CN109134282A - 一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用，所述树状多缩乙二醇衍生物具有式(Ⅰ)的结构，其具有多个端基官能团，与直链多缩乙二醇相比，具有更强的水溶性，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。本发明提供的上述树状多缩乙二醇衍生物的制备方法，反应条件温和，绿色环保，成本低廉，易于实现工业化。

Description

一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
树状(或称树枝状)聚合物是一类具有高度支化结构的非线形聚合物，其结构具有极好的几何对称性，而且分子的体积、形状可以得到精确控制。由于树状聚合物的独特结构，使其具有传统线形聚合物所不具备的低粘度、高流变性、含大量末端官能团等一系列独特的物理和化学特性，在超分子化学、生物医学、光化学、电化学、催化剂等领域具有广阔的应用前景。
而目前已成功制备的树枝状聚合物仍存在一定的不足：
(1)含大量N原子的树枝状聚合物的毒性
以聚酰胺-胺型树枝状高分子(简称：PAMAM)为例，由于其含大量N原子，进入生物体后会形成阳离子，这种阳离子，特别是大分子的表面的阳离子，与细胞膜表面阴离子的相互作用，破坏了细胞的生物化学环境，因而呈现出了一定的毒性；
(2)含芳环的树枝状聚合物的生物降解性
以谷氨酸-丙氨酸二肽树枝状聚合物为例，谷氨酸作为重复单元的构成部分，所合成的树枝状聚合物代数越高，则所携带的芳环越多，芳环在生物体内难以被迅速降解，也难以被完全排出，因而在生物体内滞留的时间变长，对生物体健康不利；
(3)与亲水性、强极性负载物的兼容性
现有的树枝状聚合物多数呈现出疏水性质，限制了其与大量亲水性、强极性药物的结合运用，虽然通过聚乙二醇的表面修饰可以解决接枝的问题，但其内部疏水空间却得不到利用，树枝状聚合物特有的包裹负载功能被浪费。
聚乙二醇(简称：PEG)是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，能够溶解于水和许多溶剂中，由于其良好的水溶性及生物相容性，且无免疫原性，常常用于修饰难溶药物来增加其水溶性。有研究报道称，PEG40k对喜树碱的20-羟基进行修饰，修饰后的PEG-喜树碱在水中的溶解度约为2mg/mL，是原药喜树碱的溶解度(0.0025mg/mL)的800倍。喜树碱结构中的内酯和20位的叔醇都是抑制拓扑酶的基本活性部位，PEG对20-羟基的修饰在提高了药物的水溶性的同时，还提高了内酯的稳定性，并赋予了药物抗肿瘤的靶向性，动物实验发现前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍，大大提高了其疗效，目前该药物已进入临床阶段。除了喜树碱，PEG对紫杉醇、灯盏乙素等的修饰同样也能大大增强其水溶性，改善油水分布情况，从而增加疗效，PEG修饰的紫杉醇、阿霉素和阿糖胞苷等前药也进入了临床试验阶段。
本发明的发明人经过实验和研究制备得到一种树状多缩乙二醇衍生物，其具有良好的水溶性和生物相容性，且毒性非常低，可用作载体修饰难溶性药物，提高其水溶性的同时，由于该树状多缩乙二醇衍生物具有多个末端官能团，可增加药物负载量，提高其生物利用度。
发明内容
本发明提供一种树状多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：
其中，
A1、A2、D1和D2为相同或不同的Y-X-结构，或相同或不同的结构；J、K为相同或不同的Y-X-结构；
Ra1-4、Rb1-2、Rd1-4(即Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Rd3和Rd4)、Rj和Rk为连接基团，独立地选自：-(CH2)r-、-(CR1R2)r-、-(CH2)rNH-、-NHCO(CH2)r-、-(CH2)rCONH-和-CO(CH2)r-中的一种或多种的组合，r为0-30的整数(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30)，
R1和R2独立地选自：-H、C1-C6的烷基、-OR'、-NHR'、-N(R')2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-COR'、-COOR'、-OCOR'、-CONHR'和-CON(R')2中的一种或多种的组合，
R'选自：-H、C1-C6的烷基、-F、-Cl、-Br和-I，
B为与A1、A2、D1和D2(J、K)相同或不同的Y-X-结构；
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-中的一种或两种以上的组合，i为0-10的整数(具体可为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
Y为端基，选自：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H(氢原子)、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、酯基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺基、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、硅烷基和羧甲基中的一种；
E1-7、Ej和Ek为相同或不同的多缩乙二醇基团(OCH2CH2)m，m为0-100的整数(具体如0-20(如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)、30-50(如30、35、40、45或50)或50-100(如50、60、70、80、90或100))；
L1-3和Ln为支化点，独立地选自式(II)-(Ⅷ)的结构中的一种或两种以上的组合：
Z选自：O、S、NH、NHCO、CO、COO、OC(O)和(CH2)s中的一种，s为0-10的整数(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
p为0-10的整数(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
W为O或S；
V为O或NH。
优选地，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rj和Rk为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数，更优选为0-5的整数，如0、1、2、3、4和5。
在本发明的一个优选实施例中，所述A1、A2、D1、D2和B为相同或不同的Y-X-结构，所述树状多缩乙二醇衍生物为四臂树状多缩乙二醇衍生物。
在本发明的另一个优选实施例中，所述A1、A2、D1和D2为相同或不同的结构，所述树状多缩乙二醇衍生物可为八臂树状多缩乙二醇衍生物。
本领域技术人员在现有技术和本发明的基础上对B采用支化结构(如还可得到六臂、八臂、十臂等树状多缩乙二醇衍生物，凡在本发明的精神和原则之内，无需创造性劳动所作出的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围内。
优选地，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-。
优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4。
在本发明的一个优选实施例中，所述X为单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选地，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
在本发明的一个优选实施例中，所述的A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种。
在本发明的一个更优选的实施例中，所述的A1、A2、D1和D2独立地选自：-CH3、-OCH3、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2COOH和-CH2CH2N3中的一种。
在本发明的一个优选实施例中，所述的B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种。
优选地，多缩乙二醇基团(OCH2CH2)m中m为0-20的整数，更优选为0-12的整数，最为优选地，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
优选地，Z选自：O、NH、NHCO和(CH2)s中的一种，更优选为O或NHCO；
优选地，s为0-5的整数，如0、1、2、3、4或5；
优选地，p为0-5的整数，如0、1、2、3、4或5。
在本发明的一个优选实施例中，所述L1-3和Ln具有式(II)或式(III)的结构。
在本发明的一个更优选的实施例中，所述L1-3和Ln独立地选自
在本发明的一个实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
在本发明的另一个实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
在本发明的另一个实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
在本发明的另一个实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
上式Ⅸ-Ⅻ中所涉及连接基团R(Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Rd7和Rd8)、支化点L(L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7)、多缩乙二醇基团E(E1-15)、基团A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3、D4和B具有本发明上述相应的定义。
优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Rd7和Rd8为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数，更优选为0-5的整数，如0、1、2、3、4和5。
优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7具有式(II)或式(III)的结构，更优选自：
优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述多缩乙二醇基团(OCH2CH2)m中m为0-20的整数，更优选为0-12的整数，最为优选地，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-；优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4；进一步优选地，所述X为单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
更优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种，更优选自：-CH3、-OCH3、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2COOH和-CH2CH2N3中的一种。
优选地，式Ⅸ-Ⅻ中，所述B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种。
在本发明的一个优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
其中，Ra1、Rb1、Rd1、A1、A2、D1、D2和B具有本发明上述定义，m1-4独立地选自0-100的整数；优选自0-20的整数，更优选自0-12的整数；最为优选地，m1-4均为3。
优选地，式ⅩⅩ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-；优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4；进一步优选地，所述X为单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选地，式ⅩⅩ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
更优选地，式ⅩⅩ中，A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种；更优选地，A1、A2、D1和D2独立地选自：-CH3、-OCH3、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2COOH和-CH2CH2N3中的一种；最优选地，A1、A2、D1和D2均为-CH3。
更优选地，式ⅩⅩ中，所述B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种，更优选为-OH。
优选地，式ⅩⅩ中，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数，更优选地，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r为0-5的整数；进一步优选地，所述Ra1、Rb1和Rd1均为-C3H6-。
更优选地，式ⅩⅩ中，-Rb1-B为-C3H6-OH。
在本发明的一个更优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
在本发明的一个优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
其中，Ra1、Rb1、Rd1、A1、A2、D1、D2和B具有本发明上述定义，m1-6独立地选自0-100的整数；优选自0-20的整数，更优选自0-12的整数；最为优选地，m1-6均为3。
优选地，式ⅩⅣ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-；优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4；进一步优选地，所述X为单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选地，式ⅩⅣ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
更优选地，式ⅩⅣ中，A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种；更优选地，A1、A2、D1和D2独立地选自：-CH3、-OCH3、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2COOH和-CH2CH2N3中的一种；最优选地，A1、A2、D1和D2均为-CH2CH2NH2。
更优选地，式ⅩⅣ中，所述B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种，更优选为-OH。
优选地，式ⅩⅣ中，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数，更优选地，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r为0-5的整数；进一步优选地，所述Ra1和Rd1均为-C2H4-，Rb1为-C3H6-。
更优选地，式ⅩⅣ中，-Rb1-B为-C3H6-OH。
在本发明的一个更优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
在本发明的一个优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
其中，Ra1、Rb1、Rd1、A1、A2、D1、D2、B和Z具有本发明上述定义，m1-4独立地选自0-100的整数；优选自0-20的整数，更优选自0-12的整数；最为优选地，m1-6均为4。
优选地，式ⅩⅤ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-；优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4；进一步优选地，所述X为单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选地，式ⅩⅤ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
更优选地，式ⅩⅤ中，A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种；更优选地，A1、A2、D1和D2独立地选自：-CH3、-OCH3、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2COOH和-CH2CH2N3中的一种；最优选地，A1、A2、D1和D2均为-CH3或-CH2CH2COOH；
更优选地，式ⅩⅤ中，所述B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种，更优选为-H。
优选地，式ⅩⅤ中，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数，更优选地，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r为0-5的整数；进一步优选地，所述Ra1和Rd1均为-C2H4-，Rb1为单键。
优选地，式ⅩⅤ中，Z为O或NHCO。
更优选地，式ⅩⅤ中，-Z-Rb1-B为-OH。
在本发明的一个更优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
在本发明的一个优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
其中，Ra1、Rb1、Rd1、A1、A2、D1、D2、B和Z具有本发明上述定义，m1-6独立地选自0-100的整数；优选自0-20的整数，更优选自0-12的整数；最为优选地，m1-6均为3。
优选地，式ⅩⅥ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-；优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4；进一步优选地，所述X为单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选地，式ⅩⅥ中，所述A1、A2、D1、D2和B中，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
更优选地，式ⅩⅥ中，A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种；更优选地，A1、A2、D1和D2独立地选自：-CH3、-OCH3、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2COOH和-CH2CH2N3中的一种；最优选地，A1、A2、D1和D2均为-CH3或-CH2CH2NH2；
更优选地，式ⅩⅥ中，所述B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种，更优选为-H或-CH2CH2COOH。
优选地，式ⅩⅥ中，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数，更优选地，所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r为0-5的整数；进一步优选地，所述Ra1和Rd1均为-C2H4-，Rb1为单键。
优选地，式ⅩⅥ中，Z为O或NHCO。
更优选地，式ⅩⅥ中，-Z-Rb1-B为-OH或-NHCO-CH2CH2COOH。
在本发明的一个更优选实施例中，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下结构：
本发明还提供一种树状多缩乙二醇衍生物的制备方法，其采用收敛合成法，包括如下步骤：
(1)将多缩乙二醇衍生物一端修饰后，与中心分子发生亲核取代反应或酰胺化反应连接，得到楔形结构；
(2)将步骤(1)的反应产物中中心分子部分的修饰后，与中心分子发生亲核取代反应或酰胺化反应连接，得到四臂树状多缩乙二醇衍生物；
以此类推，可得到臂数呈指数增长的如八臂、十六臂的树状多缩乙二醇衍生物；
步骤(1)中所述的多缩乙二醇衍生物，其结构为R-X-E-Rt-OH、R-X-E-Rt-NH2或R-X-E-Rt-COOH；
其中，
Rt选自：-(CH2)t-、-(CR1R2)t-、-(CH2)tNH-、-NHCO(CH2)t-、-(CH2)tCONH-和-CO(CH2)t-中的一种或多种的组合，优选地，Rt为-(CH2)t-，t为0-30的整数，优选为0-10的整数，更优选为0、1、2、3、4或5；
R1和R2独立地选自：-H、C1-C6的烷基、-OR'、-NHR'、-N(R')2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-COR'、-COOR'、-OCOR'、-CONHR'和-CON(R')2中的一种或多种的组合，
R'选自：-H、C1-6的烷基、-F、-Cl、-Br和-I，
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-中的一种或两种以上的组合，i为0-10的整数；优选地，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，更优选为-(CH2)i-；
优选地，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4；
R为本发明所述的式(Ⅰ)结构中Y所定义的活性端基或者R选自以下基团：甲酯、乙酯、叔丁酯、缩醛基、苄氧基、叔丁氧基、亚胺基和卤素中的一种；
Y为端基，选自：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H(氢原子)、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、酯基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺基、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、硅烷基和羧甲基中的一种；
优选地，所述的R选自：甲酯、乙酯、叔丁酯、叠氮基、缩醛基和苄氧基中的一种；
E为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)m，m为0-100的整数，优选地，m为0-20的整数，更优选为0-12的整数，最为优选地，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
所述的修饰基团选自： -F、-Cl、-Br、-I、-NH2和-COOH中的一种；
所述的中心分子为含氨基和/或羟基和/或羧基的化合物，优选地，所述化合物含有如下结构：
Z选自：O、S、NH、NHCO、CO、COO、OC(O)和(CH2)s中的一种，优选自：O、NH、NHCO和(CH2)s中的一种，更优选自：O或NHCO；s为0-10的整数，优选地，s为0、1、2、3、4或5；
p为0-10的整数，优选地，p为0、1、2、3、4或5；
W为O或S；
V为O或NH。
在本发明的一个优选实施例中，所述的中心分子含有如下结构：-NH2、
优选地，可将步骤(1)和/或步骤(2)得到的反应产物中中心分子部分的一端与离去基团修饰的多缩聚乙二醇发生亲和取代反应连接。
上述制备方法中离子基团修饰的步骤及其与中心分子发生亲核取代反应的步骤可采用现有技术中公开的方法进行，本发明对此不作具体限定。
本领域技术人员可根据实际应用需求，对上述制备得到的树状多缩乙二醇衍生物的端基进行修饰和改造，也可在制备过程中对相应端基进行修饰和改造，端基修饰和改造的方法可以采用现有技术中已公开的合成方法，如羧基化及接下来的NHS化、胺基化、醛基化、巯基化、马来酰亚胺化或丙烯酸化等，本发明对此不做具体限定。
本发明还提供一种上述树状多缩乙二醇衍生物在超分子化学、生物医学、光化学、电化学或催化剂领域中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述的应用为上述树状多缩乙二醇衍生物在生物医学中的应用。
优选地，所述的应用为上述树状多缩乙二醇衍生物在修饰药物中的应用；更优选地，所述的药物为难溶性药物。
本发明还提供一种共价结合物，其包括通过共价键连接的上述树状多缩乙二醇衍生物和药物分子。
优选地，所述的药物为难溶性药物。
在本发明的一个实施例中，所述药物为胆固醇、十六醇或薄荷醇。
本发明还提供一种上述树状多缩乙二醇衍生物在制备上述共价结合物中的应用。
本发明中所述的难溶药物为根据《中国药典》的检测方法检测为略溶、微溶和极微溶解的药物。
本发明提供的树状多缩乙二醇衍生物具有多个端基官能团，与直链多缩乙二醇相比，具有更强的水溶性，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。本发明提供的上述树状多缩乙二醇衍生物的制备方法，反应条件温和，绿色环保，成本低廉，易于实现工业化。
附图说明
图1所示为(mEG3)2N-C3H6-OH(1)的合成路线图。
图2所示为(mEG3)2-OH的合成路线图。
图3所示为(tBuOC-EG4)2N-C3H6-OH(2)的合成路线图。
图4所示为(N3-EG4)2-EG4-OH(3)的合成路线图。
图5所示为树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的合成路线图。
图6所示为树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-OH的合成路线图。
图7所示为树状分子((mEG3)2-EG4)2-OH的合成路线图。
图8所示为树状分子((NH2-EG4)2-EG4)2-N-C3H6-OH的合成路线图。
图9所示为树状分子((HOOC-EG4)2N-C3H6)2-OH的合成路线图。
图10所示为树状分子((NH2-EG4)2-EG4)2-NHCO-C2H4-COOH的合成路线图。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义，如：“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，C1-C6的烷基指含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；“烷氧基”指的是羟基中的氢被烷基取代后形成的取代基，C1-C6的烷氧基指含有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；另外，本发明中涉及的部分基团及其化学结构对应如下：羟基，-OH；氨基，-NH2；氨甲基-CH2NH2；马来酰亚胺，羧基，酯基，(其中Q1可为烷基，如甲基、乙基、正丙基、叔丁基等)；巯基，-SH；琥珀酰亚胺碳酸酯，琥珀酰亚胺乙酸酯，琥珀酰亚胺丙酸酯，琥珀酰亚胺琥珀酸酯，琥珀酰亚胺基，二硫吡啶基，丙酸基，醛基，-CHO；正吡啶二硫基，巯酯基(其中Q2可为烷基，如甲基、乙基、正丙基、叔丁基等)；丙烯酸基，丙烯酸酯基(丙烯酰氧基)叠氮基，戊二酸基，如酰肼基，炔基，CCH；对硝基苯碳酸酯基，异氰酸基，NCO；硅烷基，(其中Q3可为相同或不同的烷基或烷氧基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，优选地，Q3均为甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基等)；羧甲基，
本发明中所述的收敛合成法，是指从所需合成的树状聚合物分子的边缘部分开始，逐步向内进行，先采用发散法合成树状高分子的一部分，即一个楔形结构，然后将其与核心连接，最后形成树状聚合物(如“王鹤童.树枝状聚合物的合成和应用[J].精细与专用化学品，2011，19(3)：6-9.”中所述)。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1原料的合成
一、原料(mEG3)2N-C3H6-OH(1)的合成
其合成路线如图1所示。
1、mEG3-OMs的合成
在mEG3-OH(32mL，200mmol)中加入TEA(32mL，230mmol)及150mL DCM，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(50mL)溶解MsCl(17.5mL，220mmol)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。通过薄层色谱(TLC)检测反应完全。用水(150mL)洗三遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约52g。
2、(mEG3)2N-C3H6-OH的合成
氨基丙醇(3.1g，41.3mmol)中加入由上述步骤1制得的mEG3-OMs(21.6g，89.3mmol)及THF(150mL)。加热回流过夜后，倒出上层液，蒸干得粗品。柱纯化(取250g硅胶，流动相为MeOH/DCM体系，MeOH/DCM＝3-7％)，得到产品2.5g，产率：16％。
NMR(CDCl3)δ：3.5-3.8(m,22H,OCH2),3.37(s,6H,CH3O),2.7-2.8(m,6H,N(CH2)3),1.6-1.7(m,2H,NCH2CH2CH2OH)；ESI-MS：368.3(M+H)+,390.2(M+Na)+。
二、原料(mEG3)2-OH的合成
其合成路线如图2所示。
1、mEG3-OMs的合成
在mEG3-OH(32mL，200mmol)中加入TEA(32mL，230mmol)及DCM(150mL)，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(50mL)溶解MsCl(17.5mL，220mmol)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。通过薄层色谱(TLC)检测反应完全。用水(150mL)洗三遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约52g。
2、(mEG3)2-O-Allyl的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(3.01mL)中加入甲苯(75mL)，冰水浴下加入NaH(60％，2.05g)，室温反应2小时，滴加含mEG3-OMs(13g)的甲苯溶液(80mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1％MeOH/DCM)得到产品8.8g(产率85％)。
3、(mEG3)2-OH的合成
将上述步骤2产物(8g)中加入Pd/C(0.8g)、TsOH(1.6g)，加入甲醇(80mL)/水(16mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(3％MeOH/DCM)得到产品5.8g(产率80.2％)。
NMR(CDCl3)δ：3.89-3.50(m,29H),3.38(s,6H)；ESI-MS：385.4(M+H)+,407.2(M+Na)。
三、原料(tBuOC-EG4)2N-C3H6-OH(2)的合成
其合成路线如图3所示。
1、MsO-EG4-OtBu的合成
在HO-EG4-tBu(39.4g，0.122mol)中加入DCM(350mL)及TEA(22.7mL，0.159mol，1.3eq)。冰水浴下加入MsCl(11.4mL，0.146mol，1.2eq)的DCM(150mL)溶液。室温反应过夜。依次用水(200mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物。
2、(tBuO-EG4)2N-C3H6-OH的合成
向上述步骤1制得的MsO-EG4-OtBu(20g，50mmol)中加入氨基丙醇(1.9mL，25mmol)及DMF(200mL)，70℃搅拌过夜。浓缩得粗品。柱纯化(MeOH/DCM＝0-10％)得到产品2.3g，产率：12.0％。
NMR(CDCl3)δ：3.5-3.8(m,34H,OCH2)；3.3(m,6H,N(CH2)3)；2.5-(t,2H,CH2COO)；1.7-1.8(m,2H,NCH2CH2CH2OH)；1.4(s,18H,(CH3)3-)ESI-MS：706.3(M+Na)+。
四、原料(N3-EG4)2-EG4-OH(3)的合成
其合成路线如图4所示。
1、TrO-EG4-OH的合成
EG4(245g)加入甲苯，共沸除水后加入吡啶(30mL)，搅拌5min后加入三苯基氯甲烷(69.7g)，室温过夜。水洗三遍得到产物87g(产率80％)。
2、TrO-EG4-OMs的合成
TrO-EG4-OH(87g)中加入DCM(500mL)及TEA(33mL)，冰水浴下滴加含甲磺酰氯(17mL)的DCM溶液(200mL)，室温反应过夜。水洗两遍，蒸干浓缩得到产物(产率近100％)。
3、(N3-EG4)2-O-Allyl的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(1.22mL)中加入甲苯(40mL)，冰水浴下加入NaH(60％，0.79g)，室温反应2小时，滴加含N3-EG4-OMs(6.1g)的甲苯溶液(80mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1％MeOH/DCM)得到产品4.3g(产率85％)。
4、(N3-EG4)2-OH的合成
上步产物(4g)中加入Pd/C(0.4g)、TsOH(0.8g)，加入甲醇(40mL)/水(8mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(流动相为3％MeOH/DCM)得到产品3.0g(产率82％)。
5、(N3-EG4)2-EG4-OTr的合成
上步产物(1.5g)中加入甲苯(20mL)，冰水浴下加入NaH(60％，128mg)，室温反应2小时后，将TrO-EG4-OMs(1.88g)的甲苯溶液(10mL)滴加至反应液中，70℃反应过夜，蒸干甲苯，加入DCM及水洗涤一次。蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为3％MeOH/DCM)得到产品2.08g(产率75.4％)。
6、(N3-EG4)2-EG4-OH(3)的合成
将上步产物(1.5g)中加入DCM(15mL)及TFA(5mL)，室温反应过夜。蒸干溶剂，加入饱和盐水，用乙醚洗涤至水液点板无显色为止，然后用DCM抽提，蒸干有机相得到产物0.69g(产率62.3％)。
NMR(CDCl3)δ：3.1(m,4H,N3-CH2)；3.5-3.8(m,50H,其他氢)；ESI-MS：693.2(M+Na)+。
实施例2树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的合成
其合成路线如图5所示。
1、(mEG3)2-N-C3H6-OMs的合成
在(mEG3)2-N-C3H6-OH((1)，实施例1制得，3.1g)中加入TEA(1.4mL)及30mL DCM，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(5mL)溶解MsCl(0.72mL)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。用水(30mL)洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约3g(产率79.8％)。
2、树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的合成
氨基丙醇(0.18g)中加入由上述步骤1制得的(mEG3)2-N-C3H6-OMs(2.5g)及THF(30mL)。加热回流过夜后，倒出上层液，蒸干得粗品。柱纯化(流动相为MeOH/DCM体系，MeOH/DCM＝3-7％)，得到产品0.4g(11％)。
NMR(CDCl3)δ：3.5-3.8(m,42H,OCH2),3.37(s,12H,CH3O),2.7-2.8(m,18H,N(CH2)3),1.6-1.7(m,6H,NCH2CH2CH2)；ESI-MS：796.5(M+Na)+。
实施例3树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-OH的合成
其合成路线如图6所示。
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(0.52g,4mmol)中加入甲苯(20mL)，冰水浴下加入NaH(60％，0.5g)，室温反应2小时，滴加含(mEG3)2-N-C3H6-OMs(合成方式见实施例2，4.5g)的甲苯溶液(20mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。
将上步反应粗品(5g)中加入Pd/C(0.5g)、TsOH(1.0g)，加入甲醇(50mL)/水(10mL)，回流24小时，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(2-7％MeOH/DCM)得到产品1.1g(产率35％)。
NMR(CDCl3)δ：3.4-3.8(m,48H,OCH2),3.37(s,12H,CH3O),3.25(m,1H,OCH),2.5-2.7(m,12H,NCH2),1.6-1.7(m,4H,NCH2CH2CH2)；ESI-MS：791.3(M+H)+。
实施例4树状分子((mEG3)2-EG4)2-OH的合成
其合成路线如图7所示。
1、((mEG3)2-EG4)-OH的合成
(mEG3)2-OH(实施例1合成，7.7g)中加入甲苯(70mL)，冰水浴下加入NaH(60％，1.0g)，室温反应2小时后，将TrO-EG4-OMs(实施例1合成，12.3g)的甲苯溶液(90mL)滴加至反应液中，70℃反应过夜，蒸干甲苯，加入DCM及水洗涤一次。蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为3％MeOH/DCM)得到中间体11g(产率69％)。
将上步产物(10g)中加入DCM(100mL)及TFA(30mL)，室温反应过夜。蒸干溶剂，加入饱和盐水，用乙醚洗涤至水液点板无显色为止，然后用DCM抽提，蒸干有机相得到产物8.2g(产率78％)。
NMR(CDCl3)δ：3.89-3.50(m,45H),3.38(s,6H)；ESI-MS：583.6(M+Na)。
2、((mEG3)2-EG4)2-OMs的合成
在上步反应产物(7.5g)中加入TEA(1.6g)及60mL DCM，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(15mL)溶解MsCl(1.76g)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。用水洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约8.1g(产率95％)。
3、((mEG3)2-EG4)2-OH的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(0.63g)中加入甲苯(40mL)，冰水浴下加入NaH(60％，0.59g)，室温反应2小时，滴加含((mEG3)2-EG4)2-OMs(合成方式见实施例2，7.5g)的甲苯溶液(40mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。
将上步反应粗品(8g)中加入Pd/C(0.8g)、TsOH(1.6g)，加入甲醇(80mL)/水(16mL)，回流24小时，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(0-3％MeOH/DCM)得到产品3.7g(产率67％)。
NMR(CDCl3)δ：3.89-3.50(m,96H),3.35(s,12H)；ESI-MS：1199.2(M+Na)。
实施例5树状分子((NH2-EG4)2-EG4)2-N-C3H6-OH的合成
其合成路线如图8所示。
1、(N3-EG4)2-EG4-OMs的合成
在(N3-EG4)2-EG4-OH((3)，实施例1制得，5g)中加入TEA(1.24mL)及40mL DCM，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(5mL)溶解MsCl(0.63mL)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。用水(30mL)洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约5.2g(产率93％)。
2、((N3-EG4)2-EG4)2-N-C3H6-OH的合成
氨基丙醇(0.19g)中加入由上述步骤1制得的(N3-EG4)2-EG4-OMs(4.5g)及THF(50mL)。加热回流过夜后，倒出上层液，蒸干得粗品。冰乙醚重结晶2次，得到产品0.8g(23％)。
3、((NH2-EG4)2-EG4)2-N-C3H6-OH的合成
向上述步骤2制得的((N3-EG4)2-EG4)2-N-C3H6-OH(400mg)中加入DMF(20mL)及三苯基膦(425mg)，室温反应过夜后，加入水(0.1mL)，反应过夜。蒸干DMF，加入水(50mL)，依次用乙酸乙酯(40mL)洗涤2次及DCM(30mL)洗涤2次，蒸干水分，冰乙醚重结晶两次得到产物315mg，产率：85％。
NMR(CDCl3)δ：1.6-1.7(m,2H,NCH2CH2CH2),2.7-2.8(m,14H,N(CH2)3&NH2CH2),3.5-3.8(m,96H,除活泼氢外其余氢)；ESI-MS：1299.7(M+Na)+。
实施例6树状分子((HOOC-EG4)2N-C3H6)2-OH的合成
其合成路线如图9所示。
1、(tBuO-EG4)2N-C3H6-OMs的合成
在(tBuO-EG4)2N-C3H6-OH((2)，实施例1制得，2.2g)中加入TEA(0.54mL)及30mLDCM，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(5mL)溶解MsCl(0.27mL)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。用水(30mL)洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约1.7g(产率69％)。
2、((tBuO-EG4)2N-C3H6)2-OAlly的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(68mg)中加入甲苯(20mL)，冰水浴下加入NaH(60％，72mg)，室温反应2小时，滴加含(tBuO-EG4)2N-C3H6-OMs(1.5g)的甲苯溶液(10mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，冰乙醚重结晶2次得到产品1.0g(84％)。
3、((HOOC-EG4)2N-C3H6)2-OH的合成
上步产物(0.8g)中加入Pd/C(0.08g)、TsOH(0.16g)，加入甲醇(10mL)/水(2mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩后冰乙醚重结晶2次得到产品0.56g(86％)。
NMR(CDCl3)δ：1.6-1.7(m,4H,NCH2CH2CH2),2.5-2.8(m,20H,N(CH2)3&CH2COOH),3.5-3.8(m,73H,除活泼氢外其余氢)；ESI-MS：1221.2(M+Na)+。
实施例7树状分子((NH2-EG4)2-EG4)2-NHCO-C2H4-COOH的合成
其合成路线如图10所示。
1、((N3-EG4)2-EG4)2-NH-tBoc的合成
3-Boc-NH-1,2-丙二醇(0.78g)中加入甲苯(60mL)，冰水浴下加入NaH(60％，0.36g)，室温反应2小时，滴加含(N3-EG4)2-EG4-OH((3)，实施例1制得，7.3g)的甲苯溶液(30mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。冰乙醚重结晶2次得到产品4.5g(73％)。
2、((N3-EG4)2-EG4)2-NHCO-C2H4-COOH的合成
((N3-EG4)2-EG4)2-NH-tBoc(4g)中加入三氟乙酸(13mL)及二氯甲烷(27mL)，室温搅拌过夜，蒸干溶剂，乙醚重结晶2次得到中间体。然后加入二氯甲烷(35mL)及三乙胺(0.5mL)，搅拌均匀后加入琥珀酸酐(400mg)，室温反应过夜，用pH＝5的饱和盐水洗涤一次，冰乙醚重结晶2次得到产品3g(76％)。
3、((NH2-EG4)2-EG4)2-NHCO-C2H4-COOH的合成
向上述步骤2制得的((N3-EG4)2-EG4)2-NHCO-C2H4-COOH(2g)中加入DMF(20mL)及三苯基膦(1.96g)，室温反应过夜后，加入水(0.1mL)，反应过夜。蒸干DMF，加入水(50mL)，依次用乙酸乙酯(40mL)洗涤2次及DCM(30mL)洗涤2次，蒸干水分得到产物1.4g，产率：75％。
NMR(CDCl3)δ：2.4-2.6(m,4H,CH2COOH),2.8(m,8H,NH2CH2),3.5-3.8(m,103H,除活泼氢外其余氢)；ESI-MS：1415.1(M+Na)+。
实施例8树状分子衍生物((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH三种衍生物的合成
分别制备((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的胆固醇、十六醇和薄荷醇衍生物。
1、取实施例2制备得到的((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH(0.4g)中加入DCM(5mL)及TEA(0.11mL)，然后将胆固醇氯甲酸酯(0.3g)溶于DCM(5mL)中，滴加至反应瓶中。室温搅拌过夜。水洗一遍，旋干得粗品。柱纯化(流动相为MeOH/DCM体系，MeOH/DCM＝0-7％)，得到产品190mg(产率31％)。
NMR(CDCl3)δ：5.55-5.45(m,1H),4.65-4.50(m,1H),4.1-4.0(m,2H),3.5-3.8(m,40H),3.37(s,12H),2.7-2.8(m,12H),2.50-0.80(m,46H),0.65-0.60(m,3H)。
2、取实施例2制备得到的((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH(0.4g)中加入DCM(5mL)及TEA(0.11mL)，然后将十六醇氯甲酸酯(0.23g)溶于DCM(5mL)中，滴加至反应瓶中。室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，水洗一遍，旋干得粗品，柱纯化(6％MeOH/DCM)得到十六醇衍生物150mg(产率28％)。
NMR(CDCl3)R：4.1-4.2(m,4H),3.5-3.8(m,40H),3.37(s,12H),2.7-2.8(m,18H),1.6-1.7(m,8H),1.2-1.3(m,26H),0.88(t,3H)。
3、取实施例2制备得到的((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH(0.4g)中加入DCM(5mL)及吡啶(0.11mL)，然后将薄荷醇氯甲酸酯(0.17g)溶于DCM(5mL)中，滴加至反应瓶中。室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，水洗一遍，旋干得粗品，柱纯化(2％MeOH/DCM)得到薄荷醇衍生物155mg(31％)。
NMR(CDCl3)R：4.4(m,1H),4.0-4.2(m,2H),3.5-3.8(m,40H,OCH2),3.37(s,12H,CH3O),2.7-2.8(m,18H,N(CH2)3),2.0(m,1H),1.82(m,1H),1.6-1.7(m,9H),1.4(m,4H),1.0(m,9H)。
实施例9直链分子衍生物mEG7-OH的三种衍生物的合成
取市售获得的mEG7-OH，参照实施例8相同条件制备mEG7-OH的三种衍生物。
胆固醇衍生物：NMR(CDCl3)δ：5.45-5.55(m,1H),4.50-4.65(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.5-3.8(m,26H),3.37(s,3H),0.80-2.50(m,40H),0.60-0.65(m,3H)。
十六醇衍生物：NMR(CDCl3)δ：4.27(t,2H),4.12(t,2H),3.5-3.8(m,26H),3.38(s,3H),1.65(m,2H),1.25(m,26H),0.88(t,3H)。
薄荷醇衍生物：NMR(CDCl3)δ：4.4-4.6(m,1H),4.2-4.3(m,2H),3.5-3.8(m,26H),3.38(s,3H),1.9-2.1(m,2H),1.0-1.7(m,7H),0.7-0.9(m,9H)。
实施例10两种胆固醇衍生物在水中溶解度比较
将实施例8制备得到的((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的胆固醇衍生物50.0mg分散于50mL水中，从中取出5mL，加入1.5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入1.5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至总共加入9mL水，溶液变澄清。
将实施例9制备得到的mEG7-OH的胆固醇衍生物24.2mg分散于50mL水中，从中取出5mL，加入5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入25mL水。再从稀释溶液中取出5mL溶液，同样操作直至加入10mL水，溶液变澄清。
结果如表1所示，由结果分析可知，树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的胆固醇衍生物溶解度为35.7mg/100g H2O，是mEG7-OH的胆固醇衍生物的溶解度2.69mg/100g H2O的13.3倍，是胆固醇溶解度(<0.2mg/100g H2O)的178倍。
实施例11两种十六醇衍生物在水中溶解度比较试验
将实施例8制备得到的((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的十六醇衍生物111.0mg分散于50μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液澄清；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入1.025mL水，溶液仍然澄清。
将实施例9制备得到的mEG7-OH的十六醇衍生物112.9mg分散于50μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入250μL水，溶液变澄清。
结果如表1所示，由结果分析可知，树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的十六醇衍生物室温下可以任何比例与水混溶，而mEG7-OH的十六醇衍生物的溶解度为45.2g/100g H2O，十六醇溶解度<1mg/100g H2O。
实施例12两种薄荷醇衍生物在水中溶解度比较
将实施例8制备得到的((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的薄荷醇衍生物106.7mg分散于50μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液澄清；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入1.025mL水，溶液仍然澄清。
将实施例9制备得到的mEG7-OH的薄荷醇衍生物101.3mg分散于50μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液变澄清。
结果如表1所示，树状分子((mEG3)2-N-C3H6)2-N-C3H6-OH的薄荷醇衍生物室温下可以任何比例与水混溶，而mEG7-OH的薄荷醇衍生物的溶解度为67.5g/100g H2O，薄荷醇溶解度<100mg/100gH2O。
表1三种衍生物的溶解度
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种树状多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：
其中，
A1、A2、D1和D2为相同或不同的Y-X-结构，或相同或不同的结构；J、K为相同或不同的Y-X-结构；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Rd3和Rd4、Rj和Rk为连接基团，独立地选自：-(CH2)r-、-(CR1R2)r-、-(CH2)rNH-、-NHCO(CH2)r-、-(CH2)rCONH-和-CO(CH2)r-中的一种或多种的组合，r为0-30的整数，
R1和R2独立地选自：-H、C1-C6的烷基、-OR'、-NHR'、-N(R')2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-COR'、-COOR'、-OCOR'、-CONHR'和-CON(R')2中的一种或多种的组合，
R'选自：-H、C1-C6的烷基、-F、-Cl、-Br和-I，
B为A1、A2、D1、D2、J和K相同或不同的Y-X-结构；
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-中的一种或两种以上的组合，i为0-10的整数；
Y为端基，选自：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、酯基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺基、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、硅烷基和羧甲基中的一种；
E1-7、Ej和Ek为相同或不同的多缩乙二醇基团(OCH2CH2)m，m为0-100的整数；
L1-3和Ln为支化点，独立地选自式(II)-(Ⅷ)的结构中的一种或两种以上的组合：
Z选自：O、S、NH、NHCO、CO、COO、OC(O)和(CH2)s中的一种，s为0-10的整数；
p为0-10的整数；
W为O或S；
V为O或NH。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述Z选自：O、NH、NHCO和(CH2)s中的一种；和/或，
所述Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rj和Rk为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数。
3.如权利要求2所述的衍生物，其特征在于，所述L1-3和Ln独立地选自
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述X为-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-或(CH2)iCONH-，和/或，所述i为0、1、2、3或4；和/或，
所述Y选自：甲基、甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种。
5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述的A1、A2、D1和D2独立地选自：-H、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-N3、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种；和/或，
所述的B选自：-H、-OH、-NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-SH、-CH2CH2CHO和-CH2CH2CH2CHO中的一种。
6.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述多缩乙二醇基团(OCH2CH2)m中m为0-20的整数，优选为0-12的整数，更优选为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
7.如权利要求1-6任一项所述的衍生物，其特征在于，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下式(Ⅸ)至式(Ⅻ)结构：
8.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下式(ⅩⅩ)至式(ⅩⅥ)结构：
优选地，m1-6独立地选自0-20的整数；更优选为0-12的整数，进一步优选为0、1、2、3、4、5、6、7或8；和/或，
所述A1、A2、D1、D2和B中，所述X选自-(CH2)i-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iNH-和(CH2)iCONH-中一种或多种的组合；和/或，
所述A1、A2、D1、D2和B中，所述Y选自：甲氧基、羟基、氨基、叠氮基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来酰亚胺基中的一种；和/或，
所述Ra1、Rb1和Rd1为相同或不同的-(CH2)r-，r选自0-10的整数；和/或，
所述Z为O或NHCO。
9.如权利要求8所述的衍生物，其特征在于，所述树状多缩乙二醇衍生物具有如下式结构：
10.一种树状多缩乙二醇衍生物的制备方法，其采用收敛合成法，包括如下步骤：
(1)将多缩乙二醇衍生物一端修饰后，与中心分子发生亲核取代反应或酰胺化反应连接；
(2)将步骤(1)的反应产物中中心分子部分的一端修饰后，与中心分子发生亲核取代反应或酰胺化反应连接，得到四臂树状多缩乙二醇衍生物；
以此类推，可得到臂数呈指数增长的树状多缩乙二醇衍生物；
步骤(1)中所述的多缩乙二醇衍生物，其结构为R-X-E-Rt-OH、R-X-E-Rt-NH2或R-X-E-Rt-COOH；
其中，
Rt选自：-(CH2)r-、-(CR1R2)r-、-(CH2)rNH-、-NHCO(CH2)r-、-(CH2)rCONH-和-CO(CH2)r-中的一种或多种的组合，t为0-30的整数；
R1和R2独立地选自：-H、C1-C6的烷基、-OR'、-NHR'、-N(R')2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-COR'、-COOR'、-OCOR'、-CONHR'和-CON(R')2中的一种或多种的组合，
R”选自：-H、C1-C6的烷基、-F、-Cl、-Br和-I，
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-CO(CH2)i-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-中的一种或两种以上的组合，i为0-10的整数；
R选自：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、酯基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺基、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、硅烷基和羧甲基、甲酯、乙酯、叔丁酯、缩醛基、苄氧基、叔丁氧基、亚胺基和卤素中的一种；
E为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)m，m为0-100的整数；
所述的修饰基团选自：-OTs、-OMs、-OBs、-OTf、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2和-COOH；
所述的中心分子含有如下结构：-NH2、
Z选自：O、S、NH、NHCO、CO、COO、OC(O)和(CH2)s中的一种，s为0-10的整数；
p为0-10的整数；
W为O或S；
V为O或NH。
11.一种权利要求1-9任一项所述的树状多缩乙二醇衍生物在超分子化学、生物医学、光化学或电化学或催化剂领域中的应用，优选地，所述应用为权利要求1-9任一项所述的树状多缩乙二醇衍生物在生物医学中的应用；更优选地，所述的应用为权利要求1-9任一项所述的树状多缩乙二醇衍生物在修饰药物中的应用，所述的药物优选为难溶性药物。
12.一种共价结合物，其包含通过共价键连接的权利要求1-9任一项所述的树状多缩乙二醇衍生物和药物分子。
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