾病功能，包括细胞增殖(21个mRNA，p＝8.95×10-10)和转移(23个mRNA，p＝9.54×10-12)(表15)。这些网络带有涉及癌症生长(EGFR、MET、IGF1R、PDGFRB、IRS1、SOCS1、CCNA1)、粘附、迁移和侵袭(MET、ITGA6、NT5E、SERPINE1)及分化(WNT7B/5A、FZD2、CELSR3、CTHRC1)的一组不同的重要分子。这些基因中大部分是miR-30的新颖靶并且先前未通过功能表征进行验证。
表15.癌症增殖和转移中所鉴定的与miR-30a-5p表达呈反比关系的mRNA
为了验证成反比表达的mRNA的调控，检查miR-30a-5p(在UM-SCC-46中的表达量高于miR-30e-5p，图7C)或抗miR30a的异位表达对表达相对较少miR-30a-5p的HNSCC细胞系UM-SCC-46中可能作为靶的mRNA的影响。在miR-30a-5p表达之后，通过qRT-PCR观察到11个选定的mRNA的mRNA表达减少，而抗miR30a的表达并不抑制或增加这些靶基因的表达(图5)。生物信息学分析和实验数据都证实了miR30a对HNSCC发病机理中所涉及的若干靶基因具有抑制功能的假设。
实施例5
miR-30a-5p直接调控靶基因表达的功能验证
为了进一步验证miR-30-5p家族成员直接调控所选靶基因，利用含有EGFR、MET、IGF1R及IRS-1的3′UTR的荧光素酶构建体，所述3′UTR含有miR-30a-5p的靶结合位点(图6A)。还构建了在与miR-30a-5p的种子序列互补的结合位点中存在缺失的载体(图6A)。miR-30a-5p抑制报导基因活性，但抗miR30a不抑制，并且ΔmiR-30位点缺失会消除此抑制作用(图6B)。另外，通过蛋白质印迹法确定对生长信号传导(EGFR、MET、IGF1R、IRS1)、粘附(ITGA6)及分化(FZD2)所涉及的若干分子的表达的影响(图6C和6E)。由于这些生长因子受体刺激若干致癌信号传导途径，故检查miR30a-5p对PI3K/mTOR-AKT(Freudlsperger等人,《治疗靶点专家观点》15:63-74,2011)、SRC(Egloff等人,《肿瘤学文集(Semin.Oncol.)》35:286-297,2008)及STAT3信号传导(Mali,《口腔肿瘤学(Oral Oncol.)》51:565-569,2015)的功能影响。miR-30a-5p使这些信号传导分子的下游磷酸化减少(图6D)。这些数据显示了miR-30a-5p对过表达和HNSCC恶性表型中所涉及的生物靶的直接调控作用。
实施例6
miR-30a抑制HNSCC细胞的细胞增殖、活动性及侵袭
由于多个miR-30a靶可以调节细胞生长，故在一组11个HNSCC细胞系中确定hsa-miR-30a-5p的抗增殖作用。当与对照相比较时，四个细胞系(UM-SCC-11A、11B、46、47)展示出<50％的明显显著降低的细胞密度(图7A)，这与miR-30a-5p在这些细胞系中的表达较低(图7B)对应，但在HOK细胞中未观察到生长抑制作用。通过qRT-PCR测量miR-30a-5p和miR-30e-5p在UM-SCC-1和UM-SCC-46细胞中的基础表达水平(图7C)。另外，通过XTT分析测量UM-SCC-1或UM-SCC-46细胞的增殖。在各家族成员之间观察到类似的增殖抑制作用(图7D)。
miR-30a-5p也使UM-SCC-46细胞中集落形成抑制>50％(图7E和7H)。由于生长信号传导可以介导治疗抗性，故对miR-30a-5p是否能加强顺铂(最常见的用于治疗HNSCC的化疗药)的作用进行检查。miR-30a-5p的异位表达使得对顺铂的敏感性增强(图7F和图7I)。为了测试EGFR在miR-30a的抗增殖作用中的重要性，产生在UM-SCC-46中过表达EGFR编码序列但无其调控性3'UTR的稳定UM-SCC-46细胞系。这一细胞系展示miR-30a-5p对增殖的影响显著减小(图7G)。
HNSCC中的若干miR-30-5p家族靶也涉及细胞活动性和侵袭力，包括EGFR(Freudlsperger等人,《治疗靶点专家观点》15:63-74,2011)、MET(Dong等人,《癌症研究》61:5911-5918,2001)、ITGA6(Carey等人,《细胞生物化学杂志(J.Cell Biochem.)增刊》17F:223-232,1993)及Serpine1(Karbiener等人,《RNA生物学(RNA Biol.)》8:850-860,2011)。hsa-miR-30a-5p的异位表达在迁移分析中使两个HNSCC细胞系的细胞活动性显著减慢(图8A和8B)，并且在MATRIGEL涂布的transwell迁移分析中使EGF刺激的侵袭力显著减小(图8C和8D)。总体而言，miR-30a-5p的表达增加显著抑制HNSCC中的细胞增殖、集落形成、迁移及侵袭，并且增强化学敏感性。
实施例7
miR-30a模拟物抑制人类HNSCC异种移植物的肿瘤生长
将miR-30a-5p模拟物配制于带有单链抗体片段(TfRscFv)的阳离子脂质体纳米递送系统(scL)中，其靶向肿瘤细胞上过表达的转铁蛋白受体以递送(Pirollo等人,《癌症研究》68:1247-1250,2008；Pirollo等人,《人类基因疗法》17:117-124,2006)。当与肺或肝相比较时，含有FITC缀合的对照寡核苷酸的scL载剂优先被HNSCC异种移植物摄取，或通过肾排出(图9A)。在带有UM-SCC-46异种移植肿瘤的小鼠中在连续3周星期一、星期三及星期五(MWF)测试静脉内(IV)给与的9剂纳米脂质体粒子与修饰的miR-30a-5p模拟物的复合物(miR-30a-scL)或对照miR(60μg或约3mg/kg)。用miR-30a-scL处理观察到显著肿瘤生长延迟和存活期延长(图9B-D)。用miR-30a-scL处理不会引起体重的显著减轻，表明这种治疗是良好耐受的(图9C)。在呈HPV阳性的第二HNSCC异种移植模型UM-SCC47中观察到类似的体内肿瘤生长抑制作用(图9E)。
进行六个miR-30a-5p靶基因的定量RT-PCR，并且在用四剂miR-30a-scL纳米粒子处理之后观察到基因表达大体上减少(图10A和10F)。在体内处理之后从异种移植肿瘤收集的冷冻切片中通过免疫荧光染色也观察到EGFR和MET表达减少(图10B和10C)。通过在体外和体内确定miR-30a-5p的若干靶基因，构建出通过Ingenuity途径分析所预测的连接报导的相互作用和涉及增殖和迁移的功能的途径图(图10D)。确定了miR-30a-5p家族的抗增殖作用，还观察到Ki-67染色减少(图10E)。
实施例8
与HNSCC临床特征相关的miR-30家族成员的基因改变
如果miR-30家族成员表达的损失对于HNSCC的发病机理至关重要，则在基因组水平上，可能存在针对缺失或表观遗传沉默的选择性压力。为了解决这一问题，分析来自HNSCC TCGA数据集的miR-30家族成员的拷贝数变异(图11A和11B)。MIR30A和MIR30C2基因一起丛集于染色体6上，并且MIR30E和MIR30C1基因一起聚类于染色体1上，其中分别有19.7％和14.7％在这些基因座处至少展示杂合性损失。整合分析证实杂合拷贝数损失与miR-30a(p＝0.15，图11A和11C)和miR-30e(p＝0.0006，图11B和11D)的表达减少的趋向或显著相关性。进一步分析所观察到的miR-30a/e的更广泛表达减少是否与推定的启动子的甲基化有关，并比较沿MIR30A/C2启动子和编码区的平均DNA甲基化(表16)。观察到MIR30A启动子的DNA甲基化增加与一小组肿瘤试样中表达减少之间存在相关性(p＝0.00057，图11C和11F)。
高百分比的口腔肿瘤(n＝87)展示miR-30a-5p表达减少，并且通过Spearman相关性检验与MIR30A启动子中CPZG位点的MIR30A超甲基化显著相关(p值6.15E-07，图11C和11F；表17)。miR-30e-5p的表达减少与HPV阴性状态相关。此外，在喉部发生的肿瘤与miR-30e-5p表达减少和MIR30E拷贝数缺失显著相关(图11E和表17)。
表16.miR-30家族的表达与甲基化的相关性
表17.TCGA数据集中miR30A/E的拷贝数变异、甲基化和表达与HNSCC的临床特征的关联
由于HPV+和口咽癌症的预后优于HPV-和喉HNSCC，故对miR-30a/e表达与预后差异的关联进行检查。miR-30e的较低表达与总体存活降低显著相关(图12A，左图)，这符合与HPV-肿瘤的关联。在展示MIR30E基因座拷贝数损失的一亚组患者中也观察到存活降低的趋势，证实基因组拷贝改变在一亚组肿瘤中引起miR30e表达减少(图12A，中图)。意外的是，有关肿瘤亚部位的存活分析披露，miR-30e-5p的低表达与口咽癌的最差预后有关(图12A，右图)，所述口咽癌主要呈HPV+并且就这一点来说，与较差预后有关的基因组改变和治疗靶尚未得到明确定义。这一数据集展示了低miR-30a-5p表达与较差的疾病特异性存活之间的强相关性(p值0.024，图11G)并且miR-30e-5p存在类似趋势(p值0.113，图11H)。这些数据表明，miR-30a/e表达减少与HNSCC的基因或表观遗传改变、HNSCC肿瘤亚部位、HPV状态及临床相关预后有关。此外，miR-26a-5p和miR-26b-5p的较低表达与较低的总体存活相关(图12B)。
实施例9
miR-30a在癌症细胞系中的抗增殖活性
在ME180(子宫颈鳞状细胞癌)、HeLa(子宫颈腺癌)、HCT116(结肠直肠癌)、DU-145(前列腺癌)、PC3(前列腺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)及Panc1(胰腺癌)细胞系上测试miR-30a对其它类型癌症的增殖的影响。将细胞以2×103个细胞/孔接种于96孔板中并在0.15μlRNAiMAX存在下，用15nMmiR-30a双链体反向转染48小时。转染之后，更换培养基并孵育细胞5天。孵育之后，通过XTT分析测量细胞活力。miR-30a使所有测试细胞系的细胞活力降低(图13)。
实施例10
修饰的miR-30a miRNA
设计并合成若干修饰的前体hsa-miR-30a模拟物和/或拟似物。示例性修饰的miR-30a核酸显示于表18中。
使过客链的碱基1、6和20突变以增加所得双链体的稳定性。为了使RISC的链选择偏向引导链，将两个碱基的突出放在过客链的3′端。为了进一步使链选择偏向，也对过客链5′端处的5′氨基C6修饰进行测试。已知在寡核苷酸中个别核酸的2′位的修饰可以提高与互补链的亲和力并且还赋予核酸酶抗性。不过，这些修饰对微小RNA功能有什么影响尚不了解。为了测试这一点，合成在过客链(过客链7)的两端处含有三个碱基的2′修饰的寡核苷酸。也对独立寡核苷酸(引导链1-5)中7位与18位之间的连续碱基进行修饰。这些链杂交以产生可能偏向5p链成熟的六种不同的miR-30a双链体模拟物。
另外，测试链长度对活性的影响。合成引导链11，该引导链比引导链5少两个碱基，但具有与引导链5相同碱基的2′修饰；以及合成过客链12，该过客链比过客链6少两个碱基，但仍在寡核苷酸的3′和5′端含有3个碱基的2′修饰。组合所有链以产生六种新的模拟物(010-015)。
表18.修饰的miR-30构建体
*加下划线的残基具有2′OMe修饰；ps-硫代磷酸酯；mp-甲基膦酸酯；d-2'脱氧；f-2'氟；突变的碱基以粗体和斜体显示。
评估用修饰的miR-30a模拟物转染的UM-SCC-46细胞的细胞活力。将UMSCC-46细胞以2×103个细胞/孔接种于96孔板中并在0.15μl RNAiMAX存在下，用15nM双链体反向转染48小时。转染之后，更换培养基并孵育细胞5天。孵育之后，通过XTT分析测量细胞活力。数据表示6个重复实验的平均值。M-miR30a-006(G5+P7)、M-miR30a-014(G11+P12)及M-miR-30a-016(G11+P14)对细胞活力具有最大影响(表19)。
表19.修饰的miR-30a模拟物对UMSCC-46细胞活力的影响
另外，在小鼠UMSCC-46异种移植肿瘤模型中测试M-miR30a-006寡核苷酸。连续3周，在MWF，对带有约100mm3UMSCC-46异种移植肿瘤的小鼠IV注射九剂60μg(约3mg/kg)的复合miR-30a模拟物或对照媒剂。从第24天开始，每天用10×2Gy部分的放射疗法(总计20Gy)处理小鼠(图14A-14B)。
实施例11
组合miRNA处理对细胞增殖的影响
评估用四个miRNA的混合物-M-miR30a-014、miR-145-5p、miR-26a-5p及miR-375以7.5nM或15nM总双链体(各双链体分别为1.875nM或3.75nM)转染的九个HNSCC肿瘤细胞系的细胞活力。在其它实验中，用7.5nM或15nM总双链体的miRNA对转染细胞。将细胞以1.5-2×103个细胞/孔接种于96孔板中并在0.15μl RNAiMAX存在下，用混合物反向转染48小时。转染过夜之后，更换培养基并孵育细胞4-5天。孵育之后，如实施例1中所描述，通过XTT分析测量细胞活力。
四个miRNA的混合物使所有细胞系的细胞密度降低(图15)，特别是在15nM浓度。类似地，两个miRNA的组合也降低细胞密度(图16A-16D)。
实施例12
另外的miRNA对细胞活力的影响
评估用miR27-5p或miR-2b-1-5p双链体转染的UM-SCC-1或UM-SCC-46细胞的细胞活力。将UM-SCC-1细胞以1.5×103个细胞/孔接种且UM-SCC-46细胞以2×103个细胞/孔接种于96孔板中并在0.15μLRNAiMAX存在下，用7.5nM或15nM双链体反向转染48小时。转染之后，更换培养基并孵育细胞5天。通过XTT分析测量细胞活力。
miR-27b-5p和miR-29-b-1-5p降低UM-SCC-1和UM-SCC-46细胞的细胞密度(图17A和17B)。
实施例13
修饰的miRNA
设计若干miR模拟物和/或拟似物。示例性miR模拟物和/或拟似物显示于表20中。
表20.修饰的miR
加下划线的残基具有2′OMe修饰；突变的碱基以粗体和斜体显示。
实施例14
头颈部鳞状细胞癌的治疗
本实施例描述了可以用于治疗或抑制对象的HNSCC的方法。不过，本领域技术人员基于本文中的教导应了解，也可以使用不同于这些特定方法的方法成功地治疗HNSCC。本领域的技术人员还应认识到，这些方法也可以用于治疗或抑制对象的其它癌症。
在一个实例中，选择患HNSCC(或另一类型的肿瘤)的对象。在一些实例中，对象患有HNSCC肿瘤。在其它实例中，对象患有被确定一种或多种miRNA(如miR-30a家族成员、miR-26家族成员、miR-145-5p、miR-338-3p及miR-375中的一种或多种)具有较低表达的HNSCC肿瘤。在其它实例中，对象患有在编码一种或多种miRNA的DNA(如MIR30基因、MIR26基因、MIR145基因、MIR338基因及MIR375基因中的一种或多种)中具有缺失的肿瘤。在其它实例中，对象患有启动子或编码一种或多种miRNA的DNA(如MIR30基因、MIR26基因、MIR145基因、MIR338基因及MIR375基因中的一种或多种)中的甲基化增加的肿瘤。
在选择对象之后，将有效量的miRNA核酸(如miR-30a-5p或其模拟物或拟似物)或miRNA核酸混合物(如miR-30a、miR-145、miR-26a及miR-375或其一种或多种的模拟物或拟似物的混合物)施用给对象。施用给对象的组合物的量取决于所治疗的对象、肿瘤的严重程度(如TNM分期)及组合物的施用方式。理想的情况是，(一种或多种)miRNA的有效量是足以减少对象的HNSCC的一种或多种病征和症状，同时不会在对象中引起明显细胞毒性作用的量。
在一些实施例中，肿瘤的数量和/或尺寸减小、转移的数量和/或尺寸减小、疾病进展减慢(或停止)、存活(如无疾病存活、无进展存活和/或无转移存活)增加或其中两种或更多种的组合指示治疗的有效性。
实施例15
另外的miR-30模拟物的设计和测试
设计另外的修饰的miR-30-5p引导链和过客链并显示于表21中。
表21.修饰的miR-30-5p miRNA
寡核苷酸 序列(5'->3') SEQ ID NO:
引导链35(G35) UGUAAACAU<u>CCUACACUC</u>UCA<u>GC</u> 50
引导链36(G36) Uf<u>G</u>Uf<u>A</u>Af<u>A</u>Cf<u>A</u>Uf<u>C</u>Cf<u>U</u>Af<u>C</u>Af<u>C</u>Uf<u>C</u>Uf<u>C</u>Afps<u>Gps</u>Cf 73
引导链37(G37) <u>U</u>G<u>fU</u>A<u>A</u>Af<u>C</u>AUf<u>C</u>Cf<u>U</u>Af<u>C</u>Af<u>C</u>Uf<u>C</u>Uf<u>C</u>Afps<u>Gps</u>Cf 74
过客链28(P28) 氨基C6-<u>UGA</u>GAGUAGGAUGUUU<u>ACA</u> 61
f，2'-氟；加下划线，2'-OME；ps，硫代磷酸酯；突变的碱基以粗体和斜体显示。
如实施例11中所描述，评估用修饰的miR-30a模拟物转染的UM-SCC-46细胞的细胞活力。数据表示6个重复实验的平均值(表22)。测试模拟物在血清中的稳定性(图18)。在M-miR30-018和M-miR30-019中掺入化学修饰赋予针对核酸酶的长期抗性并且使在人类血清中的稳定性增加&gt;50×(图18)。如实施例11中所描述，评估用指定miRNA双链体(7.5nM或15nM总双链体)转染的UM-SCC-46细胞的细胞活力(图19)。M-miR30-018和M-miR30-019仍维持与M-006相同的抑制癌细胞增殖的效力，所述效力相对于生物微小RNA大幅改善(图19和表22)。
表22.修饰的miR-30a模拟物对UMSCC-46细胞活力的影响
模拟物名称 链 ％活力对照(15nM) SEM
M-miR30-017 G35+P28 0.281711 0.038428
M-miR30-018 G36+P28 0.363828 0.024757
M-miR30-019 G37+P28 0.457675 0.100329
实施例16
另外的miR模拟物
设计另外的miR模拟物和/或拟似物。示例性miR模拟物和/或拟似物显示于表23中。
表23.修饰的miR
f，2'-氟；加下划线，2'-OME；ps，硫代磷酸酯。突变的碱基以粗体和斜体显示。
鉴于可应用本公开内容原理的许多可能实施方案，应认识到所说明的实施方案仅为示例性的，并且不应被视为限制本发明的范围。实际上，本发明的范围由所附权利要求书限定。因此，我们要求在这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。
序列表
&lt;110&gt; 美国政府（由卫生和人类服务部的部长所代表）
米雷楚莱股份有限公司
&lt;120&gt; 微小RNA及其使用方法
&lt;130&gt; 4239-96229-02
&lt;150&gt; US 62/304,844
&lt;151&gt; 2016-03-07
&lt;160&gt; 158
&lt;170&gt; PatentIn version 3.5
&lt;210&gt; 1
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 1
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 2
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 2
uguaaacauc cuacacucag cu 22
&lt;210&gt; 3
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 3
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 4
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 4
uguaaacauc cccgacugga ag 22
&lt;210&gt; 5
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 5
uguaaacauc cuugacugga ag 22
&lt;210&gt; 6
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 6
cuuucagucg gauguuugca gc 22
&lt;210&gt; 7
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 7
cugggaggug gauguuuacu uc 22
&lt;210&gt; 8
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 8
cugggagagg guuguuuacu cc 22
&lt;210&gt; 9
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 9
cugggagaag gcuguuuacu cu 22
&lt;210&gt; 10
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 10
cuuucaguca gauguuugcu gc 22
&lt;210&gt; 11
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 11
cuuucagucg gauguuuaca gc 22
&lt;210&gt; 12
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 12
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 13
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 13
ccuauucuug guuacuugca cg 22
&lt;210&gt; 14
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 14
ccuauucuug auuacuuguu uc 22
&lt;210&gt; 15
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 15
uucaaguaau ucaggauagg u 21
&lt;210&gt; 16
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 16
ccuguucucc auuacuuggc uc 22
&lt;210&gt; 17
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 17
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 18
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 18
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 19
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 19
ggauuccugg aaauacuguu cu 22
&lt;210&gt; 20
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 20
aacaauaucc uggugcugag ug 22
&lt;210&gt; 21
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 21
uccagcauca gugauuuugu ug 22
&lt;210&gt; 22
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 22
uccuucauuc caccggaguc ug 22
&lt;210&gt; 23
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 23
gauuucagug gagugaaguu c 21
&lt;210&gt; 24
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 24
uagcaccauc ugaaaucggu ua 22
&lt;210&gt; 25
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 25
uagcaccauu ugaaaucagu guu 23
&lt;210&gt; 26
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 26
uagcaccauu ugaaaucggu ua 22
&lt;210&gt; 27
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 27
acugauuucu uuugguguuc ag 22
&lt;210&gt; 28
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 28
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 29
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 29
cugguuucac augguggcuu ag 22
&lt;210&gt; 30
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 30
ugaccgauuu cuccuggugu uc 22
&lt;210&gt; 31
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 31
agggcuuagc ugcuugugag ca 22
&lt;210&gt; 32
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 32
uucacagugg cuaaguuccg c 21
&lt;210&gt; 33
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 33
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 34
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 34
uucacagugg cuaaguucug c 21
&lt;210&gt; 35
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 35
caguuaucac agugcugaug cu 22
&lt;210&gt; 36
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 36
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 37
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; Modified miR-30 guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-,methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 37
uguaaacauc cucgacugga agcu 24
&lt;210&gt; 38
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 38
uguaaacauc cucgacugga agcu 24
&lt;210&gt; 39
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 39
uguaaacauc cucgacugga agcu 24
&lt;210&gt; 40
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 40
uguaaacauc cucgacugga agcu 24
&lt;210&gt; 41
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 41
uguaaacauc cucgacugga agcu 24
&lt;210&gt; 42
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 42
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 43
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linakge
&lt;400&gt; 43
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 44
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioage linkage
&lt;400&gt; 44
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 45
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-deoxyadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(22)
&lt;223&gt; methyl phosphonate linkage
&lt;400&gt; 45
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 46
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(21)
&lt;223&gt; 2'-deoxyadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; methylphosphonate linkage
&lt;400&gt; 46
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 47
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 47
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 48
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 48
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 49
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 49
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 50
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 50
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 51
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 51
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 52
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioage linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 52
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 53
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioage linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 53
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 54
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;400&gt; 54
agcuuccagu cggauguuua cacg 24
&lt;210&gt; 55
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 55
agcuuccagu cggauguuua cacg 24
&lt;210&gt; 56
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 56
cuuccagucg gauguuuaca cg 22
&lt;210&gt; 57
&lt;211&gt; 18
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 57
uccagucgga uguuuaca 18
&lt;210&gt; 58
&lt;211&gt; 18
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadeonsine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 58
uccagucgga uguuuaca 18
&lt;210&gt; 59
&lt;211&gt; 18
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (16)..(18)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 59
uccagucgga uguuuaca 18
&lt;210&gt; 60
&lt;211&gt; 18
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-deoxycytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (17)..(18)
&lt;223&gt; methylphosphonage linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 60
uccagucgga uguuuaca 18
&lt;210&gt; 61
&lt;211&gt; 19
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 61
ugagaguagg auguuuaca 19
&lt;210&gt; 62
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 62
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 63
&lt;211&gt; 20
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 63
acgcgagccg aacgaacaaa 20
&lt;210&gt; 64
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26a-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 64
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 65
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26a-5p modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 65
ccuaucccug gauuacuuga a 21
&lt;210&gt; 66
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 66
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 67
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 67
ggauuccugg aaauacugga c 21
&lt;210&gt; 68
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 68
gacugguuuu gcaacguuua cac 23
&lt;210&gt; 69
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 69
uuuuuuagga caccuguuua cu 22
&lt;210&gt; 70
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 70
auuuuuuaua aaauguuuau u 21
&lt;210&gt; 71
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 71
gcauccauuu caguuuguuu acuu 24
&lt;210&gt; 72
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Homo sapiens
&lt;400&gt; 72
agcuuccagu cggauguuua cacg 24
&lt;210&gt; 73
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(6)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 73
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 74
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 74
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
&lt;210&gt; 75
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30-5p modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 75
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 76
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 76
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 77
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioage linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 77
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 78
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorotihioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 78
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 79
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioage linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 79
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 80
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioage linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 80
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 81
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidne
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 81
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 82
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 82
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 83
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methtyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methtyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 83
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 84
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 84
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 85
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;400&gt; 85
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 86
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;400&gt; 86
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 87
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 87
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 88
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;400&gt; 88
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 89
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanidine
&lt;400&gt; 89
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 90
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;400&gt; 90
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 91
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 91
uguaaacauc cucgacugga ag 22
&lt;210&gt; 92
&lt;211&gt; 18
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-30 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadeonosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 92
uccagucgga uguuuaca 18
&lt;210&gt; 93
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 93
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 94
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 94
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 95
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouiridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouiridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 95
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 96
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 96
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 97
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 97
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 98
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 98
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 99
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 99
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 100
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(3)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguansine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguansine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguansine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 100
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 101
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(13)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 101
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 102
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 102
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 103
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 103
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
&lt;210&gt; 104
&lt;211&gt; 20
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-375 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 104
acgcgagccg aacgaacaaa 20
&lt;210&gt; 105
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 105
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 106
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothiate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 106
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 107
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 107
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 108
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouiridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 108
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 109
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2;-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 109
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 110
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguannosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 110
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 111
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 111
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 112
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 112
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 113
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 113
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 114
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 114
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
&lt;210&gt; 115
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-26 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 115
ccuaucccug gauuacuuga a 21
&lt;210&gt; 116
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 116
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 117
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 117
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 118
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 118
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 119
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 119
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 120
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 120
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 121
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 121
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 122
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(13)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 122
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 123
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 123
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 124
&lt;211&gt; 23
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (21)..(23)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;400&gt; 124
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
&lt;210&gt; 125
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-145-5p modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 125
ggauuccugg aaauacugga c 21
&lt;210&gt; 126
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 126
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 127
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 127
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 128
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
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&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 128
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 129
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 129
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 130
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 130
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 131
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 131
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 132
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 132
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 133
&lt;211&gt; 21
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (19)..(21)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;400&gt; 133
uacaguacug ugauaacuga a 21
&lt;210&gt; 134
&lt;211&gt; 19
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 134
caguuaucac aguacugua 19
&lt;210&gt; 135
&lt;211&gt; 19
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-101 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 135
caguuaucac aguacugua 19
&lt;210&gt; 136
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;400&gt; 136
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 137
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 137
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 138
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 138
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 139
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 139
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 140
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 140
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 141
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 141
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 142
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 142
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 143
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 143
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 144
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 144
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 145
&lt;211&gt; 24
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (22)..(24)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (23)..(23)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (24)..(24)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;400&gt; 145
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
&lt;210&gt; 146
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-29 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 146
uaaaccacca uaugaaacca gc 22
&lt;210&gt; 147
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;400&gt; 147
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 148
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 148
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 149
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 149
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 150
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 150
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 151
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 151
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 152
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 152
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 153
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 153
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 154
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(15)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 154
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 155
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified guide strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (3)..(3)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (4)..(4)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (6)..(6)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (7)..(7)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (8)..(8)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (9)..(9)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (10)..(10)
&lt;223&gt; cm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (11)..(11)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (12)..(12)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (13)..(13)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (14)..(14)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (15)..(15)
&lt;223&gt; 2'-fluorouridine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (16)..(16)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (17)..(17)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (18)..(18)
&lt;223&gt; um
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (19)..(19)
&lt;223&gt; 2'-fluoroguanosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (20)..(20)
&lt;223&gt; 2'-O-methyladenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (20)..(22)
&lt;223&gt; phosphorothioate linkage
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (21)..(21)
&lt;223&gt; 2'-fluoroadenosine
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (22)..(22)
&lt;223&gt; 2'-fluorocytidine
&lt;400&gt; 155
agagcuuagc ugauugguga ac 22
&lt;210&gt; 156
&lt;211&gt; 22
&lt;212&gt; RNA
&lt;213&gt; Artificial Sequence
&lt;220&gt;
&lt;223&gt; miR-27 modified passenger strand
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; misc_feature
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; amino C6 linker
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (1)..(1)
&lt;223&gt; gm
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; modified_base
&lt;222&gt; (2)..(3)
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guucaccaau cagcuaagcu cu 22
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guucaccaau cagcuaagcu cu 22
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&lt;223&gt; cm
&lt;400&gt; 158
uaaaccacca uaugaaacca gc 22

Claims (35)

1.一种治疗患有癌症的对象的方法，包括向所述对象施用有效量的分离的微小RNA(miRNA)核酸，所述miRNA核酸包含miR-30核酸、miR-26a-5p核酸、miR-26b-5p核酸、miR-145-5p核酸、miR-338-3p核酸、miR-205-5p核酸、miR-375核酸、miR-29核酸、miR-27核酸、miR-101核酸，其中任一种的模拟物和/或拟似物，或其任何两种或更多种的组合，由此治疗所述患有癌症的对象。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述miR-30核酸是miR-30a-5p核酸、miR-30b-5p核酸、miR-30c-5p核酸、miR-30d-5p核酸、miR-30e-5p核酸，或其模拟物和/或拟似物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述miR-30核酸或其模拟物和/或拟似物包含SEQ ID NO:42和56的双链体、SEQ ID NO:42和57的双链体，或SEQ ID NO:1-11、37-61及66中的一种或多种。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述miR-30核酸或其模拟物和/或拟似物包含SEQ ID NO:73-92中的一种或多种、SEQ ID NO:50和61的双链体、SEQ ID NO:73和61的双链体或SEQ ID NO:74和61的双链体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述miR-26a-5p核酸包含SEQ ID NO:12，所述miR-26b-5p核酸包含SEQ ID NO:15，所述miR-145-5p核酸包含SEQ ID NO:18，所述miR-338-3p核酸包含SEQ ID NO:21，所述miR-375核酸包含SEQ ID NO:17，或其模拟物和/或拟似物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述miR-26a-5p模拟物或拟似物包含SEQ ID NO:64、65及105-115中的一种或多种，所述miR-145-5p模拟物或拟似物包含SEQ ID NO:66、67及116-125中的一种或多种，所述miR-375模拟物或拟似物包含SEQ ID NO:62、63及93-104中的一种或多种，所述miR-101模拟物或拟似物包含SEQ ID NO:126-135中的一种或多种，所述miR-29模拟物或拟似物包含SEQ ID NO:136-146中的一种或多种，或所述miR-27模拟物或拟似物包含SEQ ID NO:147-158中的一种或多种。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用有效量的所述miR-30核酸、所述miR-26a-5p核酸、所述miR-145-5p核酸及所述miR-375核酸或其模拟物和/或拟似物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述miRNA核酸和/或其模拟物或拟似物使表6至14中所列一种或多种mRNA的表达减少。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种分离的miRNA核酸以脂质体组合物施用。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述脂质体还包含一个或多个使所述脂质体靶向所述癌症的分子。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述靶向分子包含抗转铁蛋白受体抗体或其片段。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述癌症包含鳞状细胞癌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述鳞状细胞癌包含头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌或子宫颈鳞状细胞癌。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述癌症是上皮起源的并且选自下组：子宫颈腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌及胰腺癌。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种另外的疗法。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种另外的疗法包含手术、放射疗法和化学疗法。
17.一种组合物，其包含至少一种miR-30模拟或拟似核酸、至少一种miR-375模拟或拟似核酸、至少一种miR-26a-5p模拟或拟似核酸，或至少一种miR-145-5p模拟或拟似核酸。
18.一种组合物，其包含至少一种miR-101模拟或拟似核酸、至少一种miR-29模拟或拟似核酸，或至少一种miR-27模拟或拟似核酸。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸包含一种或多种修饰的核酸、5′端修饰和/或3′端修饰。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸包含2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙氧基修饰的核苷酸、2'-二甲基氨氧基乙氧基修饰的核苷酸、2'-氨基丙氧基修饰的核苷酸及2'-氟修饰的核苷酸的一种或多种。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸包含5′-氨基C3修饰、5′-氨基C6修饰或5′-氨基C12修饰。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸包含SEQID NO:37-67的任一种、SEQ ID NO:42和56的双链体、或SEQ ID NO:42和57的双链体。
23.根据权利要求17或权利要求19至21所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸包含SEQ ID NO:73-125的任一种、SEQ ID NO:50和61的双链体、SEQ ID NO:73和61的双链体或SEQ ID NO:74和61的双链体。
24.根据权利要求18至21中任一项所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸包含SEQID NO:126-158的任一种。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的组合物，其中所述模拟或拟似核酸被掺入纳米粒子或脂质体中。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述脂质体还包含一个或多个使所述纳米粒子或脂质体靶向肿瘤的分子。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述靶向分子包含抗转铁蛋白受体抗体或其片段。
28.根据权利要求27至27中任一项所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载剂。
29.一种治疗患有实体肿瘤的对象的方法，包含向所述对象施用有效量的根据权利要求17至28中任一项所述的组合物。
30.一种诊断患有肿瘤的对象的方法，包括：
检测从所述对象获得的样品中至少一种微小RNA(miRNA)核酸的表达，其中所述至少一种miRNA核酸包含表1、表3、表4、表5、表18及表20任一个中所列的miRNA核酸的至少一种；并且
将从所述对象获得的样品中所述miRNA核酸的至少一种的表达与对照相比较，
其中相较于所述对照，从所述对象获得的样品中所述miRNA核酸的改变的表达鉴定出患有肿瘤的对象。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述至少一种miRNA核酸包含miR-30、miR-26a-5p、miR-26b-5p、miR-145-5p、miR-375、miR-338-3p、miR-375、miR-27、miR-29或miR-101核酸。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种miRNA核酸包含miR-30、miR-26a-5p、miR-26b-5p、miR-145-5p、miR-375及miR-338-3p的每一种。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述对象患有鳞状细胞癌肿瘤。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中来自所述对象的样品是来自所述对象的肿瘤样品。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的方法，还包括当相较于所述对照，所述miRNA的改变的表达是减少的表达时，向所述对象施用有效量的表1、表3、表4、表5、表18、表20、表21及表23任一个中所列的miRNA核酸的至少一种。
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