CN109232423A - 一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法 - Google Patents

一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法。以取代炔烃和肼或肼取代物为原料，以空气为氧化剂，在光敏剂和铜盐存在下和可见光照射下经氧化加成反应生成多取代吡唑。本发明具有原料廉价、工艺简便，工业上易制备的优点。

Description

一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法。
背景技术
吡唑类化合物是医药和染料的中间体。在医药应用上,吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。
吡唑类化合物是一种典型的五元氮杂环结构有机物，表现出许多特有的的生物活性。在药物研发中具有很重要的应用，酒石酸吡唑坦，吡唑百克敏等都含有吡唑结构。许多吡唑类的化合物用于临床治疗领域，如消炎，镇痛和抗癌等。
当前合成吡唑环结构的主要方法有肼与1,3-二羰基化合物及其重氮化合物与其他化合物的反应和[3+2]环化反应。目前，利用取代炔烃和肼或肼取代物在可见光条件下制备取代吡唑类化合物的反应未见报导。
发明内容
本发明提供了一种利用取代炔烃和肼或肼取代物在可见光条件下制备取代吡唑类化合物的新方法。该方法是利用下述通式(1)和(2)的反应制备(3)，以取代炔烃和肼或肼取代物为原料，以空气为氧化剂，在光敏剂和铜盐存在下和可见光照射下经氧化加成反应生成多取代吡唑。
其中，R1，R2均为氢原子、C1-6烷基、烷基取代或未取代的C6-12芳基或C3-12杂环基。
所述取代炔烃、肼或肼取代物物质的量之比为1：4，取代炔烃和铜盐的物质的量之比为5：1。
空气的使用方法是将反应容器敞口使反应体系暴露于正常大气压下，或者使用空气球或空气钢瓶。
反应所使用的光敏剂为亚甲基蓝(Methylene blue)、伊红(Eosin Y)、罗丹明、孟加拉红(Rose Bengal)、金属氧化物半导体、金属-配体络合物或金属有机分子中的一种或者几种。
反应所使用的铜盐是碘化亚铜、碘化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜或醋酸铜。
反应所使用的可见光是普通照明光源、单色激光或太阳光。
反应所使用的溶剂为水、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
本发明的有益效果为：
本发明提供的利用取代炔烃和肼或肼取代物制备取代吡唑类化合物的方法，具有原料廉价、工艺简便，工业上易制备的优点。
具体实施方式
实施例一：
在10ml的反应管中依次加入溶剂二甲亚砜2ml、苯乙炔0.102克(1mmol)、以及碘化亚铜0.038克(0.2mmol)，用12W蓝色LED照射7小时，敞口常温反应.跟踪反应，大约8小时后苯乙炔完全消失，然后加入水合肼0.2克(4mmol)和光催化剂亚甲基蓝12.8毫克(0.02mmol)，继续常温反应48小时。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到纯的3-苄基-5-苯基-1H-吡唑,收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(brs,1H),7.74-7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.24(m,8H),6.37(s,1H),3.99(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ149.0,147.6,138.7,132.0,128.8,128.7,128.6,128.0,126.6,125.8,102.1,33.1.HRMS(ESI)calcd for C16H15N2(M+H)+235.1154,found 235.1150。
实施例二
在反应实施例一中，除将苯乙炔0.102克(1mmol)变更为1-乙炔基-4-甲基苯0.116克(1mmol)外，与实施例一相同地进行反应。3-(4-甲基苄基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑收率为71％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(brs,1H),7.47-7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.04(m,6H),6.31(s,1H),3.87(s,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.0,147.8,137.8,136.2,135.4,129.4,129.3,129.1,128.6,125.5,101.7,32.8,21.3,21.0.HRMS(ESI)calcd for C18H19N2(M+H)+263.1556,found 263.1548。
实施例三
在反应实施例一中，除将苯乙炔0.102克(1mmol)变更为1-乙炔基-3-甲基苯0.116克(1moml)外，与实施例一相同地进行反应。3-(3-甲基苄基)-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑收率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(brs,1H),7.47-7.43(m,2H),7.83-7.11(m,2H),7.05-6.96(m,4H),6.26(s,1H),3.86(s,2H),2.26(s,3H),2.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,147.8,138.7,138.3,138.2,132.0,129.6,128.7,128.6,128.5,127.3,126.5,125.8,122.9,102.0,33.1,21.4,21.3.HRMS(ESI)calcd for C18H19N2(M+H)+263.1458,found 263.1464。
实施例四
在反应实施例一中，除将苯乙炔0.102克(1mmol)变更为1-乙炔基-2-甲基苯0.116克(1mmol)外，与实施例一相同地进行反应。3-(2-甲基苄基)-5-(2-甲苯基)-1H-吡唑收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.49(m,1H),7.22-7.21(m,2H),7.17-7.15(m,5H),6.10(s,1H),3.95(s,2H),2.37(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.6,147.4,137.1,136.5,136.0,131.4,130.8,130.4,129.5,129.0,128.1,126.8,126.2,125.9,104.9,31.4,20.9,19.5.HRMS(ESI)calcd for C18H19N2(M+H)+263.1479,found 263.1473。
实施例五
在反应实施例一中，除将水合肼0.2克(4mmol)变更为甲基肼0.184克(4moml)外，与实施例一相同地进行反应。3-苄基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.36(m,5H),7.31-7.28(m,5H),6.06(s,1H),4.00(s,2H),3.85(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.2,144.6,140.1,130.9,128.9,128.7,128.6,128.5,128.3,127.4,126.8,126.2,125.4,105.4,37.2,34.8.HRMS(ESI)calcd for C17H17N2(M+H)+249.1382,found 263.13.86。
实施例六
在反应实施例一中，除将水合肼0.2克(4mmol)变更为苯肼0.432克(4moml)外，与实施例一相同地进行反应。3-苄基-1,5-二苯基-1H-吡唑收率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.83(m,2H),7.45-7.44(m,4H),7.38-7.36(m,3H),7.29-7.24(m,4H),7.15-7.14(m,2H),6.45(s,1H),4.03(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.6,143.6,140.0,138.1,133.2,129.1,128.7,128.6,128.5,128.1,127.8,126.7,125.8,125.6,104.7,32.7.HRMS(ESI)calcd for C22H19N2(M+H)+311.1469,found 311.1465。

Claims (7)

1.一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，利用下述通式(1)和(2)的反应制备(3)，以取代炔烃和肼或肼取代物为原料，以空气为氧化剂，在光敏剂和铜盐存在下和可见光照射下经氧化加成反应生成多取代吡唑：
其中，R1，R2均为氢原子、C1-6烷基、烷基取代或未取代的C6-12芳基或C3-12杂环基。
2.根据权利要求1所述的一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，所述取代炔烃、肼或肼取代物物质的量之比为1：4，取代炔烃和铜盐的物质的量之比为5：1。
3.根据权利要求1所述的一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，空气的使用方法是将反应容器敞口使反应体系暴露于正常大气压下，或者使用空气球或空气钢瓶。
4.根据权利要求1所述的一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，反应所使用的光敏剂为亚甲基蓝、伊红、罗丹明、孟加拉红、金属氧化物半导体、金属-配体络合物或金属有机分子中的一种或者几种。
5.根据权利要求1所述的一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，反应所使用的铜盐是碘化亚铜、碘化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜或醋酸铜。
6.根据权利要求1所述的一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，反应所使用的可见光是普通照明光源、单色激光或太阳光。
7.根据权利要求1所述的一锅法取代炔烃和肼或肼取代物反应制备多取代吡唑的方法，其特征在于，反应所使用的溶剂为水、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
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