CN109172617A - 一种口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制得：Cs‑4虫草菌粉10‑15份、玉米淀粉浆的乙醇化物20‑40份、聚乙二醇15‑30份、助悬剂2‑8份、矫味剂1.5‑5.5份。其制备步骤包括：将Cs‑4虫草菌粉粉碎成细粉，备用；取处方量的玉米淀粉浆的乙醇化物和聚乙二醇，混合，分步加入细粉，制备药物分散粉；取处方量的助悬剂加水制成质量浓度0.3‑0.6％的水溶液，分步加入药物分散粉，再加入处方量的矫味剂，搅拌得混合药液；将混合药液分装至盛药皿中，冷冻成型、干燥，得产品。本发明制备的金水宝片硬度适中，在口腔崩解快，起效快，疗效好，口感好，无需用水送服，服用方便。

Description

一种口腔崩解片

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种口腔崩解的金水宝片。

背景技术

蝙蝠蛾拟青霉Cs-4菌粉是从新鲜冬虫夏草菌(cordyceps sinensis(Berk) sacc)中分离得到的虫草菌---蝙蝠蛾拟青霉(Paecilomyces hepiali Chen&Dai) 经液体深层发酵培养、过滤、干燥、粉碎制成的产品。

蝙蝠蛾拟青霉菌种是江西国药有限责任公司与中国医学科学院药物研究所卫生部天然药物生物合成重点实验室经过10年时间从青海产天然冬虫夏草中分离纯化而得，该菌种生产的发酵虫草菌粉自1989年获得卫生部批准为一类原料药新药(文号：(89)卫药准字Z-17号)，在十多年的临床应用当中，其良好的临床效果以及可靠的安全性深获国内外医药专家学者的认可。

蝙蝠蛾拟青霉Cs-4菌粉具有抗炎、止咳、祛痰、镇静、促性腺作用；能降低血清胆固醇、甘油三脂和脂质过氧化物，增加心肌与脑的供血，具有轻度降血压、抑制血小板聚集、延长缺氧时动物生存时间等作用，对心脑组织有保护作用。

以蝙蝠蛾拟青霉Cs-4菌粉为主药的剂型主要有金水宝胶囊和金水宝片，但是现有剂型需要用水或其他液体送服，用药不方便，还存在肝脏首过效应。口腔崩解片能避免肝脏首过效应，但现有的口崩片均存在崩解时间与机械强度之间的矛盾，即崩解时间短的往往存在硬度小，机械强度差，运输过程中容易破损；而机械强度好的又无法实现在口腔崩解。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口腔崩解的金水宝片，崩解快，起效快，疗效好，且硬度适中，避免运输过程中出现破损；口腔崩解的金水宝片无需用水吞服，服用方便。

具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉10-15份、玉米淀粉浆的乙醇化物20-40份、聚乙二醇15-30份、助悬剂2-8份、矫味剂1.5-5.5份；其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1-1.5 重量份的玉米淀粉，加入1-2重量份温度为45℃的水，以转速100-120r/min搅拌 15-30min，然后加入1-3重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌25-35min，得到玉米淀粉浆，再加入12-20重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌30-40min，即得。

优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000 中的一种；

所述助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种；

所述矫味剂选自蔗糖、甜菊苷、山梨醇、阿司帕坦、甜橙香精中的一种。

优选地，所述金水宝片的崩解时间不超过5秒。

优选地，所述金水宝片由以下重量份的原辅料制得：Cs-4虫草菌粉12份、玉米淀粉浆的乙醇化物30份、聚乙二醇200020份、阿拉伯胶5份、蔗糖3份。

前述口腔崩解的金水宝片的制备方法，包括以下步骤：

S1.取Cs-4虫草菌粉粉碎成细粉，称取处方量的细粉，备用；

S2.取处方量的玉米淀粉浆的乙醇化物和聚乙二醇，混合，加入一半步骤 S1的细粉，以转速200-250r/min搅拌10-20min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌20-30min，得混合粉，然后加入甲醇，加热溶解，减压蒸发溶剂，干燥得到药物分散体，将其粉碎得到药物分散粉；

S3.取处方量的助悬剂加水制成质量浓度0.3-0.6％的水溶液，分3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速200-250r/min搅拌20-30min，再加入处方量的矫味剂，继续搅拌15-30min得到混合药液；

S4.将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，冷冻成型，在温度为-60～ -30℃条件下，转移至冻干机中，采用超声波真空冷冻干燥法干燥，得到产品。

优选地，所述冷冻成型的方法为：在温度-60～-30℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1-2h。

优选地，步骤S4所述的超声波真空冷冻干燥法的干燥条件为：真空度 20-30Pa，温度-50～-30℃，超声波频率500-1000w，干燥时间1-2h。

优选地，步骤S2中，加入的甲醇体积是混合粉总重量的5-10倍；加热溶解的温度为35-45℃；干燥采用的是真空干燥，真空度10-20Pa，温度40-50℃，干燥时间为40-50min。

优选地，步骤S2制得的药物分散粉的粒径在100-120μm。

优选地，步骤S4中转移至冻干机之前，先将冻干机降温至-50～-30℃。

与现有技术相比，本发明的效果和益处在于：

(1)本发明提供了能在口腔崩解的金水宝片(口崩片)，不同于已有的剂型，口崩片的崩解时间不超过5秒，起效快，疗效好，且无需用水吞服，服用方便。此外，本发明制备的片剂硬度在16至18N，机械强度好，能避免运输过程或者存储过程中的破损。

(2)本发明采用玉米淀粉浆的乙醇化物代替传统的粘合剂，在确保粘合效果的同时，还有助于改善产品的口感。玉米淀粉的获取方式简单，成本低。

(3)本发明改进了金水宝片的处方组成和制备方法，减少了辅料的用量，先将虫草菌粉制成固体分散体，然后再采用冷冻成型、超声波真空冷冻干燥法干燥去除水分，得产品。采用超声波真空冷冻干燥法干燥冷冻成型后的物料，能够彻底地将物料中的水分去除，得到机械强度好的片剂，同时片剂疏松多孔，孔隙率高，少量水分通过空隙进入片剂内部，实现快速释药。本法制备的金水宝片在口腔崩解，崩解时间不超过5秒，且口感好，用药者的依从性好。

综上，本发明研发了Cs-4虫草菌粉的新剂型，改进了处方组成和制备方法，制得的金水宝片遇唾液即崩解，起效快，疗效好，无需用水吞服，口感好，服用方便，用药者的依从性好。同时，本发明还解决了现有技术中口崩片的机械强度差的问题。

具体实施方式

本发明提供了一种口腔崩解的金水宝片，该金水宝片的崩解时间不超过 5s，是由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉10-15份、玉米淀粉浆的乙醇化物20-40份、聚乙二醇15-30份、助悬剂2-8份、矫味剂1.5-5.5份。

其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1-1.5重量份的玉米淀粉，加入1-2重量份温度为45℃的水，以转速100-120r/min搅拌15-30min，然后加入1-3重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌25-35min，得到玉米淀粉浆，再加入12-20重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌30-40min，即得。

助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选阿拉伯胶。矫味剂选自蔗糖、甜菊苷、山梨醇、阿司帕坦、甜橙香精中的一种，优选蔗糖。

前述口腔崩解的金水宝片是由以下步骤制备得到：

S1.取Cs-4虫草菌粉粉碎成细粉，称取处方量的细粉，备用。

S2.取处方量的玉米淀粉浆的乙醇化物和聚乙二醇，混合，加入一半步骤 S1的细粉，以转速200-250r/min的速度搅拌10-20min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌20-30min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的5-10倍体积加入甲醇，加热至35-45℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，真空干燥(真空度10-20Pa，温度40-50℃，干燥时间为40-50min)得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在100-120μm的药物分散粉。

S3.取处方量的助悬剂加水制成质量浓度0.3-0.6％的水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速200-250r/min搅拌20-30min，体系均匀后，再加入处方量的矫味剂，继续搅拌15-30min得到混合药液。

S4.将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，冷冻成型，在温度为-60～ -30℃条件下，转移至冻干机(预冷至-50～-30℃)中，采用超声波真空冷冻干燥法干燥，得到产品。其中，冷冻成型的方法为：在温度-60～-30℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1-2h。超声波真空冷冻干燥法的干燥条件为：真空度20-30Pa，温度-50～-30℃，超声波频率500-1000w，干燥时间1-2h。

采用以上处方组成和制备方法制得的金水宝片机械强度好，在口腔崩解的时间不超过5s，起效快，无需用水送服，服用方便，依从性好。

下面以具体的实施例来进一步介绍本发明。

本发明中涉及的材料、试剂和设备均为市售；其中，Cs-4虫草菌粉原料为江西国药股份有限公司生产，原料药国药准字号为Z10899021。

实施例1

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉10份、玉米淀粉浆的乙醇化物20份、聚乙二醇200015份、明胶2份、甜菊苷 1.5份。其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1重量份的玉米淀粉，加入1重量份温度为45℃的水，以转速100r/min搅拌15min，然后加入1 重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌25min，得到玉米淀粉浆，再加入12重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌30min，即得。

其制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取10重量份的细粉，备用。

S2.取20重量份玉米淀粉浆的乙醇化物和15重量份聚乙二醇2000，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速200r/min的速度搅拌10min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌20min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的5 倍加入相应体积的甲醇，加热至35℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，在真空度10Pa，温度50℃，真空干燥40min，得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在100-110 μm的药物分散粉。

S3.取2重量份的明胶，加水制成质量浓度0.3％的明胶水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速200r/min的速度搅拌20min，体系均匀后，再加入1.5重量份的甜菊苷，继续搅拌15min得到混合药液。

S4.采用计量泵将步骤S3得到的混合药液平均分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-60℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻2h。在温度-60℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-50℃的冻干机内，采用超声波真空冷冻干燥法进行干燥，具体条件为：真空度20Pa，温度-50℃，超声波频率1000w，干燥1h后，得到规格为0.42g/片的产品。

实施例2

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉12份、玉米淀粉浆的乙醇化物30份、聚乙二醇200020份、阿拉伯胶5份、蔗糖3份。其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1.2重量份的玉米淀粉，加入1.5重量份温度为45℃的水，以转速110r/min搅拌20min，然后加入2重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌30min，得到玉米淀粉浆，再加入15重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌35min，即得。

其制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取12重量份的细粉，备用。

S2.取30重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和20重量份的聚乙二醇2000，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速220r/min的速度搅拌15min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌25min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的8倍体积加入甲醇，加热至40℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，在真空度15Pa，温度45℃，真空干燥50min，得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在100-105 μm的药物分散粉。

S3.取5重量份阿拉伯胶加水制成质量浓度0.4％的水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速250r/min的速度搅拌30min，体系均匀后，再加入3 重量份的蔗糖，继续搅拌20min得到混合药液。

S4.采用计量泵将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-50℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1.5h。在温度-50℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-50℃的冻干机内，采用超声波真空冷冻干燥法进行干燥，具体条件为：真空度25Pa，温度-40℃，超声波频率800w，干燥1.5h后，得到规格为0.42g/片的产品。

实施例3

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉15份、玉米淀粉浆的乙醇化物40份、聚乙二醇200030份、海藻酸钠8份、阿司帕坦5.5份。其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1.5重量份的玉米淀粉，加入2重量份温度为45℃的水，以转速100r/min搅拌30min，然后加入3重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌35min，得到玉米淀粉浆，再加入20重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌40min，即得。

其制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取15重量份的细粉，备用。

S2.取40重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和30重量份的聚乙二醇2000，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速250r/min的速度搅拌20min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌30min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的10倍体积加入甲醇，加热至45℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，在真空度20Pa，温度40℃，真空干燥45min，得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在110-120 μm的药物分散粉。

S3.取8重量份海藻酸钠加水制成质量浓度0.6％的水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速230r/min的速度搅拌25min，体系均匀后，再加入 5.5重量份阿司帕坦，继续搅拌30min得到混合药液。

S4.采用计量泵将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-30℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻2h。在温度-30℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-30℃的冻干机内，采用超声波真空冷冻干燥法进行干燥，具体条件为：真空度30Pa，温度-30℃，超声波频率900w，干燥1h后，得到规格为0.42g/片的产品。

实施例4

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉15份、玉米淀粉浆的乙醇化物30份、聚乙二醇100030份、明胶1份、阿拉伯胶1份、蔗糖2份。其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1.1 重量份的玉米淀粉，加入1.5重量份温度为45℃的水，以转速120r/min搅拌 18min，然后加入1.5重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌25min，得到玉米淀粉浆，再加入14重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌32min，即得。

其制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取15重量份的细粉，备用。

S2.取30重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和30重量份的聚乙二醇1000，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速225r/min的速度搅拌15min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌30min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的9倍体积加入甲醇，加热至42℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，在真空度18Pa，温度45℃，真空干燥45min，得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在100-105 μm的药物分散粉。

S3.取1重量份的明胶和1重量份的阿拉伯胶，混合后加水制成质量浓度 0.5％的水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速200r/min的速度搅拌30min，体系均匀后，再加入2重量份的蔗糖，继续搅拌25min得到混合药液。

S4.采用计量泵将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-55℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1h。在温度-55℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-50℃的冻干机内，采用超声波真空冷冻干燥法进行干燥，具体条件为：真空度30Pa，温度-50℃，超声波频率500w，干燥2h后，得到规格为0.42g/片的产品。

实施例5

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉10份、玉米淀粉浆的乙醇化物25份、聚乙二醇400018份、桃胶2份、海藻酸钠1份、阿司帕坦2份。其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取 1.3重量份的玉米淀粉，加入1.8重量份温度为45℃的水，以转速115r/min搅拌 25min，然后加入2.5重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌32min，得到玉米淀粉浆，再加入18重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌38min，即得。

其制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取10重量份的细粉，备用。

S2.取25重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和18重量份的聚乙二醇4000，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速250r/min的速度搅拌10min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌25min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的7倍体积加入甲醇，加热至40℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，在真空度12Pa，温度48℃，真空干燥40min，得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在105-110 μm的药物分散粉。

S3.取2重量份的桃胶加水，然后加入1重量份海藻酸钠，制成质量浓度0.4％的水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速220r/min的速度搅拌 25min，体系均匀后，再加入2重量份的阿司帕坦，继续搅拌20min得到混合药液。

S4.采用计量泵将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-45℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1.5h。在温度-45℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-40℃的冻干机内，采用超声波真空冷冻干燥法进行干燥，具体条件为：真空度25Pa，温度-40℃，超声波频率600w，干燥2h后，得到规格为0.42g/片的产品。

实施例6

一种口腔崩解的金水宝片，由以下重量份的原辅料制备得到：Cs-4虫草菌粉14份、玉米淀粉浆的乙醇化物25份、聚乙二醇200022份、羧甲基纤维素钠 6份、山梨醇3.5份。其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1.5 重量份的玉米淀粉，加入1.5重量份温度为45℃的水，以转速100r/min搅拌 30min，然后加入2.5重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌30min，得到玉米淀粉浆，再加入16重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌40min，即得。

其制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取14重量份的细粉，备用。

S2.取25重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和22重量份聚乙二醇2000，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速200r/min的速度搅拌20min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌20min，得混合粉，然后按照混合粉总重量的9 倍体积加入甲醇，加热至39℃，体系溶解，减压蒸发溶剂，在真空度15Pa，温度42℃，真空干燥40min，得到药物分散体，将其粉碎得到粒径在100-105μm 的药物分散粉。

S3.取6重量份羧甲基纤维素钠加水制成质量浓度0.6％的水溶液，平均3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速240r/min的速度搅拌20min，体系均匀后，再加入3.5重量份山梨醇，继续搅拌18min得到混合药液。

S4.采用计量泵将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-40℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1h。在温度-40℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-40℃的冻干机内，采用超声波真空冷冻干燥法进行干燥，具体条件为：真空度28Pa，温度-40℃，超声波频率1000w，干燥1h后，得到规格为0.42g/片的产品。

对比例1

本对比例与实施例1的区别在于，制备原料中不含有聚乙二醇2000，其余同实施例1。

对比例2

本对比例与实施例2的区别在于，制备原料中以聚乙烯吡咯烷酮代替玉米淀粉浆的乙醇化物，其余同实施例2。

对比例3

本对比例与实施例2使用的原辅料相同，区别在于制备方法中没有先制备成药物分散体，本对比例的制备方法如下：

S1.取Cs-4虫草菌粉用万能粉碎机粉碎成细粉，称取12重量份的细粉，备用。

S2.取30重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和20重量份的聚乙二醇2000，混合，加入步骤S1的细粉，得混合粉。

S3.取5重量份阿拉伯胶加水制成质量浓度0.4％的水溶液，加入步骤S2的混合粉，以及3重量份的蔗糖，搅拌均匀，得到混合药液。

其余同实施例2。

对比例4

本对比例与实施例2的区别在于，步骤S4，本对比例将装有药液的盛药皿直接按照下述冻干工艺进行冻干制备产品，冻干工艺(见中国专利 CN101301350A)如下：-30～-60℃温度下预冻3-5h，在真空度15pa，低温条件下将温度升至-5～+5℃进行第一次干燥，恒温10h；再升温至20-30℃，进行第二次干燥，恒温5h。

其余同实施例2。

对比例5

本对比例与实施例2的区别在于，步骤S4，采用计量泵将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，盛药皿的数量根据总投料量和最后的片剂规格确定。然后将盛药皿中的药液冷冻成型，冷冻成型的方法为：在温度-50℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮，至混合药液固定成型，然后继续冷冻1.5h。在温度-50℃的条件下，将盛药皿转移至预先降温至-50℃的冻干机内，在真空度25Pa，缓慢升温至0-5℃，升华干燥水分，恒温5h，然后第二次升温至10-20℃，进行第二次干燥，恒温5h，得到产品。其余同实施例2。

对比例6

本对比例与实施例2的区别在于，采用的是熔融法制备药物分散体，即区别在于步骤S2，取30重量份的玉米淀粉浆的乙醇化物和20重量份的聚乙二醇 2000，混合，加热熔融，然后加入步骤S1粉碎好的细粉，充分搅拌均匀后，冷却，粉碎过100目筛，得到药物分散粉。其余同实施例2。

对比例7

本实施例与实施例2的区别在于，原料不包含助悬剂，即没有阿拉伯胶，步骤S3直接是将药物分散粉和蔗糖混合，加水制备成混合药液，水的用量与实施例2中相同。其余同实施例2。

测试例1

对实施例1-6和对比例1-7制备得到的金水宝片进行质量检测，检测方法均参照中华人民共和国药典及文献制定，检测结果见表1，具体检测方法如下：

外观：目测。

崩解时限：采用志愿者口服实验法，随机抽取20名健康志愿者进行试验。取本品一片，置于舌面上，开始计时，待药片分散、小颗粒溶解，即为药片完全溶解，计时结束，表1中给出每批次药片崩解时限的测定结果的平均值。同时还能评价口感。

硬度测定：采用片剂硬度计测定片剂的硬度，每一批测定10片，表1给出的是平均值。

	外观	崩解时限(s)	硬度(N)	口感
					实施例1	表面平整，圆整均匀	4.2	16.8	无沙砾感、无苦味或异味
实施例2	表面平整，圆整均匀	3.7	16.2	无沙砾感、无苦味或异味
					实施例3	表面平整，圆整均匀	4.7	17.4	无沙砾感、无苦味或异味
实施例4	表面平整，圆整均匀	3.6	16.5	无沙砾感、无苦味或异味
					实施例5	表面平整，圆整均匀	4.3	17.1	无沙砾感、无苦味或异味
实施例6	表面平整，圆整均匀	4.2	17.1	无沙砾感、无苦味或异味
					对比例1	片剂表面出现鼓包	20.1	26.3	有沙砾感、无苦味或异味
对比例2	表面不平，厚度不均	25.3	29.5	有沙砾感、有苦味
					对比例3	片剂形状不规整	30.1	31.2	有沙砾感、无苦味或异味
对比例4	表面出现裂纹	10.0	8.5	有沙砾感、无苦味或异味
					对比例5	表面颜色不均匀	3.5	7.6	有沙砾感、无苦味或异味
对比例6	表面不平，厚度不均	23.4	26.8	有沙砾感、无苦味或异味
					对比例7	表面凹凸不平	30.2	31.2	有沙砾感、无苦味或异味

表1.

从表1的检测结果可以看到，实施例1-6制备的金水宝片外观好，符合要求，在口腔崩解的时间不超过5秒，同时片剂的硬度均在16～18N，机械强度好，避免在包装和运输过程中破碎；该片剂的口感好，志愿者均表示乐意服用该类口腔崩解的金水宝片。相比之下，对比例1-7制备的金水宝片外观不符合条件，存在不平整、颜色不均、裂纹的现象，在口腔内有沙砾感，影响用药的口感。对比例1制备药物分散体的过程中没有使用聚乙二醇、对比例2采用聚乙烯吡咯烷酮代替玉米淀粉浆的乙醇化物、对比例6采用了熔融法制备药物分散体，结果表明，制得的片剂崩解时间长，外观也不符合要求。对比例3没有制备药物分散体，只是直接制备混合药液、冷冻干燥制备得到产品，该法制备的产品性状不规整，崩解时间过长；因为药物分散体直接改善药物的分布状态，影响整个混合药液的分子分布，进而会影响冻干产品的空隙分布，影响崩解时间。同理，对比例7没有添加助悬剂，混合药液的分布不均，制备的产品空隙分布不均匀，影响崩解时间，也影响冻干后的片剂形状。对比例4和对比例5制备的金水宝片硬度过小，非常容易破碎，不方便携带，其原因在于采用的冻干工艺条件不合适。

综上，本发明提供的技术方案能够制备得到在口腔快速崩解的金水宝片，该片剂的外观好，硬度适中，口感好，能明显提高用药者的依从性。其中，药物分散体的制备方法、冷冻干燥工艺的条件，以及药物的原料组成均会影响制得的金水宝片的外观、崩解时限、硬度和口感；只有各工艺条件相互协调，才能制得本发明所述的口腔崩解的金水宝片。

测试例2

观察实施例1-6制备的金水宝片以及市售的金水宝片(江西济民可信金水宝制药有限公司生产)对慢性支气管炎的改善效果，具体方法如下：

(1)纳入标准

被临床诊断为慢性支气管炎的人群，均可成为受试者。受试者表现出不同程度的咳痰、咳嗽等临床症状，部分患者有肺部呼吸啰音等现象。各组患者在年龄、性别及病程等一般资料上的对比差异无统计学意义，P>0.05。

(2)服用方法

每天3次，每次5片；连续用药两周。

(3)评分

显效:患者治疗后各项临床症状均消失，双肺呼吸音听诊比较清晰，肺功能改善明显，血常规等检查指标基本上恢复。

有效:患者用药后咳嗽、喘息及咳痰等症状明显减轻，双肺呼吸音好转明显，肺功能也有所改善，血常规等检查指标也恢复明显。

无效:患者治疗后各项临床表现均未发生改变，甚至出现恶化新现象，排痰效果较差，肺部啰音增多。

检查方法:1)白细胞计数:缓解期白细胞计数正常，急性发作期白细胞、中性粒细胞总数升高；2)痰液检查:急性发作期痰液多数情况下呈现脓性，涂片检查可发现大量中性粒细胞；3)X线检查:早期改变不显著，急性发作期可见双肺纹理呈紊乱增粗现象，呈现条索状、网状或斑点状阴影，下肺也比较显著。

(4)统计处理

对420名入选的受试者进行对比治疗，随机均分成7组，每组60人，1-6 组对应的是实施例1-6制备的金水宝片，第7组对应的是市售金水宝片。按照前述的用药方法进行用药，在用药第7天和第14天进行检查，疗效结果统计见表2和3。

组别	显效n(％)	有效n(％)	无效n(％)	总有效率n(％)
					实施例1	28(46.7％)	32(53.3％)	0	60(100％)
实施例2	25(41.7％)	35(58.3％)	0	60(100％)
					实施例3	27(45.0％)	33(55.0％)	0	60(100％)
实施例4	28(46.7％)	32(53.3％)	0	60(100％)
					实施例5	26(43.3％)	34(56.7％)	0	60(100％)
实施例6	27(45.0％)	33(55.0％)	0	60(100％)
					市售金水宝片	0(0％)	21(35.0％)	39(65％)	21(35％)

表2.第7天的疗效检测结果

组别	显效n(％)	有效n(％)	无效n(％)	总有效率n(％)
					实施例1	53(88.3％)	7(11.7％)	0	60(100％)
实施例2	55(91.7％)	5(8.3％)	0	60(100％)
					实施例3	53(88.3％)	7(11.7％)	0	60(100％)
实施例4	54(90.0％)	6(10.0％)	0	60(100％)
					实施例5	55(91.7％)	5(8.3％)	0	60(100％)
实施例6	54(90.0％)	6(10.0％)	0	60(100％)
					市售金水宝片	22(36.7％)	38(63.3％)	0	60(100％)

表3.第14天的疗效检测结果

从表2和表3的数据可见，本发明制备的口腔崩解的金水宝片对慢性支气管炎的治疗效果显著，用药7天，所有受试者的病症均得到改善，且效果显著的人数占比在41％以上。相比之下，现有的金水宝片在慢性支气管炎的治疗中，起效慢，用药7天，只有35％的受试者的病症有所改善，且没有受试者的效果显著。在用药14天，本发明制备的金水宝片起显著效果的达到88％以上，而现有的金水宝片起显著效果的占36.7％。由此可见，本发明制备的口腔崩解的金水宝片在慢性支气管炎的治疗过程中显效快，相比现有产品有显著效果。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种口腔崩解的金水宝片，其特征在于，由以下重量份的原辅料制得：Cs-4虫草菌粉10-15份、玉米淀粉浆的乙醇化物20-40份、聚乙二醇15-30份、助悬剂2-8份、矫味剂1.5-5.5份；其中，玉米淀粉浆的乙醇化物由以下方法制备得到：取1-1.5重量份的玉米淀粉，加入1-2重量份温度为45℃的水，以转速100-120r/min搅拌15-30min，然后加入1-3重量份沸水，置于80℃水浴中加热，继续搅拌25-35min，得到玉米淀粉浆，再加入12-20重量份的质量浓度为75％的乙醇，搅拌30-40min，即得。

2.根据权利要求1所述的金水宝片，其特征在于，所述聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000中的一种；所述助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种；所述矫味剂选自蔗糖、甜菊苷、山梨醇、阿司帕坦、甜橙香精中的一种。

3.根据权利要求1所述的金水宝片，其特征在于，所述金水宝片的崩解时间不超过5秒。

4.根据权利要求3所述的金水宝片，其特征在于，由以下重量份的原辅料制得：Cs-4虫草菌粉12份、玉米淀粉浆的乙醇化物30份、聚乙二醇200020份、阿拉伯胶5份、蔗糖3份。

5.权利要求1-4任一项所述的口腔崩解的金水宝片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.取Cs-4虫草菌粉粉碎成细粉，称取处方量的细粉，备用；

S2.取处方量的玉米淀粉浆的乙醇化物和聚乙二醇，混合，加入一半步骤S1的细粉，以转速200-250r/min搅拌10-20min，搅拌下继续加入剩余的细粉，加毕，继续搅拌20-30min，得混合粉，然后加入甲醇，加热溶解，减压蒸发溶剂，干燥得到药物分散体，将其粉碎得到药物分散粉；

S3.取处方量的助悬剂加水制成质量浓度0.3-0.6％的水溶液，分3次加入步骤S2的药物分散粉，以转速200-250r/min搅拌20-30min，再加入处方量的矫味剂，继续搅拌15-30min得到混合药液；

S4.将步骤S3得到的混合药液分装至盛药皿中，冷冻成型，在温度为-60～-30℃条件下，转移至冻干机中，采用超声波真空冷冻干燥法干燥，得到产品。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻成型的方法为：在温度-60～-30℃的条件下，向装有混合药液的盛药皿喷洒液氮至混合药液固定成型，然后继续冷冻1-2h。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S4所述的超声波真空冷冻干燥法的干燥条件为：真空度20-30Pa，温度-50～-30℃，超声波频率500-1000w，干燥时间1-2h。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，加入的甲醇体积是混合粉总重量的5-10倍；加热溶解的温度为35-45℃；干燥采用的是真空干燥，真空度10-20Pa，温度40-50℃，干燥时间为40-50min。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S2制得的药物分散粉的粒径在100-120μm。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中转移至冻干机之前，先将冻干机降温至-50～-30℃。