CN107050520A - 复合生物补片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复合生物补片及其制备方法。该复合生物补片包括高分子材料层和小肠粘膜下层基质材料层，所述高分子材料层包括具有网孔结构的高分子材料，所述小肠粘膜下层基质材料层包括胶原纤维和生长因子。该复合生物补片将高分子材料与动物组织融合到一起，具有较高的力学性能、而且动物源部分保留了天然的ECM的三维结构，免疫原性低，抗感染能力强。

Description

复合生物补片及其制备方法
技术领域
本发明涉及动物源性与高分子材料植入性医疗器械技术领域，由合成高分子材料与脱细胞小肠粘膜下层基质复合而成，具体涉及一种复合生物补片及其制备方法。
背景技术
在医学上使用的修补材料可分为四大类：第一类为不可吸收的聚酯补片、聚丙烯补片、膨化聚四氟乙烯补片；第二类为可吸收的聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸；第三类为复合补片；第四类为脱细胞外基质生物补片(ECM)
有文献报道：不可吸收材料的补片，聚酯补片，腹部切口疝病人应用材料修补并发症分析表明，复发率为34％，感染率为12％，肠梗阻为12％，最为严重是16％肠瘘发生率。聚丙烯补片，是目前最常用的腹壁缺损修补材料，但也有许多缺点。首先，补片的表面比较粗糙，在用于腹壁全层缺损修补时，其与内脏器官直接接触，不仅可引起较严重的腹腔粘连，而且可能侵蚀肠壁，引起肠瘘；其次，进行大的腹壁缺损修补，后期的疤痕收缩会造成网片扭曲，其不规则的表面可能刺激并损伤周围组织，引起感染及皮肤窦道形成。
可吸收类补片：聚羟基乙酸和聚乳酸羟基乙酸补片，在90天左右被完全吸收。临床上最早报道用于修补受伤的脾和肾。此类材料不能单独作为腹部疝永久性修补材料，可作为腹膜缺损修补材料和有污染创面的腹壁切口疝和缺损的暂时性修补材料，可以在不引起并发症的情况下临时恢复腹壁连续性，帮助患者度过疾病的危险期，再用不吸收补片进行二期修补。
复合补片：为了减少术后疼痛和不适的感觉，2004年Myelitis等报道了用β-葡聚糖包被的聚丙烯网作为假体治疗腹股沟疝的临床客观和主观指标。经过113例Lichtenstein手术和腹腔镜手术，初步结论用β-葡聚糖包被的聚丙烯网治疗腹股沟疝比传统聚丙烯网的治疗能明显减少手术后疼痛和不适的发病率，提高生活质量。
细胞外基质补片：使用高分子材料后部分患者可能会出现浆液肿、感染、慢性疼痛、补片皱缩、肠粘连、肠梗阻、肠瘘和复发等问题。脱细胞的细胞外基质(AcellularExtracellular Matrix，AEM)是由同种或异种异体的组织采用脱细胞技术，去除能引起宿主免疫排斥反应的所有成分，完整保留了细胞外基质和立体支架结构，宿主细胞在支架上生长，分泌新的细胞外基质成分，形成自身组织，完成对缺损组织的修复和重建。此类型补片在国外较为流行，但是较难控制降解时间，常会有复发，需要二次手术。
基于上述各种补片的现状，弥补补片间的性能不足，本发明公开了由高分子材料聚丙烯、聚乳酸与脱细胞小肠粘膜下层基质材料组合的复合补片并进一步分析了高分子材料层厚度与网孔尺寸之间的关系，得到可以不使用附加材料进行固定复合材料所需高分子材料层的结构。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复合生物补片，该补片将高分子材料与动物组织融合到一起，具有较高的力学性能、而且动物源部分保留了天然的ECM的三维结构，免疫原性低，抗感染能力强。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种复合生物补片，包括高分子材料层和小肠粘膜下层基质材料层，所述高分子材料层包括具有网孔结构的高分子材料，所述小肠粘膜下层基质材料层包括胶原纤维和生长因子。
本发明所述的高分子材料包括聚丙烯、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)或聚乳酸羟基乙酸(PLGA)，与组织具有良好的相容性。
小肠粘膜下层基质材料为哺乳动物的小肠粘膜下层基质材料，优选为猪或牛的小肠粘膜下层基质材料。
本发明复合生物补片可以制作成不可降解的复合生物补片，此时高分子材料部分可用聚丙烯；也可以制作成可降解的复合生物补片，此时高分子材料部分可采用聚乳酸等可降解的物质；具体通过临床的需要，将高分子材料制作成可降解与不可降解的要求。
本发明所述的高分子材料使用之前应在洁净环境中，经过清洗、消毒等步骤，使高分子材料的含菌量少于100cfu/ml，同时保留材料初始的韧性。
本发明采用单层高分子材料和在其两侧设置生物材料的方式制备复合补片，进一步提高到了补片的生物相容性，同时基于高分子材料的结构参数，获得了可以无需额外设置医用胶或医用丝线的方法得到结构稳固的复合生物材料。
本发明还提供一种上述复合生物补片的制备方法，制备步骤包括：
(1)原料的初处理：取小肠粘膜下层组织材料进行初处理(对组织材料的清洗和清洁，以用于下一步的处理)；
(2)病毒灭活：采用过氧乙酸-乙醇溶液浸泡小肠粘膜下层组织材料；
(3)清洗：在超声环境下清洗步骤(2)得到的小肠粘膜下层组织材料；
(4)脱细胞：用脱细胞液经多频超声振荡处理由步骤(3)所得的小肠粘膜下层组织材料；所述多频超声至少包含频率不同的两个超声频率；
(5)清洗：在超声环境下清洗，得到小肠粘膜下层基质材料；
(6)高分子材料清洗：采用液体在超声环境下清洗高分子材料，然后用水清洗；
(7)固定成型：将两层或更多层由步骤(5)得到的小肠粘膜下层基质材料放置于模具上，两层或更多层的小肠粘膜下层基质材料中间铺有高分子材料层，层与层之间进行粘结；
(8)烘干：将步骤(7)制备的含有高分子材料和小肠粘膜下层基质材料的补片进行烘干。
本发明步骤(2)的过氧乙酸-乙醇溶液，其中过氧乙酸的体积百分比浓度为0.1％-5％、乙醇的体积百分比浓度为5％-40％，过氧乙酸-乙醇溶液与小肠粘膜下层组织材料的体积比为(3-20)︰1，灭活时间2-4小时，温度范围为10-40℃。
本发明步骤(3)中的清洗过程包括：采用PH6-8中的PBS溶液清洗，温度30℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料体积比为(20-40)：1，每次20分钟；清洗3次，检测pH为6-8之间；采用纯化水清洗，温度范围为15℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料比例为(20-40)：1，检测电导率为10μS/cm以下终止。清洗过程需在超声波清洗机中进行；频率优选40kHz，功率优选3000W以上。
本发明步骤(4)中的脱细胞液包括：胰蛋白酶、EDTA和pH值为6-8的PBS溶液；所述脱细胞液中胰蛋白酶质量百分比浓度为0.01-0.2％，EDTA的浓度0.1-1mmol/L；进一步包括：脱细胞液中胰蛋白酶的质量百分比浓度为0.02-0.05％，EDTA的浓度为0.4-0.8mmol/L，脱细胞液pH值为7.0-8.0，优选为7.2-7.5；所述脱细胞液与小肠粘膜下层组织材料体积比为(20-40)︰1；本发明所述步骤(4)两个超声频率，低频频率范围为20-40KHz，高频频率为60-90KHz，其中低频处理5-40min，高频处理5-40min，温度范围为20-35℃。超声功率5000W以上。
本发明步骤(5)中的清洗过程包括：采用pH6-8中的PBS溶液清洗，温度10-40℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料比例为20：1至40：1之间，每次10-30分钟；清洗2-4次，检测pH为6-8之间；采用降温的注射用水清洗，温度范围为10-40℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料比例为20：1至40：1之间，检测清洗前后注射用水的电导率之差小于1μS/cm终止。清洗过程可在超声波清洗机中进行；频率优选40kHz，功率优选3000W以上。
本发明步骤(6)清洗高分子材料的液体包括：注射用水、乙醇、过氧乙酸、甲醇、戊二醇、乙酸、盐酸、氢氧化钠、氯化钠、氯化钾溶液等中的一种或两种以上的混合。
本发明步骤(7)的模具为带针底板、盖板与重物三部分组成的模具，需要根据不同的规格尺寸选择不同的模具，具体的过程是将小肠粘膜下层基质材料平铺于带针底板上，两层或更多层的小肠粘膜下层基质材料中间铺有高分子材料层，将盖板覆盖在最上层的小肠粘膜下层基质材料上，所述盖板上压有所述重物，优选为钢块，使成一固定形状，让水份从四周溢出。高分子材料层由高分子材料丝线编织而成，此时高分子材料层具有网孔。当网孔足够大时，小肠粘膜下层基质材料在网孔内发生相互接触，由于相互接触的湿润小肠粘膜下层基质材料在干燥后可以粘结在一起，因此可以利用这样的方式将多层小肠粘膜下层与高分子材料相互固定，从而形成复合材料。但是如果网孔过大将导致增加的强度不高，因而需要选择合适的网孔尺寸。本发明中，围成网孔的多边形的对角线的最小长度的范围为高分子材料层厚度的11-30倍，优选15-22倍。此时，小肠粘膜下层与高分子材料层形成复合材料，各层小肠粘膜下层组织之间紧紧粘住。小肠粘膜下层材料湿水后具有粘性，压紧干燥后层与层之间可以直接粘结，无需额外的胶或线等固定材料。高分子材料层厚度范围为0.1-0.5mm，优选0.2-0.3mm。本发明提到的模具，具体的结构图可以参考发明专利ZL201310203588.6和ZL201310203602.2。
本发明所述的两层或更多层的小肠粘膜下层基质材料中间铺有高分子材料层，是指中间一层高分子层，两侧为生物材料层(小肠粘膜下层基质材料)每个生物材料层可以包括1-4层或更多层脱细胞的小肠粘膜下层基质材料。
本发明步骤(8)的烘干过程中，开启烘箱风机，预热至25-40℃，将小肠粘膜下层基质材料和模具放于烘箱中，时间8-16小时，将用于提供压力的盖板和重物板缓缓取下，再次放于烘箱中干燥，时间需2-6小时后干燥完成。
与现有技术相比，本发明具有以下显著优点和有益效果：
(1)高分子材料具有毫米量级的网孔，尺寸较大，提高了组织强度和抗拉性；
(2)网孔较大巨噬细胞和白细胞可以进出，消灭网中的细菌，因此这类补片有较好的抗感染作用；
(3)小肠粘膜下层基质材料补片：可促进细胞粘附、促进细胞生长增殖、可降解和抗微生物活性、植入体内不会产生异物感；
(4)将两种材料复合在一起，可由小肠粘膜下层组织材料中含有的生长因子刺激细胞再生，使细胞能够理想的嵌入高分子材料网孔中，随着时间的延续，小肠粘膜下层组织材料逐渐的被降解，高分子材料补片逐渐的发挥作用，二者协同使组织能够有效的再生。
(5)多频超声与酶法细胞洗脱工艺相结合，提高脱细胞工艺效率。
(6)本发明采用胰蛋白酶和EDTA，使细胞与细胞外基质之间的连接被破坏；采用低频超声对细胞进行破碎，同时使用高频超声作用于破碎的细胞及细胞外基质，进一步使细胞脱离细胞外基质，达到脱细胞目的。采用上述方式，对整个细胞脱离基质过程中的各个步骤进行强化，使细胞被从基质上完全脱离。到达最佳的免疫原去除效果。通过上述脱细胞方法制备的生物组织基质材料为多孔结构，为提供细胞生长的支架。根据放置组织器官位置不同，各组织器官的功能性细胞在基质材料上爬附、生长，形成相应组织结构并发挥对应的组织功能，而且基质材料成为组织的一部分。本发明通过将生物材料与高分子材料复合，并且在不使用额外固定手段的方式下利用小肠粘膜下层本身的粘性形成复合材料，因此根据本发明方法制备的产品可以针对多种适应症形成多种医用补片。
附图说明
图1所示的是根据本发明实施方式的复合生物补片中高分子材料部分的示意图；
图2所示的是根据本发明实施方式的复合生物补片脱细胞基质部分HE染色照片；
图3所示的是根据本发明实施方式的复合生物补片的结构示意图。
附图仅为示意图，用于使本发明更加清楚并有助于理解本发明，并非对本发明的限制。
具体实施方式
图1所示的是根据本发明实施方式的复合生物补片中高分子材料部分的示意图；图2所示的是根据本发明实施方式的复合生物补片脱细胞基质部分HE染色照片。本发明通过将高分子材料与脱细胞的小肠粘膜下层相结合得到性能优异的复合补片。
以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
小肠粘膜下层组织材料可以为猪或牛的小肠粘膜下层组织材料,均适合本发明下述实施例。
实施例1：
(1)原料的初处理：
取小肠粘膜下层组织材料(小肠粘膜下层)分割成规定尺寸，剔除无用组织，例如淋巴组织，用自来水冲洗，再用纯化水冲洗至表面无污渍，将冲洗后的小肠粘膜下层组织材料置于滤网等滤水装置5分钟以上，将水滤干。取用小肠时，将滤水后的小肠用量筒等量取体积的装置进行量取。
(2)病毒灭活：
采用过氧乙酸-乙醇溶液浸泡小肠粘膜下层组织材料，该过程可在不锈钢桶中进行，浓度过氧乙酸体积百分比浓度采用2％，乙醇体积百分比浓度采用20％，灭活时间3小时，溶液与小肠粘膜下层组织材料体积比为6：1，温度范围为30℃；
(3)清洗过程：
采用PH6-8中的PBS溶液清洗，温度30℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料体积比为20：1，每次20分钟；清洗3次，检测pH为6-8之间；采用纯化水清洗，温度为15℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料比例为20：1，检测电导率为10μS/cm以下终止。清洗过程需在超声波清洗机中进行；频率优选40kHz，功率优选3000W以上。
(4)脱细胞：
脱细胞液包括：胰蛋白酶、EDTA和pH值为6-8的PBS溶液；所述脱细胞液中胰蛋白酶质量百分比浓度为0.05％，所述EDTA的浓度0.5mmol/L，超声振荡清洗30分钟，温度10-40℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料体积比为20：1至40：1之间；小肠粘膜下层基质材料该过程需要在超声波装置中进行；超声至少包括两个频率，其中高频率范围为15-30KHz，高频频率为60-90KHz，其中低频处理5-30min，高频处理5-30min，温度范围为20-35℃。超声功率为5200W。
(5)清洗过程
采用pH6-8中的PBS溶液清洗，温度10-40℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料比例为20：1至40：1之间，每次10-30分钟；清洗2-4次，检测PH为6-8之间；采用降温的注射用水清洗，温度范围为10-40℃，溶液与小肠粘膜下层组织材料比例为20：1至40：1之间，检测清洗溶液与未清洗溶液电导率之差小于1μS/cm终止。清洗过程可在超声波清洗机中进行；频率优选40kHz，功率优选3000W以上。
高分子材料部分清洗过程：
(6)高分子材料清洗过程
将高分子材料采用体积百分比浓度75％的乙醇溶液超声振荡清洗10-60分钟，温度10-40℃；然后采用降温的注射用水清洗，温度范围为10-40℃，检测清洗溶液与未清洗溶液电导率之差小于1μS/cm终止。清洗过程需在超声波清洗机中进行；其中高分子材料层的厚度为0.3mm，围成网孔的多边形的对角线的最小长度为4mm。
(7)固定成型
该步骤在模具上进行，模具由带针底板、盖板与压块三部分组成，需要根据不同的规格尺寸选择不同的模具，模具结构可以参考发明专利ZL201310203588.6和ZL201310203602.2；将小肠粘膜下层基质材料平铺于带针底板上，根据产品要求铺2层或更多小肠粘膜下层基质材料，中间铺有高分子材料的补片，高分子材料层两侧的小肠粘膜下层基质材料层数可以相等也可以不相等，所述层数优选为每侧2-4层；产品上面覆盖有不锈钢盖板，盖板的面积应为最终裁剪的尺寸或更宽，不锈钢板上压5-10公斤的压块，使成一固定形状，让水份从四周溢出；上下层小肠粘膜下层基质材料在压力的作用下相互之间紧密接触；高分子层两侧的小肠粘膜下层基质材料通过网孔相互接触；
(8)烘干
该过程在热循环烘箱中进行，将烘箱预热至40℃后，将带有小肠粘膜下层基质材料的模具放于烘箱干燥，时间为10小时；将用于提供压力的盖板和重物板缓缓取下，再次放于烘箱中干燥，时间需5小时后干燥完成。烘干后，各层小肠粘膜下层基质材料相互紧紧粘住。高分子层两侧的小肠粘膜下层基质材料通过网孔内接触的部分相互紧紧粘住。
图3所示的是复合生物补片的结构示意图。生物补片主要包括三部分，第一小肠粘膜下层基质材料部分1，高分子材料部分2和第二小肠粘膜下层基质材料部分3。其中第一小肠粘膜下层基质材料部分1可以包括一层或多层脱细胞后得到的小肠粘膜下层基质材料层，第二小肠粘膜下层基质材料部分3也可以包括一层或多层脱细胞后得到的小肠粘膜下层基质材料层。高分子材料部分2可以包括一层或多层高分子材料层。其中第一小肠粘膜下层基质材料部分1中的基质材料层数与第二小肠粘膜下层基质材料部分3中的基质材料层数可以相同也可以不同。
图3仅示出了第一小肠粘膜下层基质材料部分1、第二小肠粘膜下层基质材料部分3和高分子材料部分2的一种层叠方式。还可以选择更多的层叠方式，例如采用更多的小肠粘膜下层基质材料部分以及更多的高分子材料部分相互交叠。
该实施例还可以进一步包括以下步骤：
(10)包装
烘干的产品取出后，在模具上切割成固定的形状，采用双层特卫强包装袋包装，该过程需要无菌转运与操作。
(11)灭菌解析
产品采用环氧乙烷灭菌，灭菌条件：温度20-40℃，保温时间2-4小时，湿度30-70％，浓度为300-1000mg/L，灭菌时间4-8小时；.解析过程：通风的解析室中，温度控制在10-30度之间，时间约14-28天；
实施例2：实施例1所制备的材料的理化性质、生物学检测
1.对制备的复合补片进行物理性能检测，检测项目包括包观、缝合保持力、抗张强度、破裂强度、孔隙率测定。
1)孔隙率测定：采用孔隙率测定仪测定材料的孔隙率。结果：实施例1提供的样品的孔隙率为60％。
2)缝合保持力检测：方法：用2-0号外科缝线或相同直径的不锈钢丝缝合在修补片一端边缘2毫米处，将缝线或不锈钢丝与修补片的另一端固定在拉力仪上，以20mm/min的速度进行拉伸，直到缝合点被撕裂，记录下缝合点被撕裂时的拉力。按上述方法对3批样品进行检测。结果：缝合抗拉强度大于或等于8N。
3)抗张强度检测方法：方法：使用拉伸(压缩)试验机，按照图1所示，将补片裁剪成试样，裁剪后在相对湿度40％-60％，温度为22℃±2℃的条件下放置2小时后立即进行试验。将试样两端固定在拉伸试验机的夹头上，以100mm/min的速度依次向外拉伸直到试样断裂，以N为单位记录下试样断裂时的力。按照上述方法对3批样品进行检测。结果大于200N。
4)爆破强度检测：方法，使用拉伸(压缩)试验机，将材料裁剪成23×23mm的正方形式样备用，在相对湿度为40％-60％，温度为22℃±2℃的条件下放置2小时后立即进行试验。用环形夹具将试样固定在拉伸试验机的工作台上，使球形探头以750mm/min的速度穿过试样，记录下探头穿破试样的力。按上述方法对3批样品进行检测。结果：爆破强度大于130N。
2.化学性能检测，检测项目包括病毒、酸碱度、DNA残留、细菌内毒素、重金属、环氧乙烷残留。
1)检验液制备：取样品的厚度均匀部分，切成1cm2的碎片，用水洗净后晾干，然后加入玻璃容器中，按样品总表面积(cm2)与水(mL)的比为5:1的比例加水，加盖后置于压力蒸汽灭菌器中，在121℃加热30min，加热结束后将样品与液体分离，冷至室温作为检验液。取同体积水置于玻璃容器中，同法制备空白对照液。
2)病毒检测：选择伪狂犬病毒为指示病毒，采用实时定量PCR法检测病毒的DNA拷贝数，检测3批样品。结果：病毒DNA拷贝数为0。
3)酸碱度：按GB/T 14233.2-2005中5.4.1《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析法》中规定的方法试验，结果：检验液与空白对照液的PH值之差不超过1.5。
4)DNA残留检测：依据生物制剂残留DNA检测方法《中国药典》2015年版第四部，采用荧光染色法检测实施例1所提供的样品DNA残留量。结果：实施例1所提供的样品的DNA残留量小于10ng/mg。
5)细菌内毒素：按照GB/T 14233.2-2005《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法》进行检测，共3批样品，结果：细菌内毒为20EU/套。
6)重金属检查：铅、铬按GB/T 14233.1-2008中5.9.1《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析法》规定的方法试验，汞、砷按GB/T 14233.1-2008中5.9.3《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析法》规定的方法试验，产品检验液中铅、铬、汞、砷总重金属含量少于1μg/ml。
7)环氧乙烷残留：按GB/T14233.1-2008《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析法》中9的规定的方法试验，结果：产品环氧乙烷残留量不应超过10ug/套。
3.组织学检测
1)光学显微镜观察：取10个产品分别进行HE染色，每个切片选3个视野，在400倍光学显微镜下观察完整细胞数量除以3，平均每个视野完整细胞数量结果应小于10个，结果：未发现有完整细胞残留。
2)超微结构观察：结果，材料呈多孔结构，纤维无断裂，孔径均匀。
4生长因子检测：
按照6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水。采用ELLISA法检测浸提液中碱性生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)含量。结果：bFGF含量为±2.683ng/l，VEGF含量为93.8±3.033ng/l.
5生物学性能检测：检测项目包括：热原、细胞毒性、迟发型超敏反应、皮内反应、急性全身毒性、Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验、染色体畸变、植入、亚慢性毒性
1)热原
按6cm2样品6加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水。按GB/T 14233.2-2005规定的方法进行，产品无热原反应。
2)细胞毒性
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，24±2hr制备试验液，浸提介质：含血清的MEM培养基。取试验液按照GB/T16886.5-2003中规定的试验方法进行试验，结果产品的细胞毒性反应不大于1级。
3)迟发型超敏反应
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。按照GB/T 16886.10-2005第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验方法规定进行试验，结果产品无迟发型超敏反应。
4)皮内反应
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。按照GB/T 16886.10-2005第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验试验方法规定进行试验，结果：试验样品与溶剂对照平均记分之差小于1.0。
5)急性全身毒性
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。取试验液按照GB/T16886.11-2011规定的试验方法进行试验，结果：产品无急性全身毒性反应。
6)Ames试验
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和DMSO。按GB/T16886.3-2008规定的方法进行，结果：产品的Ames试验为阴性。
7)小鼠淋巴瘤细胞突变试验
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和DMSO。按GB/T16886.3-2008规定的方法进行，结果：产品的小鼠淋巴瘤细胞突变试验为阴性结果
8)染色体畸变试验
按6cm2样品加1ml浸提介质的比例，37±1℃，72±2hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和DMSO，按GB/T16886.3-2008规定的方法进行，结果：产品的染色体畸变试验为阴性
9)植入
按GB/T16886.6-1997规定的方法进行，结果：肌肉植入1周：样品周围可见嗜中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞浸润，应无囊腔形成；肌肉植入4周：样品周围可见少量巨噬细胞和淋巴细胞，胶原纤维和纤维母细胞增生，有纤维囊腔形成；肌肉植入12周：样品周围可见少量淋巴细胞、胶原纤维、纤维囊腔较致密规整。
10)亚慢性毒性
按GB/T 16886.11规定的方法进行，结果：对“修补片”的亚慢毒性进行评价，无亚慢性毒性反应。
为进一步提高结合强度，可以采用生物胶(例如蛋白胶)或线(例如可生物降解线)固定带有高分子材料的复合生物补片。
本发明的上述实施例是对本发明的说明而不能用于限制本发明，与本发明有权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.一种复合生物补片，其特征在于：包括高分子材料层和小肠粘膜下层基质材料层，所述高分子材料层包括具有网孔结构的高分子材料，所述小肠粘膜下层基质材料层包括胶原纤维和生长因子。
2.根据权利要求1所述的复合生物补片，其特征在于：所述的高分子材料包括聚丙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸或聚乳酸羟基乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的复合生物补片，其特征在于：所述小肠粘膜下层基质材料为哺乳动物的小肠粘膜下层基质材料，优选为猪或牛的小肠粘膜下层基质材料。
4.一种复合生物补片的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)原料的初处理：
取小肠粘膜下层组织材料进行初处理；
(2)病毒灭活：
采用过氧乙酸-乙醇溶液浸泡小肠粘膜下层组织材料；
(3)清洗过程：
在超声环境下用PBS溶液处理由步骤(2)得到的小肠粘膜下层组织材料，然后用纯化水清洗；
(4)脱细胞：
脱细胞液为包含胰蛋白酶和EDTA的PBS溶液；用脱细胞液经多频超声振荡处理由步骤(3)所得的小肠粘膜下层组织材料；所述多频超声至少包含频率不同的两个超声频率；
(5)清洗过程：
在超声环境下清洗，得到小肠粘膜下层基质材料；
(6)高分子材料清洗过程：
采用液体在超声环境下处理高分子材料；然后用水清洗；
(7)固定成型：在模具的带针底板上铺设一层或更多层由步骤(5)得到的小肠粘膜下层基质材料，然后铺设一层或多层由步骤(6)得到的高分子材料层，随后铺设一层或多层由步骤(5)得到的小肠粘膜下层基质材料，形成复合结构；再将盖板和压块放置于复合结构的上表面；
(8)烘干：将步骤(7)制备的含有高分子材料和小肠粘膜下层基质材料的复合结构连带模具进行烘干。
5.根据权利要求4所述的复合生物补片的制备方法，其特征在于，步骤(2)过氧乙酸-乙醇溶液中过氧乙酸的体积百分比浓度为0.1％-5％、乙醇的体积百分比浓度为5％-40％，过氧乙酸-乙醇溶液与小肠粘膜下层组织材料的体积比为(3-20)︰1，灭活时间2-4小时，温度范围为10-40℃。
6.根据权利要求4所述的复合生物补片的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的脱细胞液，其中胰蛋白酶的质量百分比浓度为0.01-0.2％、EDTA的浓度为0.1-1mmol/L，脱细胞液pH值为7.0-8.0；所述脱细胞液与小肠粘膜下层组织材料体积比为(20-40)︰1。
7.根据权利要求6所述的复合生物补片的制备方法，其特征在于，胰蛋白酶质量百分比浓度为0.02-0.05％，EDTA的浓度0.4-0.8mmol/L；脱细胞液pH值为7.2-7.5。
8.根据权利要求4所述的复合生物补片的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的两个超声频率，其中低频频率范围为20-40KHz，高频频率为60-90KHz，其中低频处理5-40min，高频处理5-40min，温度范围为20-35℃；超声功率5000W以上。
9.根据权利要求4所述的复合生物补片的制备方法，其特征在于，高分子材料层厚度范围为0.1-0.5mm，优选0.2-0.3mm；围成网孔的多边形的对角线的最小长度的范围为高分子材料层厚度的11-30倍，优选15-22倍。
10.根据权利要求4所述的复合生物补片的制备方法，其特征在于，步骤(8)所述的烘干：将含有高分子材料和小肠粘膜下层基质材料的补片的模具放入烘箱中，开启烘箱风机，预热至25-40℃，时间8-16小时，将用于提供压力的盖板和压块板取下，再次放于烘箱中干燥，时间需2-6小时后干燥完成。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109224132A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 上海大学 多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法
CN109432503A (zh) * 2018-08-31 2019-03-08 上海大学 多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法
CN109602956A (zh) * 2018-11-22 2019-04-12 四川大学华西医院 一种细胞外基质修饰的多层软组织修复材料及其制备方法和用途
CN109847099A (zh) * 2018-11-22 2019-06-07 四川大学华西医院 一种多层软组织修复材料及其制备方法
CN110559485A (zh) * 2019-09-25 2019-12-13 北京大清生物技术股份有限公司 一种生物组织基质材料及其制备方法与应用
WO2024000861A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用
WO2024000860A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102698318A (zh) * 2012-03-02 2012-10-03 首都医科大学附属北京朝阳医院 一种生物材料复合补片
CN103272277A (zh) * 2013-05-28 2013-09-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 用于制备脱细胞小肠粘膜下层基质材料的模具
CN103877619A (zh) * 2014-01-24 2014-06-25 北京大清生物技术有限公司 复合sis组织修复材料及其制备方法
CN104971380A (zh) * 2014-04-11 2015-10-14 烟台隽秀生物科技有限公司 一种脱细胞基质修复凝胶及其制备新方法
CN105999405A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 李世荣 可吸收宫底补片复合材料及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102698318A (zh) * 2012-03-02 2012-10-03 首都医科大学附属北京朝阳医院 一种生物材料复合补片
CN103272277A (zh) * 2013-05-28 2013-09-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 用于制备脱细胞小肠粘膜下层基质材料的模具
CN103877619A (zh) * 2014-01-24 2014-06-25 北京大清生物技术有限公司 复合sis组织修复材料及其制备方法
CN104971380A (zh) * 2014-04-11 2015-10-14 烟台隽秀生物科技有限公司 一种脱细胞基质修复凝胶及其制备新方法
CN105999405A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 李世荣 可吸收宫底补片复合材料及其制备方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109432503A (zh) * 2018-08-31 2019-03-08 上海大学 多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法
CN109224132A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 上海大学 多层复合腹壁修复补片支架及其制备方法
CN109602956A (zh) * 2018-11-22 2019-04-12 四川大学华西医院 一种细胞外基质修饰的多层软组织修复材料及其制备方法和用途
CN109847099A (zh) * 2018-11-22 2019-06-07 四川大学华西医院 一种多层软组织修复材料及其制备方法
CN109602956B (zh) * 2018-11-22 2019-12-06 四川大学华西医院 一种细胞外基质修饰的多层软组织修复材料及其制备方法和用途
CN109847099B (zh) * 2018-11-22 2022-04-01 四川大学华西医院 一种多层软组织修复材料及其制备方法
CN110559485A (zh) * 2019-09-25 2019-12-13 北京大清生物技术股份有限公司 一种生物组织基质材料及其制备方法与应用
WO2024000861A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用
WO2024000860A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用

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