CN1091623C - 结晶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备ΔH/RT值大于10的有机化合物的结晶悬浮体的方法，该方法包括将有机化合物的熔融物分散于一种液体分散介质中形成乳液、将乳液冷却到所述有机化合物的熔点以下并将乳液进行超声振荡处理。

Description

结晶的方法
本发明涉及一种结晶方法，具体地说涉及一种制备有机化合物在液体介质中的结晶悬浮体的方法。
在农用化学业中，农药经常以悬浮浓缩物的形式供应。其包括悬浮于一种液体介质(通常是一种含水介质)中的大部分不溶的颗粒状活性组分。它们通常通过将包括活性组分、液体介质和一种或多种分散剂的研磨基料球磨或沙磨，然后配入添加剂和定容的液体介质。添加剂可包括例如抗沉降剂或悬浮剂、保存剂、防沫剂、防冻剂和生物辅料。
能够提供流体状、存贮稳定的浓缩物而不需要搅拌存贮器或使用增稠剂来将固体颗粒物保持于悬浮液中对于所述农用化学业是重要的。获得物理稳定产物的一个关键因素是悬浮固体的粒度。一般来说，粒度越小，悬浮体越稳定。
研磨是一种降低悬浮固体粒度的常规方法，但是其不总是能产生最佳效果，因为其产生大量的热不总是适合的，例如当活性组分是低熔点固体时就是如此。
另一种方法是从熔融固体或其溶液在液体介质的乳液中结晶所述固体物。例如EP-A-0221465描述了通过将一种熔融物在其固化温度以上的温度下分散于一种水相中并让所述熔融物在其结晶温度以下的温度下通过冷却而固化的制备悬浮体的方法。DE-A-2551841和DE-A-2900268也阐述了熔融物可分散于一种温度低于所述熔融物的固化温度的水相中。这种类型的分散体使用高速搅拌机或转子-定子机械来制备。这种方法的缺点是尽管如果按EP-A-0399266所述将最初的乳液进行另外的均化步骤处理可获得较细的分散体，但是其易只产生短贮存期限的粗分散体。
在这些乳液中，熔融物以液滴的形式悬浮于水相中。如果所述液滴快速结晶，晶体粒度分布将与乳液内原液滴大小相同。因此，理论上通过降低液滴大小产生更细和更稳定的分散体应该是可能的。但是随着液滴大小的降低，结晶变得缓慢。此外，液滴在连续相中的溶解度由于液滴内压力增高随液滴大小降低而升高。其结果是连续相浓度可升至相应于晶形的超饱和水平，成核和晶体生长在连续相发生。随着在连续相中成核速度趋向于缓慢，产生不再与原液滴相似的大晶体。如果要获得细分散体，这明显不是所需的。
超声在熔融物和溶液结晶中的使用为大家所熟悉。例如，US-A-5471001公开了一种从水溶液结晶己二酸的方法。使用超声制备乳液和微小液滴分散体的方法(参见例如WO-A-94/20072)也为人们所熟悉。现已发现超声可用于从乳液中产生更细粒度、更稳定的分散体。
因此，本发明提供了制备ΔH/RT值大于10的有机化合物的结晶悬浮体的方法，该方法包括将有机化合物的熔融物分散于一种液体分散介质中形成乳液、将乳液冷却到所述有机化合物的熔点以下并将乳液进行超声振荡处理。
所述ΔH/RT值是一种很好理解的表达式，意指在所述化合物的正常熔点处的化合物的熔融焓(热)(ΔH单位为每摩尔千焦即kJmol-1)除以摩尔气体常数(R，其等于8.31451 Jmol-1K-1)和按绝对温度(开尔文温度)测得的化合物熔点(单位为°K)。因此，例如熔点28.2℃和熔融热61.39kJmol-1的十八烷(参见CRC Handbook of Chemistry andPhysics，[1996-1997]，77版，6-138)的ΔH/RT值如下计算：
61.39/8.31451×10-3×(28.2+273.16)＝24.5
化合物的熔融热(ΔH)可通过差示扫描量热法测量。一种适用的方法由McNaughton，J.L.和Mortimer，C.T.描述于IRS上：Physical Chemistry Series 2，Butterworth，London 1975，Vol 10；后来由Perkin-Elmer Corpn.Norwalk，CT，USA重印。
本发明的具体涉及以悬浮浓缩物形式的低熔点农用化学品的制剂特别是农药诸如杀菌剂、杀虫剂和除草剂。但是，显然该方法可同样应用于任何其它低熔点有机化合物的结晶悬浮体的制备。如果所述结晶悬浮体将在环境温度下长期贮存，那么需要有机化合物具有20℃以上、优选30℃以上的熔点。但是，其熔点应该不高于在其操作压力下所选液体介质分散体的介质的沸点。这个压力将高至可合理应用的程度或可经济地加压所用装置的程度。因此，当液体介质为水时(一般为这种情况)，有机化合物可具有20-200℃的熔点(当所用装置被加压到约14巴时可能达到上限温度)。所用有机化合物适合具有20-120℃(例如30-100℃并一般为40-90℃)的熔点。
液体分散介质可以是任何适用的液体诸如水或一种对活组织为良性的农业上可接受的有机溶剂，它将理想地具有比有机化合物结晶温度低至少10℃(适合情况下为低20℃)的结晶温度和与有机化合物的熔点至少同级并优选至少比其高5℃(例如高10-30℃)的沸点。但是，其中最令人感兴趣的是液体分散介质为含水介质以及形成的乳液为水包油乳液的悬浮体。
有机化合物被方便地熔融和加热到稍高于其熔点的温度，如高于熔点5-10℃的温度，并加入到加热至约与熔融物相同温度即在5℃左右的液体分散介质中。或者，可将有机化合物例如在将其加热到熔融温度前加入到在有机化合物熔点温度以上或以下的温度下的液体介质中并调节温度直到有机化合物熔融。
按照有机化合物结晶性质的不同，也可将熔融物在没有进一步加热下加入到在有机化合物熔点以下温度的液体介质中。
所述有机化合物在液体分散介质中的浓度最高达60％(W/W)，一般在20-60％(W/W)如30-50％(W/W)，通常在约40％(W/W)左右。
所述液体介质可包含添加剂如一种或多种分散剂或其它类型的正常用于制备结晶悬浮体并在文献中详尽记载的添加剂。
将所述包含熔融物或溶液的液体介质用例如高剪切力混合器或均化器或其组合进行剧烈搅拌来产生所需的悬浮有机化合物的液滴大小。一般来说，需要小于10μm(平均直径)如1-10μm间，并优选1-5μm间的液滴大小，但是本发明也适用于亚微米液滴。
根据有机化合物的熔点和液体分散介质的性质，将这样形成的乳液(优选尽快)冷却到有机化合物熔点以下的温度(适合于到1-80℃的温度)。对于一种具有例如70-80℃熔点的化合物以及液体分散介质为水的情况来说，可将乳液冷却到低于有机化合物熔点30-70℃例如低于其熔点50-60℃的水平。对于一种具有例如20-40℃熔点的化合物来说，可将乳液冷却到低于有机化合物熔点1-20℃例如低于其熔点3-10℃的水平。冷却后，使用超声振荡直到结晶达到可接受的程度。
可使用任何适用的超声振动源。已经发现可方便地使用在20kHz和100瓦输入功率下操作的半英寸直径(12.7mm)超声探头，但是也有许多其它同样适用的商品化装置。
本发明具体涉及制备杀菌剂(E)-2-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(EP-A-0278595；第177号化合物，表I)和这种化合物与杀菌剂azoxystrobin((E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯)的低共熔混合物的结晶悬浮体。但是，它也可用于其它低熔点农用化工品化合物和甚至用于其它具有适合ΔH/RT值的低熔点有机化合物诸如C16-C20饱和脂族烃像十六烷、十八烷、十九烷或二十烷或C12-C16饱和脂肪酸像十四酸。
本发明将通过下列实施例加以说明，其中化合物A是具有76℃的熔点和10.55的ΔH/RT值的(E)-2-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，Morwet D425*(是一种阴离子萘磺酸-甲醛缩合物)和Atlox 4913*(是一种非离子聚甲基丙烯酸酯)两者被用作分散剂。全文使用下列略语：
g＝克        ％w/w＝重量百分比    ℃＝摄氏度
mm＝毫米     ＝微米               kHz＝千赫兹
w＝瓦特    mp＝熔点    ΔH＝熔融热(kJmol-1)
R＝摩尔气体常数(8.31451Jmol-1k-1)T＝开尔文度表示的温度
实施例1
将80℃的化合物A的熔融物(100g)加入到包含Morwet D425(总制剂的0.3％w/w)和Atlox4913(总制剂的4.8％w/w)的水(150g)中。使用一台Silverson高剪切混合器剧烈搅拌加入了熔融物的水。产生含5-10μm(平均直径)液滴的分散体。在一个带夹套容器中将分散体快速(5分钟内)冷却到20℃。将一个在20kHz和100w输入功率下操作的12mm超声探头(从Heat Systems Ultrasonics Inc获得)浸入分散体中并超声30分钟。通过在交叉极化(cross-polars)下显微观察跟踪结晶速度。
通过与相同方式制备和处理但没有超声的分散体比较，显示出超声的使用提高了在分散的熔融物液滴内的成核速度。这种情况可从下列观察中一目了然：
1.整个分散体的结晶时间从1小时减少到使用超声的10分钟。
2.相应的超声处理的分散体的晶体粒度分布更接近于原乳液的液滴粒度分布。
3.扫描电子显微镜观察证实所有超声的分散体的液滴均结晶。得到的颗粒近乎球体并且主要包括单独共生的晶体。尽管一些未超声的分散体的液滴结晶，但是每个液滴的晶体数目较低并且形成一些大而扁平晶体。
实施例2
除了使用一台设置在50巴的Niro-Soavi阀均化器均化代替使用一台Silverson高剪切混合器搅拌均化加入熔融物的水外，完全按照实施例1的方法制备分散体。这产生具有3μm级液滴的熔融物分散体。超声处理产生了显示为多孔(高表面积)的3μm直径球形晶体的流体分散体。
比较起来，完全按同样方式制备和处理但没有超声的分散体产生了比原液滴大得多的扁平晶体的固化分散体。它们从连续的水相结晶。
实施例3
在95℃制备和熔融化合物A(75％w/w)和azoxystrobin(mp 121℃，ΔH/RT11.64)(25％w/w)的低共熔混合物。将这种混合物与2.4％w/w Morwet D425和4.8％w/w Atlox4913在50巴下均化(Soavi高压均化器)形成约2μm大小的液滴。在没有超声的情况下冷却到40℃结晶在连续相出现。在超声情况下可以看到液滴在数分钟内结晶，产生与液滴等量的钻石形晶体。
实施例4至7
十六烷(C16H34，mp 20℃)、十八烷(C18H38，mp 28℃，ΔH/RT24.52)、十九烷(C19H40，mp 32℃，ΔH/RT18.06)和二十烷(C20H42，mp36℃，ΔH/RT27.13)。
使用Silverson混合器将这些化合物均在其熔点以上的温度下用吐温20(2％w/w)乳化(以20％w/w油相)。得到5-10μm级的液滴。当分别冷却到10℃、20℃、29℃和30℃，均缓慢在液滴中结晶。但是超声后，十六烷液滴在90秒内结晶、十八烷液滴在15秒内结晶、十九烷液滴在25秒内结晶、二十烷液滴在30秒内结晶。显然，这些液滴的成核速度被极大的增加，表明可产生较小的结晶液滴。
实施例8
十四烷酸(C14H28O2，mp 54℃，ΔH/RT＝16.69)
使用一台Silverson混合器将4％w/w分散体用0.4％Span20和1％w/w Mowiol 8-88乳化。这种5μm液滴在冷却到46℃时也快速结晶，但是在显微镜下可注意到在液滴内的结晶速度在超声存在下提高(在10秒内结晶)。

Claims (12)

1.一种制备ΔH/RT值大于10的有机化合物的结晶悬浮体的方法，其中ΔH为该化合物的熔融焓，R为摩尔气体常数，其值为8.31451Jmol-1/K-1，T为按开尔文温度测得的该化合物的熔点，该方法包括：
(a)将有机化合物的熔融物分散于一种液体分散介质中形成乳液，
(b)将乳液冷却到所述有机化合物的熔点以下，和
(c)将乳液进行超声振荡处理。
2.按照权利要求1的方法，其中所述有机化合物具有20℃以上的熔点。
3.按照权利要求1的方法，其中所述有机化合物具有30-100℃间的熔点。
4.按照权利要求1的方法，其中所述液体分散介质具有比所述有机化合物的熔点低至少10℃的结晶温度和具有至少与所述有机化合物的熔点相同的沸点。
5.按照权利要求1的方法，其中所述液体分散介质是一种含水介质。
6.按照权利要求3的方法，其中所形成的乳液是一种水包油乳液。
7.按照权利要求1的方法，其中所述熔融物是在所述液体分散介质达到与熔融物相同的温度时加入到液体分散介质中。
8.按照权利要求1的方法，其中所述有机化合物的熔融物使用高剪切混合器分散到液体分散介质中。
9.按照权利要求1的方法，其中所述有机化合物的熔融物使用均化器分散到液体分散介质中。
10.按照权利要求1的方法，其中所述有机化合物以具有1-10μm平均直径的液滴形式分散在液体分散介质中。
11.按照权利要求1的方法，其中所述乳液被快速冷却到比所述有机化合物熔点低10-80℃的温度。
12.按照前述权利要求中任一项的方法，其中所述有机化合物是(E)-2-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
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