CN109310955A - 用于静电分离的带电均孔材料 - Google Patents
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Abstract
多嵌段聚合物材料、其制备方法、及其用于通过静电相互作用而高通量地分离蛋白质、核酸、其他生物或其他生物分子、化合物或溶质的用途,其中自组装嵌段聚合物材料包含大孔、中孔或者微孔中的至少一个,并且至少一些孔是均孔的,并且至少一个聚合物嵌段含有固定的静电电荷或反应性官能团,以提供在均孔结构中带电的大表面积。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2016年4月28日提交的美国临时申请第62/328,707号的权益,该申请的公开内容整体援引加入本文。
发明领域
包括均孔材料的多嵌段聚合物分离器、其制备方法、及其用于通过静电相互作用分离溶质的用途。
背景技术
尽管在理解蛋白质表达、结构和功能方面取得了重大进展,但从复杂混合物中纯化蛋白质仍然存在问题。通常在细胞培养液中的靶分子还含有多种外来或甚至偶然的组分,例如宿主蛋白、细胞碎片、DNA、病毒和内毒素,增加了分离的复杂性。靶蛋白通常对环境条件高度敏感,并且可能容易变性,或者容易受损。
上游技术可导致产物滴度大于5g/L,并且正在推动对高吞吐量纯化的需求。传统上,生物分子纯化严重依赖于色谱,包括亲和色谱和离子交换柱。然而,这些色谱技术的吞吐量有限,并且显著推动了下游生物加工的高成本。
超滤(UF)经常用于下游生物加工的后期阶段,用于蛋白质浓缩和配制。例如,存在可商购的UF膜,其被径迹蚀刻或相位反转。径迹蚀刻膜具有非常均匀的孔,能够进行选择性分离,但由于低的孔密度而具有低吞吐量。另一方面,相反转膜(phase invertedmembrane)允许高得多的吞吐量,但是具有不均匀的孔并且不能实现选择性分离。由于吞吐量限制,径迹蚀刻膜几乎专门用于实验室规模研究,而相反转膜广泛用于下游生物制药工艺。根据经验,相反转膜表现出宽的对数正态孔径分布,需要6-10倍的蛋白质摩尔质量差异才能进行有效的分级。这种孔径变化导致膜上的不均匀流动模式,拓宽了穿透曲线和减少了介质容量。
膜结构和化学官能度的缺陷在很大程度上限制了它们在浓缩和配制步骤中的用途。因此,需要改进用于实验室规模扩大验证的相关蛋白质纯化方法,当然还有商业规模的医学相关蛋白质的制造。申请人已经发现,将均孔材料的物理结构的独特调整与化学功能相结合以通过静电相互作用促进和分离尺寸类似的溶质,能够产生均孔的、带电的多嵌段聚合物材料,例如薄膜、膜、片和管,这导致高吞吐量和高分辨率的分离应用,克服了现有技术的限制。
从复杂混合物中分离出的其他生物分子也可能特别困难。例如,可以从全血中分离核酸用于诊断。由于包括红细胞、蛋白质和盐在内的各种长度范围的溶质,从全血中分离DNA是特别具有挑战性的分离。一种DNA分离方法是使用静电相互作用从复杂混合物中分离带负电荷的DNA。然而,由于难以通过现有的膜技术分离,因此没有有效的膜技术被商业化以从全血中分离DNA。申请人已经发现,本文所述的发明能够由全血分离和浓缩核酸。
带电的多孔材料对于防止生物膜生长是有效的。例如,在使用诸如伤口敷料之类的材料时,多孔材料能够使气相化学物质如水蒸气、氮气和氧气通过。然而,当生物膜生长时,它们会抑制伤口愈合。本文所述的带电多孔材料可用于抑制生物膜生长。此外,带电多孔材料可以进一步用抗微生物化学物质官能化,以进一步增强伤口愈合性能并有助于伤口护理应用。
色谱柱也已广泛用于基于各种物理和化学特征(包括电荷和大小)来分离物质,然而,色谱法的产量有限并且通常很昂贵。本文所描述的带电多孔材料可用于基于电荷和尺寸来分离溶质。例如,通过使梯度洗脱液流过材料,可以通过静电相互作用使与膜结合的物质与膜分离。以这种方式,可以执行梯度分离。可选择地,通过使固定组成的洗脱液流过膜,可以从膜上分离出一些物质。固定组成仅适用于分离期望选择的物质。以这种方式,可以执行等度分离。此外,可以进行一系列洗脱,每次洗脱具有适于分离另外选择的物质的固定的组成。以这种方式,可以进行一步洗脱。
人们对使用电荷和尺寸的组合效应来分级包括生物分子的溶质一直很感兴趣。然而,进一步发展这种有希望的方法的主要限制因素是现有膜平台的不均匀孔径。图1说明了由于孔径分布引起的问题。大孔径的区域(5)比较小孔径的区域(10)传输更多的流体流动,如箭头(30)所示,其表示比箭头(35)所示的流动更大的部分。在大孔径区域中带电位点被结合物质快速填充,使得结合物质从膜中逸出,而较小孔径区域还在继续结合。因此,相比所有孔具有均匀尺寸时所发生的通量,靶向结合的物质的通量(breakthrough)在较低的体积吞吐量发生。
申请人已经通过增强孔径均匀性来解决该问题,以减少传统的膜平台的对数正态孔径分布的扩展。例如,在本发明膜的一个实施方案中,如图2所示,在膜的下游表面上形成具有几乎相同孔的单层(15)。无论膜的上游部分的孔径分布如何,该层都贡献了流动的大部分阻力,使得流动均匀分布,正如相同尺寸的流动箭头(20)和(25)所示的。
发明概述
本发明涉及具有均孔的多嵌段聚合物材料(统称材料)的过滤器/分离器、其制备方法、以及使用其通过静电相互作用分离包含生物分子的溶质的方法。
本发明的带电的、自组装嵌段聚合物材料含有大孔、中孔或微孔中的至少一种,其中至少一些是均孔的,其中至少一种聚合物嵌段含有固定静电电荷或反应性官能团。该材料具有主要、次要和间隙区域,通过官能团上的带电部分部分地或定量地官能化以在材料上产生静电电荷,以提供带电的大表面积和用于以高通量分离蛋白质、核酸、其他生物或其他生物分子、化合物或溶质的均孔结构。
本发明的均孔的、带电的、多嵌段聚合物材料至少包含具有大孔、中孔或微孔中的至少一种的嵌段A、B和C,其中至少一些是均孔的,其中至少一种聚合物嵌段含有固定的静电电荷或反应性官能团,并由下式定义:
A-B-C (I)
A-B-C-B (II)
A-B-C-D (III)
A-B-C-B-A (IV)
A-C-B-C-A (V)
本发明的多嵌段聚合物通常被定义为含有嵌段A、B、C、(X)n,其中n=0-7,并且X可以是相同的或不同的,并且选自A、B、C、D、E、F或G。用于A、B或C之一的合适的嵌段是低Tg嵌段(≤25℃),条件是当其中一个嵌段是低Tg嵌段时,至少一个其他嵌段是高Tg嵌段(>25℃)。至少一个嵌段必须具有静电电荷或具有可以反应以产生静电电荷的反应性官能团。用于D、E、F或G的合适的嵌段包括但不限于:聚(丁二烯)、聚(异丁烯)、聚(丁烯)、聚(异戊二烯)、聚(乙烯)、聚(苯乙烯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(醚砜)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸缩水甘油酯)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酰胺)、聚(砜)、聚(偏二氟乙烯)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺、聚(2-乙烯基吡啶)、聚(4-乙烯基吡啶)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(氯乙烯)、聚(四氟乙烯)、聚(硅氧烷)、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(酰胺酸)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乳酸)、聚(异氰酸酯)、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯腈)、聚(羟基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯)、聚(乙烯亚胺)、聚(苯乙烯磺酸酯)、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(五氟苯乙烯)、聚(2-(全氟己基)乙基甲基丙烯酸酯)。
本发明包括以下材料,诸如但不限于,支撑或不支撑的、三维的膜、薄膜、片、管或螺线或螺旋构型,其中所述材料包括具有带电部分的官能化均孔嵌段聚合物,并使材料适用于高通量的和基于电荷的分离。
本发明包括具有静电电荷的均孔多嵌段聚合物,其基于溶质的尺寸和静电特性促进溶质分离。
本发明包括用于分析级和工业级蛋白质分级的高通量蛋白质分级和分离的官能化分离器。
本发明涉及均孔材料,其有助于分离尺寸类似的分子如蛋白质,例如通过静电排斥分离一种正电荷蛋白和一种中性蛋白,用于蛋白质生产和分析,以及分离生物特异性分子:包括患者特异性生物分子,无论是在实验室、扩大实验、还是商业环境。
本发明涉及均孔材料,其通过静电相互作用促进尺寸相似的蛋白质的分离、该均孔材料的制备以及其使用方法;通过静电相互作用促进核酸分离;通过静电相互作用促进带电生物分子的分离。
本发明涉及均孔材料:通过静电相互作用促进基质金属蛋白酶的选择性分离。
本发明涉及各种构型的带电均孔材料:三维构型(three dimension)、薄膜、管、螺旋、片材等。
所述带电均孔材料具有至少10的选择性和/或50Lm-2/hr-1巴-1的渗透率,用于静电分离具有不同电荷状态的尺寸类似的蛋白质。
本发明包括自组装多嵌段聚合物或自组装多嵌段共聚物(MBP或BCP)的材料,其具有形成具有高表面积和均匀孔径的分级多孔材料的至少一种化学反应性官能化聚合物嵌段,它们在本文中公开。这些均孔材料的反应区域通过末端或交联剂与反应性单元反应而被部分或定量地官能化以在材料上产生静电电荷,使得电荷度至少为可用的反应单元的20%至90%,例如至少25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
自组装的多嵌段共聚物带电材料,其中所述材料具有包括约1-200nm和其间的所有单位尺寸和范围的尺寸的中孔以及至少50nm或更大尺寸的大孔。
公开了本文所述的自组装的多嵌段均孔带电材料,其在渗水率>50Lm-2/hr-1巴-1、>100Lm-2/hr-1巴-1、>200Lm-2/hr-1巴-1时有效地分离带电溶质。尺寸排阻和电荷相互作用的双重分离方法驱动蛋白质、核酸、治疗化合物或其他感兴趣的分子或化合物的高通量生物加工。
公开了具有固定正电荷的自组装的多嵌段均孔带电材料,以通过静电排斥来分离尺寸相似的一种正电荷蛋白质和一种中性蛋白质。
公开了具有固定负电荷的自组装的多嵌段均孔带电材料,以通过静电排斥来分离尺寸相似的一种负电荷蛋白质和一种中性蛋白质。
公开了具有固定正电荷的自组装的多嵌段均孔带电材料,以通过电荷相互作用分离核酸。
公开了具有固定正电荷的自组装的多嵌段均孔带电材料,以通过电荷相互作用分离生物分子。
公开了具有固定负电荷的自组装的多嵌段均孔带电材料,以通过电荷相互作用分离生物分子。
具有5-100nm以及它们之间的所有单位尺寸和范围的尺寸的孔的均孔性质对于电荷分离是特别有利的,原因是与均孔分离层接触的所有物质都被迫经历相同的静电环境。如果孔的尺寸过于分散,则溶质可能经历不同的电荷环境,例如通过大孔的中心而没有任何电荷分离效应,原因是静电电荷相互作用随着距离的变化而急剧下降。高孔隙率,在某些情况下是分级结构,有助于高的表面积,因此可以获得用于分离的大量电荷。在采用结合和洗脱机制的操作中,这也提供了大的结合能力。
附图简述
图1是穿过具有大孔径分布的膜的流路的示意图。该结构中的流动导致不均匀的流动分布。,大孔径的区域(5)比较小孔径的区域(10)传输更多的流体流,如箭头(30)所示,其表示比箭头(35)所示的流动更大的部分。
图2是穿过膜的流路的示意图,该膜包括使用下述本发明的材料的在膜的下游表面上具有几乎相同孔的单层(15)。该层提供对流动的大部分阻力,这导致流动均匀分布,如由相同尺寸的流动箭头(20)和(25)所示的,而与膜的上游部分中的孔径分布无关。
图3是根据本发明的三嵌段三元共聚物ISV(聚(异戊二烯-b-苯乙烯-b-4-乙烯基吡啶))的化学结构。聚(异戊二烯)嵌段(I)为虚线,聚(苯乙烯)嵌段(S)为灰色,聚(4-乙烯基吡啶)嵌段(V)为黑色。可以将吡啶季铵化以在V嵌段上引入正电荷。
图4是季铵化聚(4-乙烯基吡啶)的化学结构,其中-R是如下定义的任何化学基团,并且X是负抗衡离子。
图5是根据本发明的聚(4-乙烯基吡啶)(P4VP)和碘乙酰胺(左)的化学结构,其与带正电荷的吡啶鎓和侧链酰胺基团(右)反应形成碘乙酰胺季铵化的P4VP。
图6是根据本发明的材料官能化的示意图,显示出未处理的均孔材料(左),然后是在均孔材料表面上具有附着的化学基团(球体)和静电正电荷(“+”)的官能化材料(右)。
图7是根据本发明的多个聚(4-乙烯基吡啶)(P4VP)单元和二碘丁烷(左)的化学结构,其反应形成交联的P4VP(右)。
图8是根据本发明的未季铵化的(顶部,虚线)和季铵化的(底部,灰色实线)膜的FTIR表征。在1640cm-1处的特征增强表明杂环胺转化为带电的吡啶鎓。在1700cm-1处出现的谱带源自在季铵化过程中引入的酰胺C=O键。
图9是五个图表的图形比较,A-E说明使用未季铵化的和季铵化的膜(黑色)的单一溶质蛋白质(A)-(C)和二元蛋白质混合物(D)和(E)的排斥行为。Mgb由黑色实心柱确认,而Lys和CytC由黑色阴影和白色棒确认。蛋白质溶液浓度为0.1mg/mL。
图10是400bp(黑色柱)和200bp(黑白相间柱)的DNA片段收率的图示,所述DNA片段与由碘乙酰胺(本发明的材料)季铵化的四个ISV膜结合并洗脱,如下所述。
图11是根据本发明的用0.6x缓冲液洗脱的200bp(黑色柱)和600bp(黑白相间柱)DNA片段的相对回收率的图示。
图12是根据本发明的由含有带负电荷的核酸片段(65)、小的不带电溶质和溶剂分子(55)和大细胞组分(60)的溶液挑战的带正电荷(50)的均孔材料层(15)的示意图。由于尺寸排阻机制,非核酸组分通过或保留在膜上并被丢弃,而核酸静电结合膜并随后进行尺寸选择性洗脱。
图13是根据本发明的由含有带正电荷的分子(70)、小的不带电溶质和溶剂分子(55)的溶液挑战的带正电荷(50)的均孔材料(15)的示意图。由于尺寸排阻,不带电的分子通过或被保留在材料中。带正电的分子由于电荷排斥而被排斥。
详细描述
在以下描述中,可以参考形成其一部分的附图,并且其中通过图示的方式显示了可以实践的具体实施方式。详细描述这些实施方式是为了使本领域技术人员能够实践本发明,并且应该理解,可以利用其他实施方式,并且可以在不脱离本发明范围的情况下做出结构、逻辑和电的变化。任何示例、实施方式或实验过程的描述都不应被视为限制性意义。
目标分子溶液和靶分子本身之一或两者的复杂性通常需要若干步骤并且是耗时且昂贵的过程,所有这些都由于需要用高吞吐量平衡有效分离而加剧。通过均孔膜的化学官能化将改善的两个重要性能参数是筛分系数,S被定义为:
其中CF和CF分别是渗透物和进料中目标蛋白质的浓度,渗水率LP被定义为:
其中JV是体积滤液通量且ΔP是跨膜压力。
涉及纳米多孔或超滤膜的分离通常集中于尺寸选择性,但静电相互作用对蛋白质溶质的选择性和渗透性具有显著影响。蛋白质的等电点(pI)是生物分子显示无净电荷时的pH。在低于蛋白质pI的pH的溶液中,分子带正电荷,而在高于蛋白质pI的pH下,分子带负电荷。通过调节溶液pH和离子强度,将这种电荷特性用于由纳米多孔或超滤膜进行的蛋白质过滤,从而将选择性和吞吐量提高了多达一个数量级。此外,蛋白质尺寸和电荷之间存在很强的关系,且随着因静电屏蔽减弱引起的离子强度的降低,有效的蛋白质尺寸增加。最近,已显示将处理条件与带电纳米多孔或超滤膜组合可以进一步提高蛋白质选择性。
与常规的基于电荷的膜分离相比,本发明的一个关键区别特征是在均孔膜结构中使用集中的孔分布,而不是具有宽孔径分布的纳米多孔或超滤膜。这实现了简化的处理条件和更高的操作压力,导致整体更高的渗透性。
先前关于呈切向流构型的优化的带电超滤膜分离的工作,其中进料平行于膜表面通过,得到~15-200Lm-2hr-1的平均渗透物通量(Zydney和Kuriyel,用于蛋白质分离的高性 能切向流过滤。蛋白质的下游加工,Springer,35-46,(2000))。相反,本发明的具有窄的“集中”孔径分布的自组装膜显示出高达850Lm-2hr-1的渗透通量。虽然某些性能限制因素在高通量下得到增强,如浓度极化和膜结垢(Shukla和Thommes,Trends Biotechnol,28,253-261,(2010)),物理膜特性与静电特性的结合使得性能超过现有的基于膜的蛋白质分离。
用于本发明的合适的均孔BCP材料膜是自组装的那些。通常,这种均孔有机膜的制备包括将BCP(或MBP)聚合物溶解在至少部分挥发性的溶剂中,在限定条件下浇铸溶液以使至少一部分溶剂蒸发,然后将所得材料,例如膜/薄膜与相分离溶剂系统接触。这些过程通常描述于例如美国专利第5,700,902号;美国专利第6,565,782号;美国专利公开号20110240550;美国专利公开号20130193075;国际专利公开号WO2005082501;美国专利公开号20090173694;国际专利公开号WO2012/151482;EP2705077A2;Clodt等,Macromol.RapidCommun.,34,190-194(2013),Nunes等人,Langmuir,DOI 10.1021/Ia20439p,于2011年6月28日网络出版;Phillip等人,Nano Letters,11,2892-2900(2011);和Rangou等人人,J.Membrane Sci.,451,22662-2275(2014),其全部内容援引加入本文。
由合适的嵌段聚合物形成多孔膜的另一种方法是“SFM2PLE”(不稳态分解引起的宏观相和中间相分离以及通过漂洗提取)方法,如Sai等人,Science,341,530(2013)中描述的。在该方法中,首先制备合适的BCP,在合适的有机溶剂中与单独的低聚物聚合物混合,通过在升高的温度下部分溶剂蒸发来浇铸混合溶液以形成分级多孔膜。在最后阶段,通过漂洗从所得的(BCP的)膜中除去低聚物聚合物。可以根据需要通过选择溶剂和聚合物浓度,溶剂去除的时间和温度以及其他实验因素来调节膜的厚度、孔径和结构。用于“SEM2PLE”方法的合适的第二低聚物聚合物是水溶性的并且可以通过用水洗涤从BCP中除去。在一个实施方案中,聚(丙烯酸)或PAA用作第二低聚物聚合物,但是其他可溶性低聚物聚合物如聚(环氧乙烷)PEO也可以使用。
在一个实施方案中,自组装的嵌段共聚物包含具有低Tg(<25℃)的聚合物嵌段。这种低Tg嵌段提供了机械韧性,并且使材料的可加工性和可操纵性变得容易。另一种嵌段应具有>25℃的Tg,这提供了机械稳定性。至少一种嵌段应该是含有至少一个可以被化学改性以向材料引入静电电荷或者已经带电的官能团的聚合物。
在一个实施方案中,官能化聚合物嵌段含有芳族氮杂环作为可化学改性的官能团。在该实施方案中,合适的芳族杂环包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、喹诺酮、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、吩嗪、异噁唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑以及类似物。优选的芳族氮杂环是那些在氮上不具有可电离氢的杂环;也就是说,氮完全是芳环的一部分。吡啶及其衍生物是特别优选的杂环。含有芳族杂环基团的聚合物的其他实例包括但不限于聚(2-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶)(P2VP或P4VP)。
在本发明的一个实施方案中,用于形成自组装的均孔材料(例如膜)的嵌段是ISV,三嵌段或三元共聚物聚(异戊二烯-b-苯乙烯-b-4-乙烯基吡啶),参见图3,显示了嵌段(I、S、V,其对应于通用结构A-B-C)。
在该实施方案中,三嵌段三元共聚物结构含有约0.30体积分数的聚异戊二烯(PI)、0.55体积分数的聚苯乙烯(PS)和0.15体积分数的聚(4-乙烯基吡啶)(P4VP)。PI、PS和P4VP的体积分数范围为:0.20≤PI≤0.40(例如,嵌段A);0.45≤PS≤0.65(例如嵌段B);0.05≤P4VP≤0.35(例如,嵌段C)。该材料的结构提供了良好的机械性能,同时允许小孔径。ISV三元共聚物原料可以通过阴离子聚合来合成。在一些实施方案中,均孔(窄孔径分布)膜具有表面层(在本文中也称为顶层)和本体层。合适的表面层具有一定范围的厚度。例如,表面层可以具有5nm至500nm的厚度,包括该端点和它们之间的范围的所有值。表面层具有多个延伸穿过表面层深度的孔。表面层中的孔尺寸(例如,直径)在1nm至200nm的范围内,包括该端点和它们之间的范围的所有值。
在本发明的一个实施方案中,如本文所述的膜的表面孔的密度为至少1014个孔/m2,或至少1015个孔/m2。窄的或集中的孔径分布(定义为最大孔径与最小孔径的比(dmax/dmin))为1至3,包括期间精确至0.1的所有值和其间的所有范围。
在各种实例中,(dmax/dmin)小于3,例如1、1.5、2、2.5或3,以及其所有范围。例如,该膜包括具有几乎单分散中孔的表面层。在一个实施方案中,均孔表面层具有至少1×1014个孔/m2的孔密度和小于3的孔径分布(dmax/dmin)。
在一些上述实施方案中,ISV三元共聚物的P4VP材料存在于浇铸材料基质的表面上,如通过膜的pH依赖性渗水率证实的,这表现出接近P4VP的pKa的拐点,如以及染色的透射电子显微镜图像,表明每个嵌段的纳米级相分离。
正如在一些上述实施方案(53-55)中所述的,均孔材料包含具有位于膜的表面上并且可被季铵化剂接近的氮杂环的聚合物嵌段,该季铵化剂表面包括孔的间隙表面。例如,在上述共聚物含有P4VP(弱碱)的实施方案中,使用各种化学品季铵化P4VP,导致膜上的静电正电荷,如图4所示。
在该实施方案中,季铵化剂被选择以优化所靶向的特定溶质的纯化。存在可以以有用的方式被应用的试剂的许多特征。例如,对某些蛋白质来说,带电材料的亲水性/疏水性程度可能是重要的考虑因素。为了控制亲水性/疏水性,例如,可以根据残留物的ClogP的值或范围(反映亲水性/疏水性程度的量值)来选择季铵化剂。例如,如果期望更亲水性的环境,则可以选择留下具有相对低ClogP的材料的季铵化剂诸如碘乙酰胺、碘乙酸或巴豆酸。如果需要更疏水性的环境,则可以选择留下具有相对高ClogP的材料的季铵化剂诸如十二烷基碘。还存在除ClogP之外可以被使用的亲水性/疏水性程度的其他度量。例如,可以存在季铵化后材料的接触角的最佳值或范围。引入的官能团(例如羧酸、酰胺)也可用于随后的化学反应或有用的官能化(例如pH响应、热响应、耐溶剂性)。
上述实施方案中的季铵化剂是与BCP的氮杂环反应形成带正电荷的杂环的任何合适的化合物。本发明的一个特征是可以改变电荷的程度或量以控制正电荷的量。这允许优化正在被纯化的蛋白质的总电荷。季铵化后膜的电荷密度(对应于季铵化程度)可通过FTIR和NMR确定。
上述实施方案的一组季铵化试剂是由式R-X定义的化合物,其中R是C1-C24,更优选C1-C20取代或未取代的直链、环状或支链烷基或烯基,X是离去基团,例如卤化物(F-、C1-、I-、Br-)或-OSO2CH3等。通常,离去基团将是烷基或烯基上的(即位于末端)且连接到未取代的sp3碳(即-CH2-X)的端基,以使反应性最大化。烷基或烯基在主链中可具有1-24个碳原子。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丁基、己基、辛基、癸基和十二烷基。环状烷基的一个实例是-CH2-环己烷。
上述实施方案中的支链烷基的实例是-CH2-CH(CH3)2和-CH2CH2-CH(CH3)2。烯基的实例是香叶基(反式-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-X)。取代的烷基的实例是苄基(X-CH2-C6H5)。尽管通过置换反应进行季铵化是优选的,但是可以通过与合适烯烃的加成反应使杂环季铵化。例如,与H2C=CHQ化合物(其中Q是吸电子基团)的反应将产生Het+-CH2-CHQ形式的季铵化杂环,其中Q是吸电子基团。这类试剂的实例将包括甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酰胺。
上述实施方案的另一类季铵化剂由式R-W-(R)-CH2-X定义,其中R是C1-C24,更优选C1-C12取代或未取代的烷基、烯基或芳基,W是杂原子如氧、硅、硫或氮且X是如上所述的离去基团。这类季铵化剂的一些实例将是X-CH2-O-C2H5、X-CH2CH2-O-CH3和X-CH2CH2-吗啉。
另一类季铵化剂是式R-(W)-COCH2-X的酰基化合物,其中R是C1-C24,更优选C1-C10烷基或烯基,或C6-C10芳基,W是杂原子如氧或氮且X是如上所述的离去基团。这类酰化剂的合适实例包括X-CH2-CO-C6H5、X-CH2-CO2CH3、X-CH2-CONH2和X-CH2CON(CH3)2。
上述实施方案的合适的季铵化化合物包括但不限于以下的季铵化物,包括:溴丁烷、溴-PEG、溴丙酸、溴戊酸、氯乙酰胺、氯丁烷、氯丁酸、巴豆酸、二碘丁烷、碘丁烷、碘乙酰胺和碘丙酸。由于具有许多期望的特性:低蒸气压、相对低的危害、廉价且容易获得、水溶性、可控的季铵化、亲水性和膜选择性层的保存,碘乙酰胺特别令人感兴趣。这些特性使得这种季铵化过程易于扩展到大规模生产带静电电荷的膜。用于使下面所示的膜季铵化的最终条件是:6.6mM碘乙酰胺水溶液,60℃,1小时。亲核取代反应产生带正电荷的吡啶鎓,在材料中具有侧链乙酰胺基团,如下所示:
在上述实施方案中,碘乙酰胺与聚(4-乙烯基吡啶)反应并在膜上产生静电电荷。该反应导致膜上的末端酰胺和持久的正电荷。
衰减的全反射傅立叶变换红外光谱(ATR-FTIR)用于表征未季铵化和季铵化的膜。在碘乙酰胺处理的膜中观察到季铵化过程的特征峰,如图8所示。在1640cm-1处的特征增强表明杂环胺转化为带电的吡啶鎓。谱带在1700cm-1的外观来自季铵化过程中引入的酰胺C=O键。1H核磁共振(NMR)光谱测量显示15.9%的乙烯基吡啶质子没有改变化学环境-这表明使用标准化条件的季铵化转化率为84.1%。值得注意的是,对于上述其他化学基团以及碘乙酰胺处理的膜进行了类似的实验,其中温度,试剂浓度和反应时间是变化的。虽然对于碘乙酰胺,增加反应时间在1640cm-1和1700cm-1处增加了峰强度,但是1小时反应足以转化大部分4-乙烯基吡啶单体并将高电荷特性传递给膜。
上述实施方案中的合适的双官能季铵化剂,其具有两个与杂环反应的位点并用作交联剂,包括由式X-R-X、X-CH2-CO-(W)-R-(W)-COCH2-X或X-CH2-(R)-W-(R)-CH2-X定义的交联剂,其中R是烷基、烯基或芳基,W是杂原子诸如氧或氮,且X是如上的离去基团。交联剂可能不对称;也就是说,一个反应基团可以与第二反应基团不同。双官能季铵化基团的实例包括X-(CH2)4-X、X-CH2CH2-O-CH2CH2-X、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯,亚甲基双丙烯酰胺的衍生物和N-1-羟基-2,2-二甲氧基乙基丙烯酰胺的衍生物。由于可能增加膜机械完整性和增强的化学电阻率,因此特别感兴趣的交联剂是如1,4-二碘丁烷。
上述实施方案中的合适的季铵化剂还包括可以带正电荷或负电荷以调节材料的总电荷以及亲水性/疏水性程度的另外的官能团。例如,季铵化剂可以是阴离子化合物或在水性纯化条件下电离形成阴离子的化合物。这将形成两性离子杂环,其在总电荷是中性的并且将减少材料的正电荷,同时仍保持高度极性特征。这类试剂的实例包括具有羧酸或磺酸基团的化合物,例如-CH2CH2CO2H或-CH2CH2SO3H。可选择地,季铵化剂是阳离子化合物或在纯化条件下质子化的化合物。这种实例包括-CH2CONH CH2CH2-NH(CH3)2 +或-CH2CH2-N(CH3)3 +。这将增加材料的总正电荷。这些电荷控制季铵化剂与亲水性/疏水性控制剂一起使用来根据需要控制膜的性质。
由于蛋白质和其他种类的生物材料通常具有光学活性,因此官能化试剂可以是手性的。这将导致材料具有与其相关的某种程度的手性。合适的光学活性烷基化试剂的实例可以在Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry Vol.E 21a,第4版补编,立体选择性 合成,H.Ahlbrecht等人编辑,Thieme,1995。例如,上述实施方案中的合适的手性季铵化剂包括光学活性的伯烷基卤化物或甲磺酸盐。
通过将如此制备的膜浸没到含有改性剂的溶液中来进行材料的改性以引入电荷。在一些实施方案中,电荷引入将是定量的,所有可用反应位点的>20%、>30%、>40%、>50%、>60%、>70%、>80%或>90%,但是在其他实施方案中,季铵化程度可以小于定量。用于季铵化的合适溶剂是水。然而,一些试剂可能在水中具有有限的溶解度,因此使用水和有机辅助溶剂(例如醇)的组合。在某些情况下,可能需要使用非水有机溶剂或有机溶剂的混合物。用于此方法的典型条件是将季铵化试剂溶解在适当的溶剂体系中,并在试剂浓度为2和100mM下处理膜,反应时间为1至24小时,温度为20至30℃。在反应性较弱的一些情况下,可能需要使用更长的反应时间和更高的温度。可以使用傅立叶变换红外(FTIR)光谱和核磁共振(NMR)监测该过程的进展。
在一些实施方案中,对于带电溶质的选择性最高的基于电荷的分离,期望可能最高的电荷密度。然而,即使在这些情况下,膜也必须在各种pH下保持高通量的进料溶液。可以使用加压的死端(dead-end)搅拌电池装置测量膜性能。该装置可使用10至50mL的进料储器和~4cm2至~13cm2的膜面积。
通过本发明的带电均孔膜纯化或浓缩的蛋白质或其他生物基材料的类型或种类不受限制。特别地,原料可以是衍生自哺乳动物、细菌、昆虫、病毒或真菌细胞系的蛋白质。它们通常用于含水原料,其可能已经通过另外的方法部分纯化。也可以使用发酵培养基作为原料。原料可以是全血、稀释的血液、血浆、血清。原料可含有核酸,可使用该材料分离核酸。
感兴趣的三种模型蛋白包括肌红蛋白(Mgb)、溶菌酶(Lys)和细胞色素C(CytC)。表1中显示了这些蛋白质的典型摩尔质量和等电点,且它们代表了可以在细胞培养液中存在的蛋白质。含有蛋白质溶质的进料的吞吐量可以使用上述相同的方法测量,而蛋白质排斥可以使用紫外-可见光光谱和水性高效液相色谱(HPLC)对进料和渗透物溶液定量测量。计算的排斥率R与筛分系数有关:
蛋白质 | 等电点 | MW(Kg/mol) |
肌红蛋白(Mgb) | 7.0 | 16.7 |
溶菌酶(Lys) | 11.4 | 14.3 |
细胞色素C(CytC) | 10.5 | 12.4 |
表1.用于基于电荷分离的标准的尺寸类似的蛋白质分子的特征。
用HPLC进行UV-Vis检测是分离蛋白质混合物和定量测定蛋白质浓度的简单且快速的方法。
然而,在本发明的一些实施方案中,原料可能含有二元(或甚至更复杂)的溶质混合物,例如蛋白质Mgb/Lys或Mgb/CytC。这种混合物的一个关键性能参数是由van Reis和Saksena定义的选择性Ψ:其中S1和S2是较小和较大保留蛋白的筛分系数(van Reis和Saksena,J.Membrane Sci.129,19-29(1997))。该参数允许简单且直接地比较带电的和未处理的膜之间的相关性能。
在该实施例中,Mgb/Lys和Mgb/CytC组分的尺寸非常相似,并且不能采用简单的超滤进行分离。使用本发明的膜与中性pH的混合物,Mgb时中性带电(由于其等电点)并以对应于Mgb不在混合物中时的选择性通过膜。预期Lys或CytC在中性pH下带正电(由于它们的等电点)并且被带相同电荷的膜排斥。设计本发明的膜以在超过50LMH/巴的流速下在死端系统中实现至少10的这种膜对之间的选择性。
表2.未季铵化的和季铵化的ISV膜上的Mgb/Lys和Mgb/CytC蛋白对的排斥、通量和选择性的列表结果。结果显示具有季铵化膜的带正电荷的蛋白的电荷排斥。在蛋白质混合物中观察到高选择性>10,其中一种蛋白质带正电荷而另一种蛋白质是中性的。
在一些实施方案中,使用带电的均孔膜的纯化方法包括使用在期望材料的等电点处,低于该等电点和高于该等电点的含有生物材料的加压缓冲进料流。
在另一个实施方案中,带电的均孔材料用于分离核酸。在ISV均孔材料的P4VP季铵化之后,如在上述实施方案中,均孔材料具有正电荷。当暴露于DNA片段的混合物时,带负电荷的DNA与膜结合。随后,可以使用少量洗脱缓冲液从膜上洗脱DNA。图10显示了四种不同的膜的200和400碱基对(bp)的回收收率。对于四种季铵化膜,使用凝胶电泳,且200和400bp片段收率量化洗脱的DNA收率。对于200bp,产量从71-85%变化,变异系数(SD/平均值)为8.8%。400bp收率非常相似,67-86%变化,变异系数为10.6%。相对于市售的试剂盒,其具有相对标准偏差,在最佳情况下为-10%至其他商业试剂盒的49%(Devonshire等人,Anal.Bioanal.Chem.406,6499-6512(2014);Breitbach等人,PLOS ONE 9,e87838(2014)),这些结果证明了采用具有均孔带电聚合物材料的极快过程的非常一致的且高的DNA回收率。
在该实施方案中,DNA片段的尺寸选择性洗脱也是可能的。使用不同稀释度的洗脱缓冲液(0.6x、0.3x)洗脱。图11显示了200和600bp片段之间0.6x缓冲液洗脱的相对说率。较大的600bp的收率降低到不到其四分之一,并且所有大于600bp的带都是不可检测的,这表明带电的均孔膜系统可用于DNA提取、浓缩和尺寸选择。在0.3x缓冲液浓度下,甚至200bp片段也未洗脱。这些结果显示了带电膜的强大优势,其针对非常特异性的DNA片段尺寸,并且允许单个产品仅通过调节洗脱条件就用于多种DNA分离应用。
在另一个实施方案中,嵌段共聚物是聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯-b-4-乙烯基吡啶),对应于通用结构A-B-A-C。P4VP被季铵化以产生如上述实施方案中的静电电荷。在一些实施方案中,均孔带电材料形成二维结构。在其他实施方案中,均孔带电材料形成三维结构。
在一个实施方案中,在均孔材料上产生静电电荷的反应改变了材料的亲水性。在另一个实施方案中,在均孔材料上产生静电电荷的反应将官能团引入材料中,该官能团可用于进一步的化学反应或材料官能化。
在一些实施方案中,均孔带电材料上的静电电荷是正的,例如季铵化吡啶基、季铵化二乙氨基乙基、季铵化二甲氨基乙基。在其他实施方案中,均孔带电材料上的静电电荷是负的,例如磺酸酯基团。在一些实施方案中,均孔材料含有胺基(例如吡啶、二乙氨基乙基、二甲氨基乙基),其可以用化学试剂季铵化以在材料上产生正电荷。在一个实施方案中,胺用具有选自碘、氯和溴的一种卤素的单官能烷基化剂季铵化,例如2-碘乙酰胺、2-溴乙醇。在一个实施方案中,单官能烷基化剂具有下式:R-X,其中R是C1-C24取代或未取代的直链、环状或支链烷基或烯基且X是卤素基团。
在另一个实施方案中,单官能烷基化剂具有下式:R-W-(R)-CH2-X,其中R是C1-C24烷基、烯基或芳基,W是杂原子诸如氧、硅、硫或氮且X是卤素基团。在另一个实施方案中,单官能烷基化剂具有下式:R-(W)-COCH2-X,其中R是C1-C24烷基、烯基或芳基,W是杂原子如氧或氮且X是卤素基团。
在另一个实施方案中,多胺与多官能烷基化剂季铵化,所述多官能烷基化剂具有两个或更多个选自碘、氯和溴的卤素,例如1,4-二碘丁烷。
在另一个实施方案中,用含有至少一个反应性双键的烷基化剂如巴豆酸将胺季铵化。
在一些实施方案中,多于一种的上述含有胺-烷基化剂的来用于在均孔材料上引入电荷。
在一些实施方案中,均孔带电材料上的电荷度为至少20%至90%。在其他实施方案中,均孔带电材料上的电荷度是≤所有可用单元的90%。
在一个实施方案中,带电均孔材料用抗微生物剂进一步处理或官能化。
在一些实施方案中,控制含有静电电荷的均孔材料的几何形状和面积。在一些实施方案中,带电区域的几何形状和面积通过光刻图案化,或通过将部分电荷改性材料附着到未改性材料或别的衬底上,或通过印刷或挤出来图案化到部分未改性材料上来实现。
在一些实施方案中,均孔带电材料用作分离介质。在一些实施方案中,均孔带电材料用于将生物分子与其他生物分子分离。在一个实施方案中,靶生物分子是蛋白质。在另一个实施方案中,靶生物分子是核酸。
在一些实施方案中,使用带电均孔材料作为分离介质的分离机制包括结合和洗脱机制,其中靶物质通过静电相互作用与材料结合以分离它,其中靶物质可以从材料脱离以回收靶物质。
在一些实施方案中,使用带电均孔材料作为分离介质的分离机制包括电荷排斥机制、尺寸选择机制和/或浓缩机制。
在一些实施方案中,使用带电均孔材料作为具有结合和洗脱机制的分离介质的分离机制还包括化学选择性或尺寸选择性洗脱。
在一些实施方案中,带电均孔材料用于梯度分离、等度分离或分步分离。
在一些实施方案中,带电均孔材料用作伤口的敷料或绷带,或用于调节生物膜的生长。
在一些实施方案中,带电均孔材料与多于一种带电材料组合并被封装在设备中,或带电均孔材料与不带电均孔材料组合并被封装作为设备。
在一些实施方案中,带电材料被封装在褶皱包装、交叉流动盒、中空纤维模块、注射器过滤器、胶囊、移液管尖端、离心管、螺旋缠绕模块或传感器设备中。
在另一个实施方案中,带电材料被封装为平板。
在一些实施方案中,带电均孔材料被固定在载体材料上或直接与织物集成。
在一个实施方案中,将多于一种带电均孔材料一起被封装作为试剂盒。
在另一个实施方案中,将多于一个的掺入了带电均孔材料的设备一起被封装作为试剂盒。
在另一个实施方案中,至少一种带电均孔材料与一种或多种化学溶液一起被封装以在结合后洗脱结合的靶物质。
附图中所示特征的表格
5 具有大孔径的区域
10 具有小孔径的区域
15 具有几乎相同孔径的层
20 表示均匀流动的箭头
25 表示均匀流动的箭头
30 表示较大量流动的箭头
35 表示较小量流动的箭头
40 引入电荷的官能化反应
45 由官能化反应引入的官能团
50 带正电的材料
55 不带电的溶质/溶剂分子
60 大溶质,如细胞碎片
65 带负电荷的核酸溶质
70 带正电荷的溶质
Claims (18)
1.一种带电的、自组装的嵌段聚合物材料,其含有大孔、中孔或微孔中的至少一种,所述大孔、中孔或微孔至少一些是均孔的,所述材料包含至少一种含有固定静电电荷或反应性官能团的聚合物嵌段,所述材料具有主要区域,次要区域和间隙区域,通过官能团上的带电部分而部分地或定量地官能化以在所述材料上产生固定电荷,以提供带电的大表面积和用于以高通量分离蛋白质、核酸、其他生物学分子或生物分子、化合物或溶质的均孔结构。
2.如权利要求1所述的材料,其是不对称的结构或对称的结构中的一种。
3.如权利要求2所述的材料,其还包含单一整体结构的大孔域和中孔壁结构。
4.如权利要求3所述的材料,还含有连续的大孔域。
5.如权利要求4所述的材料,其中所述材料具有尺寸约1-200nm的中孔和尺寸至少50nm或更大的大孔。
6.如权利要求5所述的材料,其中官能反应在可用单元上提供了部分或完全的固定电荷。
7.如权利要求5所述的材料,其中所述嵌段的至少一部分具有固定电荷。
8.如权利要求1-7中任一项所述的材料,其中所述固定电荷是正的且带电的官能单元是季铵化的胺基,包括季铵化的吡啶、季铵化的二乙基氨基乙基或季铵化的二甲基氨基乙基。
9.如权利要求1-7中任一项所述的材料,其中固定电荷是负的,且带电的官能化单元是磺酸根基团。
10.一种均孔的、带电的、多嵌段聚合物材料,其至少包含具有大孔、中孔或微孔中的至少一种的嵌段A、B和C,所述大孔、中孔或微孔至少一些是均孔的,其中至少一种聚合物嵌段含有固定静电电荷或反应性官能团,所述多嵌段聚合物具有以下结构:
a.A-B-C,
b.A-B-C-B,
c.A-B-A-C,
d.A-B-C-D,
e.A-B-C-B-A,
f.A-C-B-C-A或
g.具有至少3个不同嵌段A、B和C的更高阶(例如六嵌段、七嵌段、八嵌段、九嵌段、十嵌段等)嵌段结构。
11.如权利要求10所述的材料,其中,
a.至少一种嵌段是低Tg嵌段(<25℃);或
b.至少一种嵌段包括固定电荷或随后与化学试剂反应以产生固定电荷的反应性官能团。
12.如权利要求10或11中任一项所述的材料,其中所述结构是A-B-C。
13.一种形成带电的、均孔的多嵌段聚合物材料的方法,其中嵌段的至少一部分包含带电部分。
14.一种形成带电的、均孔的多嵌段聚合物材料的方法,其中嵌段的至少一部分包含反应性官能团,然后使所述材料与化学试剂接触,所述化学试剂与至少一部分所述反应性官能团反应以引入固定电荷。
15.一种从含有靶生物分子的生物分子混合物或其他溶质的混合物中分离出靶生物分子的方法,包括使所述生物分子混合物与根据权利要求1-14中任一项所述的材料接触,分离和/或除去所述靶生物分子。
16.如权利要求1-7中任一项所述的材料,其中所述固定电荷是正的并且由式R-X定义的季铵化剂提供,其中R是C1-C24、更优选C1-C12的取代或未取代的直链、环状或枝化烷基或烯基,且X是离去基团,例如卤素(F-、C1-、I-、Br-),或-OSO2CH3。
17.如权利要求1-7中任一项所述的材料,其中所述固定电荷由具有式R-W-(R)-CH2-X的季铵化剂定义,其中R是C1-C24,更优选C1-C12取代或未取代的烷基、烯基或芳基,W是杂原子如氧、硅、硫或氮,且X是如上所述的离去基团;这类季铵化剂的一些实例是X-CH2-O-C2H5、X-CH2CH2-O-CH3和X-CH2CH2-吗啉。
18.如权利要求1-7中任一项所述的材料,其中所述固定电荷由季铵化剂提供,所述季铵化试剂是式R-(W)-COCH2-X的酰基化合物,其中R是C1-C24、更优选C1-C10烷基或烯基,或C6-C10芳基,W是杂原子如氧或氮,且X是如上所述的离去基团;这类酰化剂的合适实例包括X-CH2-CO-C6H5、X-CH2-CO2CH3、X-CH2-CONH2和X-CH2CON(CH3)2。
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