CN109224132A - 多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法，应用于复杂腹壁缺损修复。首先，使用电流体动力喷射打印方法直写制备无孔隙结构支架作为生物基底层；然后，在生物基底层上同样使用电流体动力喷射打印方法制备有一定孔隙结构的三维结构支架层；之后，将人工合成补片放置于三维结构支架层上作为中间层；最后，再次使用电流体动力喷射打印方法在已经制备完成的三层结构上直写制备与第二层具有同样结构的三维结构支架层。与传统材料制成的人工合成补片相比，本发明多层复合腹壁修复补片支架具有良好的可塑性及适宜的孔隙度。同时，本发明在保证了补片支架具有原有的机械性能的基础上，还具有促进组织黏附生长的作用。

Description

多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物3D打印和再生医学技术领域，特别是涉及一种多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法，主要应用于腹壁缺损的修复领域。
背景技术
自从1989年美国医师提出了“无张力疝修补手术”的概念后，补片在腹壁缺损以及疝修补手术中被广泛的使用。近十年来，人工补片修补技术在我国的外科手术中也被广泛使用，具有广泛的市场前景。
目前，补片使用的材料在无张力修补术中扮演着重要的角色。其材料多为人工高分子材料和生物材料两种。一般临床手术中使用的多为人工合成的高分子材料补片，主要有聚乳酸、聚丙烯、聚酯、聚四氟乙烯等材料；另外一些生物材料补片使用的主要为脱细胞后的真皮组织基质材料。虽然人工合成高分子材料补片在临床上应用非常广泛，但这种材料的补片在使用过程中存在与人体生物不相容、永久性异物反应等问题，会导致术后尤其是短期内出现多种相应的并发症。因此，具有良好生物相容性的脱细胞真皮基质材料作为修补材料在发达国家被大量运用于临床实践中，并取得了良好的治疗效果。
近几年来，随着生物3D打印技术的兴起，利用组织工程技术构建模仿网状的移植支架来治疗腹壁缺损成为了不错的选择。而电流体动力喷射打印技术在生物3D打印的领域中迅速地发展，它可以将生物材料溶液挤出打印成病人所需的三维生物补片支架。这种具有高孔隙率、小孔径特点的生物补片与常见的人工合成的高分子材料补片相比，具有可降解、生物相容性好等特点。而与传统的3D技术相比，电流体动力喷射打印技术具有更高的分辨率，可以打印出具有微米结构的纤维支架，这有利于细胞在支架上的黏附和生长，同时可以加快术后细胞分化形成组织的速度。尽管如此，电流体动力喷射打印技术形成的纤维支架的机械性能不足以与传统方式人工合成的高分子材料补片相比。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提出了一种多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法，将人工合成补片与电流体动力喷射打印出的生物补片相结合，制备一种具有良好的可塑性、生物相容性、高孔隙度且满足腹壁缺损手术力学特性要求的多层复合腹壁修复补片支架。
为达到以上目的，本发明提出以下技术方案：
一种多层复合腹壁修复补片支架，所述支架为四层结构，其最下面是无孔隙的生物基底层，在所述生物基底层上设置两层相同的具有一定孔隙结构的三维结构支架层，在两层三维结构支架层之间设置有人工合成补片中间层；所述生物基底层避免所述支架的人工合成补片中间层与腹腔内器官黏连，所述人工合成补片中间层和三维结构支架层孔隙率都较高，人工合成补片中间层作为复合补片支架的力学性能支撑部分，三维结构支架层有利于细胞的黏附和生长；所述生物基底层和三维结构支架层均采用可生物降解的生物材料制成。
所述生物基底层和所述三维结构支架层主要采用脱细胞真皮基质制成，所述人工合成补片中间层为聚乳酸材质的交织复合补片。
所述生物基底层厚度为250-330μm；所述人工合成补片中间层的厚度为40-70μm；所述三维结构支架层的厚度为500-750μm；从而支架的总厚度为1290-1900μm。
优选地，所述三维结构支架层的孔径为105±10μm、孔隙率不低于85.7%。
一种多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，包括如下步骤：
a.按照一种可降解的生物材料脱细胞真皮基质和冰醋酸溶剂的混合配比为（8-12）g：100ml的比例，将脱细胞真皮基质溶于冰醋酸溶液中，在室温下放置在磁力搅拌器上搅拌，直至完全溶解，形成脱细胞真皮基质溶液，称为有机相A；
b.将收集容器固定在电流体动力喷射打印装置的金属收集板上，作为接收装置，将在所述步骤a中制备的有机相A装入到打印装置的供料装置的注射器中，利用电流体动力喷射打印方法，在收集容器中接收得到直写而成的无孔隙的生物基底层；
c.在所述步骤b中得到的生物基底层上，再使用电流体动力喷射打印装置制备直写而成的由微米级纤维组成的三维结构支架层，两个材料相同、结构不同的部分将会结合在一起，形成两层的支架结构；
d.在所述步骤c中得到的两层支架结构上放置人工合成补片中间层，由于重力作用，人工合成补片中间层将会部分陷入三维结构支架层中，使其与步骤c中得到的双层支架结构结合在一起，形成三层的支架结构；
e.利用电流体动力喷射打印装置，在所述步骤d中的得到的三层支架结构上直写出由微米级纤维组成的三维结构支架层，使三维结构支架层与所述步骤d中得到的三层支架结构相结合，并使人工合成补片中间层夹在所述步骤c中得到的双层支架结构和本步骤中制备的三维结构支架层中，最终形成多层复合腹壁修复补片支架。
采用电流体动力喷射直写打印方法制备所述生物基底层和三维结构支架层时，纤维丝直径为250-330μm；所述的人工合成补片中间层聚乳酸纤维丝直径为50μm。
在所述步骤b和d中，电流体动力喷射打印方法过程参数为：电压范围为3.0-3.2kV，注射器的针尖与收集容器距离为3-6mm，供料速率1.2-2.0mL/h，打印头移动速率为8-20mm/s。
与现有技术相比，本发明具有如下实质性特点和显著优点：
本发明多层复合腹壁修复补片支架外层均为生物可完全降解材料，与传统的人工合成的高分子材料补片相比，具有很好的生物相容性，避免因为中间层的人工合成补片与腹壁以及内脏发生黏连而造成的感染。
与传统的生物材料补片支架相比，本发明在生物材料的补片中间夹有人工合成的高分子材料补片，使其具有更好的机械性能。
本发明采用由无孔隙的生物基底层、人工合成补片的中间层及其上下各有一层的具有一定孔隙结构的三维结构支架层几部分复合而成的多层结构，具有孔隙率高、纤维直径适合细胞在补片上的黏附增殖等优点。
本发明多层复合腹壁修复补片支架的纤维表面形态与内部多层结构不仅利于细胞的增殖与生长，而且在不同三维结构支架层层面接种不同种细胞后，可以被培养成相应的腹壁组织层，更有利于再生组织工程的应用。
附图说明
图1为制备的多层复合腹壁修复补片支架结构示意图。
图2为制备过程中使用的电流体动力喷射打印装置示意图。
具体实施方式
为了使发明的优点更清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明做更进一步的详细说明如下。
实施例一：
在本实施例中，参见图1，一种多层复合腹壁修复补片支架，所述支架为四层结构，其最下面是无孔隙的生物基底层，在所述生物基底层上设置两层相同的具有一定孔隙结构的三维结构支架层，在两层三维结构支架层之间设置有人工合成补片中间层；所述生物基底层避免所述支架的人工合成补片中间层与腹腔内器官黏连，所述人工合成补片中间层和三维结构支架层孔隙率都较高，人工合成补片中间层作为复合补片支架的力学性能支撑部分，三维结构支架层有利于细胞的黏附和生长；所述生物基底层和三维结构支架层均采用可生物降解的生物材料制成。
如图2所示，为本实施例中采用的电流体动力喷射打印装置示意图，图中：1—高压电源，2—注射器，3—供料装置，4—精密三轴运动系统，5—收集容器，6—无孔隙的生物基底层，7—金属收集板。
在本实施例中，参见图1~2，一种多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，包括如下步骤：
a．称取0.5g脱细胞真皮基质（ADM），将其置于5ml的冰醋酸溶剂中，在室温下放置在磁力搅拌器上搅拌，直至完全溶解，形成脱细胞真皮基质溶液，即有机相A；
b．利用电流体动力喷射打印装置，参见图2，将收集容器5固定在电流体动力喷射打印装置的金属收集板7上，作为接收装置，将在步骤a中制备的有机相A装入到打印装置的供料装置的注射器2中，调整电压为3.15kV，注射器2的针尖与收集容器5距离为4mm，供料速率为1.5ml/h，打印头移动速率为10mm/h，利用电流体动力喷射打印方法，在收集容器5中接收得到直写而成的无孔隙的生物基底层6；
c．在所述步骤b中得到的生物基底层6上再使用电流体动力喷射装置制备直写出由微米级纤维组成的三维结构支架层，两个材料相同、结构不同的部分将会结合在一起，形成两层的支架结构；
d．在所属步骤c中得到的两层支架结构上放置人工合成补片中间层，由于重力作用，人工合成补片中间层将会部分陷入三维结构支架层中，使其与所属步骤c中得到的双层支架结构结合在一起，形成三层的支架结构；
e．利用电流体动力喷射打印装置，在所述步骤d中的得到的三层支架结构上直写出由微米纤维组成的三维结构支架，调整电压为3.15kV，注射器2的针尖与所述步骤c中得到的两层支架结构距离为4mm，供料速率为1.5ml/h，打印头移动速率为8mm/h，使三维结构支架与所述步骤d中得到的三层结构相结合，并使人工合成补片中间层夹在所述步骤c中得到的双层支架结构和本步骤中制备的三维结构支架层中，最终形成多层复合腹壁修复补片支架。
参见图1，将本实施例所得生物基底层、具有一定孔隙结构的三维结构支架层及最终的复合支架分别进行拉伸试验，结果表明本实施例复合支架的拉伸强度比生物基底层或三维结构支架层的拉伸强度大。通过CCK8细胞增殖－毒性检测实验检测本实施例所制备的复合支架具有较低的生物毒性及良好的生物相容性，适合于细胞的黏附与增殖，体现出复合支架具有综合的性能优势。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，参见图1~2，一种多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，包括如下步骤：
a．称取0.4g脱细胞真皮基质（ADM），将其置于5ml的冰醋酸溶剂中，在室温下放置在磁力搅拌器上搅拌，直至完全溶解，形成脱细胞真皮基质溶液，即有机相A；
b．本步骤与实施例一相同；
c．本步骤与实施例一相同；
d．本步骤与实施例一相同；
e．利用电流体动力喷射打印装置，在所述步骤d中的得到的三层支架结构上直写出由微米纤维组成的三维结构支架，调整电压为3.15kV，注射器2的针尖与所述步骤c中得到的两层支架结构距离为4mm，供料速率为1.2ml/h，打印头移动速率为12mm/h，使三维结构支架与所述步骤d中得到的三层结构相结合，并使人工合成补片中间层夹在所述步骤c中得到的双层支架结构和本步骤中制备的三维结构支架层中，最终形成多层复合腹壁修复补片支架。
参见图1，将本实施例所得生物基底层、具有一定孔隙结构的三维结构支架层及最终的复合支架分别进行拉伸试验，结果表明本实施例复合支架的拉伸强度比生物基底层或三维结构支架层的拉伸强度大。通过CCK8细胞增殖－毒性检测实验检测本实施例所制备的复合支架具有较低的生物毒性及良好的生物相容性，适合于细胞的黏附与增殖，体现出复合支架具有综合的性能优势。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，参见图1~2，一种多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，包括如下步骤：
a．称取0.6g脱细胞真皮基质（ADM），将其置于5ml的冰醋酸溶剂中，在室温下放置在磁力搅拌器上搅拌，直至完全溶解，形成脱细胞真皮基质溶液，即有机相A；
b．本步骤与实施例一相同；
c．本步骤与实施例一相同；
d．本步骤与实施例一相同；
e．利用电流体动力喷射打印装置，在所述步骤d中的得到的三层支架结构上直写出由微米纤维组成的三维结构支架，调整电压为3.15kV，注射器2的针尖与所述步骤c中得到的两层支架结构距离为4mm，供料速率为2ml/h，打印头移动速率为8mm/h，使三维结构支架与所述步骤d中得到的三层结构相结合，并使人工合成补片中间层夹在所述步骤c中得到的双层支架结构和本步骤中制备的三维结构支架层中，最终形成多层复合腹壁修复补片支架。
参见图1，将本实施例所得生物基底层、具有一定孔隙结构的三维结构支架层及最终的复合支架分别进行拉伸试验，结果表明本实施例复合支架的拉伸强度比生物基底层或三维结构支架层的拉伸强度大。通过CCK8细胞增殖－毒性检测实验检测本实施例所制备的复合支架具有较低的生物毒性及良好的生物相容性，适合于细胞的黏附与增殖，体现出复合支架具有综合的性能优势。
本发明制备的多层复合腹壁修复补片支架，生物基底层是一层生物材料支架，避免了人工合成补片与腹腔内器官接触，降低了感染的风险；中间层采用市面上常见的人工合成聚乳酸补片，为整个复合补片支架提供足够的机械性能；三维结构支架层是同样使用生物材料制成的具有一定孔隙度的生物材料支架，生物材料具有良好的生物相容性，其中富含的大量生长因子可以促进组织黏附生长。

Claims (7)

1.一种多层复合腹壁修复补片支架，其特征在于：所述支架为四层结构，其最下面是无孔隙的生物基底层，在所述生物基底层上设置两层相同的具有一定孔隙结构的三维结构支架层，在两层三维结构支架层之间设置有人工合成补片中间层；所述生物基底层避免所述支架的人工合成补片中间层与腹腔内器官黏连，所述人工合成补片中间层和三维结构支架层孔隙率都较高，人工合成补片中间层作为复合补片支架的力学性能支撑部分，三维结构支架层有利于细胞的黏附和生长；所述生物基底层和三维结构支架层均采用可生物降解的生物材料制成。
2.根据权利要求1所述的一种多层复合腹壁修复补片支架，其特征在于：所述生物基底层和所述三维结构支架层主要采用脱细胞真皮基质制成，所述人工合成补片中间层为聚乳酸材质的交织复合补片。
3.根据权利要求1所述的一种多层复合腹壁修复补片支架，其特征在于：所述生物基底层厚度为250-330μm；所述人工合成补片中间层的厚度为40-70μm；所述三维结构支架层的厚度为500-750μm；从而支架的总厚度为1290-1900μm。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种多层复合腹壁修复补片支架，其特征在于：所述三维结构支架层的孔径为105±10μm、孔隙率不低于85.7%。
5.一种多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.按照一种可降解的生物材料脱细胞真皮基质和冰醋酸溶剂的混合配比为（8-12）g：100ml的比例，将脱细胞真皮基质溶于冰醋酸溶液中，在室温下放置在磁力搅拌器上搅拌，直至完全溶解，形成脱细胞真皮基质溶液，称为有机相A；
b.将收集容器固定在电流体动力喷射打印装置的金属收集板上，作为接收装置，将在所述步骤a中制备的有机相A装入到打印装置的供料装置的注射器中，利用电流体动力喷射打印方法，在收集容器中接收得到直写而成的无孔隙的生物基底层；
c.在所述步骤b中得到的生物基底层上，再使用电流体动力喷射打印装置制备直写而成的由微米级纤维组成的三维结构支架层，两个材料相同、结构不同的部分将会结合在一起，形成两层的支架结构；
d.在所述步骤c中得到的两层支架结构上放置人工合成补片中间层，由于重力作用，人工合成补片中间层将会部分陷入三维结构支架层中，使其与步骤c中得到的双层支架结构结合在一起，形成三层的支架结构；
e.利用电流体动力喷射打印装置，在所述步骤d中的得到的三层支架结构上直写出由微米级纤维组成的三维结构支架层，使三维结构支架层与所述步骤d中得到的三层支架结构相结合，并使人工合成补片中间层夹在所述步骤c中得到的双层支架结构和本步骤中制备的三维结构支架层中，最终形成多层复合腹壁修复补片支架。
6.根据权利要求5所述的多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，其特征在于，采用电流体动力喷射直写打印方法制备所述生物基底层和三维结构支架层时，纤维丝直径为250-330μm；所述的人工合成补片中间层聚乳酸纤维丝直径为50μm。
7.根据权利要求5所述的多层复合腹壁修复补片支架的制备方法，其特征在于，在所述步骤b和d中，电流体动力喷射打印方法过程参数为：电压范围为3.0-3.2kV，注射器的针尖与收集容器距离为3-6mm，供料速率1.2-2.0mL/h，打印头移动速率为8-20mm/s。
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