CN109134444A - 3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物及其制备方法和抗植物真菌的应用 - Google Patents

3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物及其制备方法和抗植物真菌的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类3‑(2‑呋喃)‑4‑羟基香豆素类化合物及其制备方法和抗植物真菌的应用，该化合物的结构式为式中R1、R2、R3、R4各自独立的代表H、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基中任意一种。将3‑(2‑羟苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯类化合物、K10蒙脱土和2,5‑二甲氧基‑2,5‑二氢呋喃加热发生偶联反应后，再加入氢氧化钠，并在乙醇溶液中回流，然后分离纯化，即可得到本发明化合物的纯品。本发明合成方法无溶剂，使用廉价的原料和K10蒙脱土催化，具有工艺简便、操作简单、产品产率高和生产成本低等优点，所得化合物具有良好抗植物真菌效果，可开发为具有抗植物真菌的新型农药。

Description

3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物及其制备方法和抗植物 真菌的应用
技术领域
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及一类3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物，以及该化合物的制备方法和在抗植物真菌中的应用。
背景技术
香豆素及其衍生物是一类极其重要的杂环化合物，广泛存在于自然界植物、动物和微生物体内或次级代谢产物中。香豆素及其衍生物均具有较大的斯托克斯位移、荧光量子产率较高，因此常被作为荧光增白剂和荧光探针，更令人瞩目的是这类化合物可发挥π-π相互作用、氢键、金属螯合、疏水性、静电相互作用和范德华力等多种非共价键相互作用，在抗细菌、抗真菌、抗炎症、抗癌、降压、抗HIV、抗氧化、抗结核、抗丙肝、抗疟疾、抗凝血等方面具有广阔的应用前景。此外，香豆素母核可修饰的位点较多，新型化合物不断涌现，其中芳香环上三号位被功能团取代的香豆素在抗微生物、抗利什曼虫、抗氧化、抗单胺氧化酶和抗细胞增殖等方面展现了巨大的生物活性潜力，其衍生物的合成近十年来引起了研究人员的持续关注。但有关3-呋喃-4-羟基香豆素化合物的合成文献很少。2000年，Palmisano等报道了在Rh2(OAc)4的催化作用下，以3-重氮-4-羟基香豆素和2-甲基呋喃为底物进行[3+2]环加成反应合成了呋喃并[3,2-c]香豆素类化合物，同时意外地得到了副产物4-羟基-3-(5-甲基呋喃-2)-香豆素。Qiang Zhu等于2002年报道了在钯的催化下芳基硼酸与碘苯两性离子交叉耦合生成3-芳基香豆素类化合物。2017年，Prendergast等报道了在醋酸钯的催化下，3-氯-4-烷氧基香豆素与异芳基硼酸发生偶联反应，接着在酸性条件下水解合成了3-五元杂环香豆素类化合物。这些方法反应过程长，需要昂贵的过渡金属催化剂，催化剂难回收而且会对环境造成污染。
植物侵染性病害可分为细菌性病害、真菌性病害、病毒性病害和线虫性病害等，其中真菌性病害是农作物病害中最普遍、最常见的病害类型，种类繁多，表现症状也千变万化，造成作物大量减产，甚至真菌毒素对动物和人也产生毒性作用。因此，科学家不断研制出许多杀真菌农药来。但由于一些农药的滥用或长期使用，导致很多病原真菌对其产生抗药性，甚至有些农药本身对人体就有一定毒性，所以迫切需要有新的更安全更高效的杀真菌剂来取代。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有抗植物真菌活性的3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种以3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物为原料制备3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物的方法。
本发明的进一步目的在于提供一种3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物的应用。
针对上述目的，本发明提供的3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物的结构式如下所示：
式中R1、R2、R3、R4各自独立的代表H、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基中任意一种，优选R1代表氢、甲基、氟、羟基中任意一种，R2代表氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、羟基中任意一种，R3代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、羟基中任意一种，R4代表氢、甲氧基、羟基中任意一种。
本发明的3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物进一步优选下述化合物中的任意一种：
中任意一种。
本发明3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物的制备方法为：将式I所示的3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物、K10蒙脱土、2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃在60～100℃下反应30～120分钟，然后加入氢氧化钠和乙醇，回流反应20～40分钟，反应结束后，过滤回收K10蒙脱土，滤液减压蒸馏后经柱层析分离提纯，得到3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物，反应方程式如下所示：
上述制备方法中，3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物与K10蒙脱土的质量比为1:0.5～2，3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物与2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃、氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:1～3。
以化合物3a为例，制备本发明3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物的反应机理分为三步：第一步是α-烷氧基的烷基化，第二步是分子内脱乙醇反应，第三步互变异构化。首先，在K10蒙脱土催化作用下，2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃形成正离子A，1a的烯醇式结构进攻正离子A得到中间体B，中间体B失去一分子甲醇得到4a；其次，在NaOH作用下，C的氧负离子进攻羰基C-3，然后环化并脱去一个乙氧基负离子得到中间体E；最后，由于热力学稳定性E发生互变异构得到化合物3a。
本发明3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物在制备抗植物真菌药物中的应用，使用时以其为有效成分，与其他辅料按各种农药剂型的常规制备工艺制成乳油、粉剂、悬浮剂、母粉、药液等。其中，所述的植物真菌为茄病镰孢菌、胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌、灰葡萄胞菌、稻梨孢菌中的任意一种。
本发明的有益效果如下：
1、本发明3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物均具有较强的抗植物真菌的性能。以商业化农药恶霉灵为对照，本发明化合物3a、3c、3e、3h、3k、3l、3o、3p对茄病镰孢菌、胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌、灰葡萄胞菌和稻梨孢菌表现出广谱的抑制效果，3b、3d、3g、3j对五株霉菌中的其中四株抑制效果良好，3f和3n对三株霉菌有明显抑制效果，3m和3n对两株霉菌有抑制效果，3i对一株霉菌有抑制效果。而且从实验数据上看，针对这五株菌种，本发明3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物中很多化合物都表现出明显优于恶霉灵或与恶霉灵相当的抑菌性能，若将它们用于制备抗植物真菌的农药，预期将会有较好的植物保护效果。
2、本发明的合成方法采用廉价易得的3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物和2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃为原料，用廉价商业化的K10蒙脱土做催化剂以“一锅法”合成了一系列的3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物，具有合成路线短、工艺简便、所用的设备简单、产品的收率高、生产成本低和环保等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
制备化合物3a～3p
在反应釜中加入0.1040g(0.5mmol)3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯，搅拌下加入0.1040g K10蒙脱土，加热至80℃，然后加入0.0976g(0.75mmol)2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃，恒温搅拌反应1h；再加入0.04g(1mmol)氢氧化钠，并加入1mL乙醇，回流反应0.5h；反应结束后真空过滤回收K10蒙脱土，滤液减压蒸馏后经柱层析分离提纯(洗脱剂：CH2Cl2)，得到化合物3a的纯品。
本实施例中，用等摩尔3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-羟基-3-甲苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-乙氧基-2-羟基-3-甲苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-氟-2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(5-氟-2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(5-氯-2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(5-溴-2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2,4-二羟基-3-甲苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(3,5-二氟-2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(5-氯-2-羟基-4-甲苯基)-3-氧代丙酸乙酯分别代替3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯，K10蒙脱土的用量与相应代替物的质量比为1:1，其他步骤和反应条件与化合物3a的合成相同，依次得到化合物3b～3p。
表1化合物3a～3p的取代基、化学名称及产率
化合物 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> 化合物名称 产率
3a H H H H 3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素 86％
3b H OMe H H 3-(2-呋喃)-4-羟基-7-甲氧基香豆素 87％
3c H H H OMe 3-(2-呋喃)-4-羟基-5-甲氧基香豆素 90％
3d Me H H H 8-甲基-3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素 88％
3e H H Me H 6-甲基-3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素 89％
3f H OMe OMe H 3-(2-呋喃)-4-羟基-6,7-二甲氧基香豆素 93％
3g H OMe H OMe 3-(2-呋喃)-4-羟基-5,7-二甲氧基香豆素 91％
3h Me OEt H H 8-甲基-3-(2-呋喃)-4-羟基-7-乙氧基香豆素 89％
3i OH OMe H H 3-(2-呋喃)-4,8-二羟基-7-甲氧基香豆素 76％
3j H F H H 3-(2-呋喃)-4-羟基-7-氟香豆素 75％
3k H H F H 3-(2-呋喃)-4-羟基-6-氟香豆素 78％
3l H H Cl H 3-(2-呋喃)-4-羟基-6-氯香豆素 70％
3m H H Br H 3-(2-呋喃)-4-羟基-6-溴香豆素 65％
3n Me OH H H 8-甲基-3-(2-呋喃)-4,7-二羟基香豆素 71％
3o F H F H 3-(2-呋喃)-4-羟基-6,8-二氟香豆素 68％
3p H Me Cl H 7-甲基-3-(2-呋喃)-4-羟基-6-氯香豆素 80％
化合物3a为白色粉末；熔点152.1-154.6℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.56(s,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(m,2H),7.33(m,3H),6.62(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)159.7,158.7,152.1,148.6,140.6,132.6,124.4,123.8,116.5,115.6,112.4,111.3,96.8；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+理论值C13H9O4：229.0495；实测值：229.0486。
化合物3b为白色粉末；熔点200.1-201.3℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.50(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.60(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),3.89(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.6,160.1,159.4,154.0,148.9,140.2,124.9,112.9,112.3,110.3,108.8,100.2,94.6,55.9；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+理论值C14H11O5：259.0601；实测值：259.0595。
化合物3c为白色粉末；熔点182.1-184.0℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.28(s,1H),7.55(s,1H),7.44(m,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(m,1H),6.51(s,1H),4.06(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)160.6,160.1,156.4,153.3,146.1,141.9,132.4,112.3,111.1,106.0,105.0,97.6,57.3；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C14H10O5Na：281.0420；实测值：281.0416。
化合物3d为白色粉末；熔点153.4-155.1℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.48(br,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(m,1H),6.60(s,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.7,159.0,150.5,148.8,140.5,133.8,125.9,123.8,121.4,115.3,112.3,111.2,96.4,15.7；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C14H10O4Na：265.0471；实测值：265.0468。
化合物3e为白色粉末；熔点167.6-170.3℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.53(br 1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝3.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.8,158.8,150.3,148.8,140.5,134.1,133.7,123.4,116.3,115.2,112.4,111.2,96.7,21.1；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C14H10O4Na：265.0471；实测值：265.0465。
化合物3f为白色粉末；熔点205.2-206.9℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.52(s,1H),7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.61(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.97(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)160.2,159.1,153.7,149.0,148.2,146.6,140.2,112.3,110.3,107.6,103.6,99.5,94.9,56.5,56.4；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C15H12O6Na：311.0526；实测值：311.0518。
化合物3g为白色粉末；熔点168.2-169.5℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.03(s,1H),7.52(s,1H),6.91(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(s,1H),6.44(s,1H),6.32(s,1H),3.99(s,3H),3.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.4,161.3,160.4,157.4,155.1,146.4,141.6,111.5,111.0,98.6,95.8,95.1,94.3,57.2,56.0；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C15H12O6Na：311.0526；实测值：311.0523。
化合物3h为白色粉末；熔点171.0-172.5℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.46(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.60(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),4.14(m,2H),2.32(s,3H),1.47(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)160.7,160.3,159.6,151.5,149.2,140.1,121.9,113.8,112.3,110.2,108.8,108.1,94.3,64.5,15.0,8.4；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C16H14O5Na：309.0733；实测值：309.0727。
化合物3i为白色粉末；熔点161.7-163.3℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.54(s,1H),7.53(m,2H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(dd,J＝3.1,1.1Hz,1H),5.74(s,1H),4.01(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)161.4,160.3,151.2,146.0,142.1,141.6,133.2,113.8,111.0,110.9,110.1,108.4,94.8,56.3；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C14H10O6Na：297.0369；实测值：297.0364。
化合物3j为白色粉末；熔点143.2-144.3℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.55(s,1H),7.96(m,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.60(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)165.1(d,1J＝252.9Hz),159.4,158.3,153.2(d,3J＝12.9Hz),148.4,140.6,125.7(d,3J＝10.3Hz),112.6(d,2J＝22.9Hz),112.4,112.1(d,4J＝2.5Hz),112.2,104.5(d,2J＝25.5Hz),95.9；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C13H7FO4Na：269.0221；实测值：269.0218。
化合物3k为白色粉末；熔点173.5-174.4℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.56(s,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),7.31(m,2H),6.63(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.3,159.0(d,1J＝252.9Hz),157.6,148.3,148.2,140.9,120.1(d,2J＝24.6Hz),118.2(d,3J＝8.3Hz),116.6(d,3J＝9.2Hz),112.5,112.0,109.4(d,2J＝25.4Hz),97.4；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C13H7FO4Na：269.0221；实测值：269.0215。
化合物3l为白色粉末；熔点203.8-204.9℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.55(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.1,157.3,141.0,132.5,130.0,123.3,118.0,116.8,112.5,112.0；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C13H7ClO4Na：284.9925；实测值：284.9920。
化合物3m为白色粉末；熔点169.1-171.2℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.54(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.0,157.2,150.9,148.3,141.0,135.3,126.3,118.3,117.2,112.8,112.5,112.0,97.5；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C13H7BrO4Na：328.9420；实测值：328.9413。
化合物3n为白色粉末；熔点127.8-130.0℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.48(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),6.55(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),2.16(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm)162.6,160.7,159.4,152.0,146.7,141.6,121.9,111.7,110.9,110.2,108.4,93.4,8.1；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C14H10O5Na：281.0420；实测值：281.0419。
化合物3o为白色粉末；熔点166.2-167.6℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.58(s,1H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(m,1H),6.63(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.0(dd,3J＝9.9Hz,1J＝246.8Hz),157.9,156.9,149.4(dd,3J＝12.3Hz,1J＝253.2Hz),147.8,141.2,137.1(dd,4J＝2.9Hz,2J＝22.8Hz),117.7(dd,3J＝10.1Hz,3J＝10.3Hz),112.6,112.5,107.7(dd,2J＝20.7Hz,2J＝20.6Hz),104.8(dd,4J＝2.1Hz,2J＝25.0Hz),98.12；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C13H6F2O4Na：287.0126；实测值：287.0124。
化合物3p为白色粉末；熔点227.8-229.1℃；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，结构表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.52(s,1H),7.94(s,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.62(dd,J＝3.1,1.6Hz,1H),2.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)159.7,159.6,150.4,145.6,142.4,140.8,128.9,123.2,118.6,115.6,111.6,111.1,97.1,19.9；HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+理论值C14H9ClO4Na：299.0081；实测值：299.0080。
实施例2
本实施例中，K10蒙脱土的用量与3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物的质量比为0.5:1，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表2。
表2化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
62％ 58％ 81％ 76％ 80％ 64％ 67％ 75％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
71％ 66％ 54％ 62％ 49％ 60％ 55％ 72％
实施例3
本实施例中，K10蒙脱土的用量与3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物的质量比为2:1，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表3。
表3化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
87％ 89％ 93％ 85％ 94％ 90％ 95％ 86％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
68％ 71％ 82％ 78％ 73％ 81％ 81％ 89％
实施例4
本实施例中，加热至60℃，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表4。
表4化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
68％ 65％ 72％ 57％ 80％ 62％ 84％ 67％
化合物3i 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3k 化合物3p
58％ 68％ 49％ 42％ 69％ 58％ 68％ 61％
实施例5
本实施例中，加热至100℃，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表5。
表5化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
83％ 83％ 88％ 91％ 94％ 90％ 94％ 78％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
81％ 72％ 83％ 67％ 57％ 82％ 70％ 75％
实施例6
本实施例中，2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃用量为0.0651g(0.5mmol)，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表6。
表6化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
77％ 83％ 80％ 89％ 76％ 87％ 82％ 90％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
78％ 57％ 63％ 56％ 67％ 52％ 65％ 71％
实施例7
本实施例中，2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃用量为0.13g(1mmol)，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表7。
表7化合物3a～3s的产率
实施例8
本实施例中，80℃恒温反应0.5h，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表8。
表8化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
60％ 66％ 72％ 63％ 75％ 73％ 84％ 85％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
71％ 52％ 47％ 67％ 67％ 72％ 43％ 68％
实施例9
本实施例中，80℃恒温反应2h，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表9。
表9化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
90％ 84％ 92％ 87％ 93％ 92％ 88％ 94％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
86％ 83％ 76％ 78％ 82％ 64％ 66％ 85％
实施例10
本实施例中，氢氧化钠用量为0.02g(0.5mmol)，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表10。
表10化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
81％ 74％ 72％ 85％ 87％ 86％ 88％ 90％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
79％ 71％ 69％ 61％ 62％ 52％ 63％ 81％
实施例11
本实施例中，氢氧化钠用量为0.06g(1.5mmol)，其他步骤和反应条件与实施例1相同，依次得到化合物3a～3p，产物收率见表11。
表11化合物3a～3s的产率
化合物3a 化合物3b 化合物3c 化合物3d 化合物3e 化合物3f 化合物3g 化合物3h
91％ 83％ 94％ 90％ 85％ 91％ 92％ 86％
化合物3i 化合物3j 化合物3k 化合物3l 化合物3m 化合物3n 化合物3o 化合物3p
81％ 80％ 87％ 65％ 72％ 77％ 71％ 68％
实施例12
化合物3a～3p在制备抗植物真菌药物中的应用
发明人以本发明化合物3a～3p作为有效成分进行了药效试验，证明用本发明化合物抗植物真菌的有效性，具体试验情况如下：
1、受试药物
化合物：恶霉灵(阳性对照化合物，商业农药)，化合物3a～3p。
2、供试菌种
供试菌种有5个，引起马铃薯干腐病的茄病镰孢菌、苹果炭疽病的胶孢炭疽菌、苹果腐烂病的苹果黑腐皮壳菌、番茄早疫病的灰葡萄胞菌和水稻稻瘟病的稻梨孢菌。
3、抗植物真菌活性测定
供试菌平板的制备：在无菌条件下，将纯种供试菌密波线划法分别接种至无菌PDA培养基平板上，25℃培养一周左右，平板上长满菌苔，待用。
培养基的制备及其灭菌：培养基为PDA固体培养基，配方：马铃薯200g、葡萄糖20g、琼脂20g、自来水1000mL，pH自然。具体配制过程：将去皮马铃薯切至5mm见方大小片状，加入自来水，煮沸20min，8层纱布过滤，在滤液中加入相应量的葡萄糖和琼脂粉，加热搅拌使其溶解，最后加自来水定容至相应量，分装在250mL的三角瓶中并加塞封口(每瓶装100mL培养基)，用高压灭菌锅115℃灭菌30min。
药液的配制：称取化合物恶霉灵、化合物3a～3p各10.0mg于1.5mL无菌离心管中，分别加入1mL丙酮将其溶解。
带药培养基的制备：将灭好菌的三角瓶内培养基加热溶化并冷却至50℃左右，在超净工作台上无菌操作分别加入准备好的药液，轻轻摇动三角瓶使药液均匀分布于培养基中，即配成100μg/mL的带药培养基，随即趁热倒入5个无菌培养皿(每个培养皿20mL培养基)中制成薄厚均匀的平板，并做好标记，其中恶霉灵为阳性对照；以相同操作，制备阴性对照丙酮(1mL直接加入100mL无菌培养基中)的平板，做标记；
抑菌率测试：在无菌条件下，将供试菌平板用无菌打孔器打出一定数量的菌饼，用接种环托取菌饼置于准备好的带药培养基上，菌丝一面向下，每皿1个菌饼(做三个重复)，做好标记，置于25℃恒温箱中培养72h后取出培养物，用卡尺测量菌落直径(须十字交叉量取两次，三个重复平板都测量，取其平均数)，按照下述公式计算抑菌率，计算结果见表12。
抑菌率＝(阴性对照生长直径-处理生长直径)/(阴性对照生长直径-4.5)×100％
表12在100μg/mL的浓度下各化合物抗植物真菌活性
由表12可见，本发明化合物3a、3c、3e、3h、3k、3l、3o、3p对5种供试菌株均有较好的抗菌活性，其中3a对胶孢炭疽菌的抗菌活性显著优于恶霉灵，3e和3l对茄病镰孢菌、胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性均显著优于恶霉灵，3c和3k对胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性显著优于恶霉灵，3p对茄病镰孢菌和苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性显著优于恶霉灵；化合物3b、3g、3j对4种供试菌株茄病镰孢菌、胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌、稻梨孢菌均有较好的抗菌活性，其中3b和3j对苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性显著优于恶霉灵，3g对茄病镰孢菌、苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性显著优于恶霉灵；化合物3d对4种供试菌株茄病镰孢菌、苹果黑腐皮壳菌、灰葡萄胞菌、稻梨孢菌均有较好的抗菌活性；化合物3f和3n对茄病镰孢菌、胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌表现出较好的抗菌活性，其中3f对苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性与恶霉灵相当，3n对茄病镰孢菌和苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性与恶霉灵相当；化合物3m对茄病镰孢菌和苹果黑腐皮壳菌也表现出较好的抗菌活性，且对苹果黑腐皮壳菌的抗菌活性显著优于恶霉灵；化合物3i对苹果黑腐皮壳菌表现出与恶霉灵相当的抗菌活性。由此可见，本发明3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物均具有良好抗植物真菌的活性。

Claims (8)

1.一类3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物，其特征在于该化合物的结构式如下所示：
式中R1、R2、R3、R4各自独立的代表H、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基中任意一种。
2.根据权利要求1所述的3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物，其特征在于：所述R1代表氢、甲基、氟、羟基中任意一种，R2代表氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、羟基中任意一种，R3代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、羟基中任意一种，R4代表氢、甲氧基、羟基中任意一种。
3.根据权利要求1所述的3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物，其特征在于该化合物为 中任意一种。
4.一种权利要求1所述3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：将式I所示的3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物、K10蒙脱土、2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃在60～100℃下反应30～120分钟，然后加入氢氧化钠和乙醇，回流反应20～40分钟，反应结束后，过滤回收K10蒙脱土，滤液减压蒸馏后经柱层析分离提纯，得到3-(2-呋喃)-4-羟基香豆素类化合物；
5.根据权利要求4所述3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物与K10蒙脱土的质量比为1:0.5～2。
6.根据权利要求4所述3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述3-(2-羟苯基)-3-氧代丙酸乙酯类化合物与2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃、氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:1～3。
7.权利要求1所述3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物在制备抗植物真菌药物中的应用。
8.根据利要求7所述3-(2-呋喃基)-4-羟基香豆素类化合物在制备抗植物真菌药物中的应用，其特征在于：所述的植物真菌为茄病镰孢菌、胶孢炭疽菌、苹果黑腐皮壳菌、灰葡萄胞菌、稻梨孢菌中的任意一种。
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